腫瘤標志物檢測PPT醫(yī)學課件

腫瘤標志物改善腫瘤患者的管理Contents

腫瘤標志物基礎知識腫瘤標志物項目簡介腫瘤標志物合理應用Contents

腫瘤標志物基礎知識腫瘤標志物項目簡介腫瘤標志物合理應用腫瘤定義和病因腫瘤：在各種致癌因素作用下，體內正常的細胞在基因水平上發(fā)生改變，導致機體失去了對其生長的調控，發(fā)生異常增生而形成的新生物根據(jù)腫瘤對機體的危害程度分為：良性腫瘤惡性腫瘤腫瘤發(fā)生的原因：內因:遺傳因素、內分泌和免疫缺陷外因：物理/化學/生物致癌物，吸煙FromJemalAetal.CACancerJClin2006;56:106-130.腫瘤流行病學FromJemalAetal.CACancerJClin2006;56:106-130.腫瘤流行病學

男性死亡率FromJemalAetal.CACancerJClin2006;56:106-130.腫瘤流行病學

女性死亡率病理影像學實驗室檢查腫瘤的診斷

臨床常用的腫瘤標志物腫瘤標志物分類亞類臨床應用的腫瘤標志物血清/血漿癌胚抗原——AFP、CEA糖脂及糖蛋白類糖抗原CA199、CA72-4、CA50、CA242上皮類粘蛋白CA15-3、CA549、MCA糖蛋白CA125、SCC、EGFR激素、酶及蛋白類激素HCG、ProGRP酶PSA、fPSA、NSE、PepsinogenI&II、PAP蛋白質β2-M、Ferritin、CYFRA21-1、HE4、TPA、TPS組織/細胞細胞/組織活檢——HER2Contents

腫瘤標志物基礎知識腫瘤標志物項目簡介腫瘤標志物合理應用早期發(fā)現(xiàn)輔助診斷治療選擇治療監(jiān)測預后血清腫瘤標志物IHC和FISH檢測早期診斷和合理治療方案的選擇有效的治療預后評估風險評估CYFRA/NSE

ProGRPCA15-3CA19-9CA72-4PSA/freePSAIHCand

FISHtestingcobasBRAFV600mutationtest羅氏–全球腫瘤領域的領先者

血清腫瘤標志物在腫瘤管理中發(fā)揮重要作用HerceptinAvastinMabTheraXelodaTarceva…page

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?2011RocheAFPHCGPSA/freePSATGCalcitoninCA125/HE4BRCAmutationK-Ras….腫瘤標志物的合理應用

理想的腫瘤標志物Cut-off健康人群腫瘤患者腫瘤標志物的水平page

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?2012Roche腫瘤標志物的合理應用

現(xiàn)有的腫瘤標志物敏感性和特異性有限page

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?2011Roche假陽性和假陰性結果是由于cut-off值的設定引起：特異性高，則敏感性低，反之則亦然Cut-off健康人群腫瘤患者腫瘤標志物的水平腫瘤標志物的合理應用

現(xiàn)有的腫瘤標志物敏感性和特異性有限Cut-off健康人群腫瘤患者腫瘤標志物的水平高特異性

避免假陽性的出現(xiàn)，但

更多的假陰性患者腫瘤標志物的合理應用

現(xiàn)有的腫瘤標志物敏感性和特異性有限Cut-off健康人群腫瘤患者腫瘤標志物的水平高敏感性所有患病人群均被檢測，但更多的假陽性結果腫瘤標志物的合理應用

腫瘤標志物現(xiàn)狀page

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?2011Roche良性疾病人群合理的cut-off值的確定，需要來自健康人群，良性和惡性疾病人群的不同樣本信息綜合衡量健康人群腫瘤患者腫瘤標志物的水平Cut-off甲胎蛋白-AFP

肝癌首選腫瘤標志物胎兒發(fā)育期由卵黃囊和肝細胞合成的糖蛋白，發(fā)生于妊娠12個周，出生后下降幾個月-1年內降至正常水平臨床意義：原發(fā)肝癌70-95%AFP>400ng/ml病毒性肝炎、肝硬化絕大部分AFP<400ng/ml消化道腫瘤、肺癌、生殖系統(tǒng)腫瘤伴肝轉移者AFP可升高，但升高水平不及原發(fā)性肝癌患者非精原胚胎細胞腫瘤晚期患者的AFP水平顯著增高婦女血清AFP升高提示胎兒脊柱斷裂、無腦癥或多胎，AFP水平較低（結合孕婦年齡）提示未出生的嬰兒有Down‘s綜合癥的危險性癌胚抗原-CEA

結直腸癌首選腫瘤標志物CEA是一種單體糖蛋白，CEA主要來源于胎兒的胃腸和血液，正常成人的血液中很難檢測出CEA。臨床意義：CEA作用廣譜，消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌、生殖系統(tǒng)腫瘤、泌尿系腫瘤有不同程度的升高，主要應用于結直腸癌治療的監(jiān)測和隨訪與腫瘤的分期相關，分期越晚CEA水平越高腫瘤的體積越大，CEA水平越高發(fā)生遠處轉移的患者，CEA水平越高腺癌最敏感，其次是鱗癌和低分化癌正常人吸煙者CEA升高肝硬化、肝炎、肺氣腫、腸道憩室、直腸息肉、結腸炎等良性病CEA可升高癌癥病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高CEA的優(yōu)勢與局限性

結直腸癌首選的腫瘤標志物優(yōu)勢：CEA是對結直腸癌的預后評估、術后監(jiān)測和療效評估的首選指標，配合隱血檢查，可對50歲以上無臨床癥狀高危人群進行篩查局限性：

只在腫瘤的中晚期才有較顯著的升高，也不只局限于某一類腫瘤，因此CEA對多數(shù)腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)與鑒別診斷并無幫助CEA組織特異性不高CA125

卵巢癌首選腫瘤標志物CA125是高分子量（200000D）的糖蛋白存在于胎兒的體腔上皮來源的組織中，包括腹膜、胸膜和心包膜。正常人輸卵管、子宮內膜和子宮頸內膜均有表達臨床意義：卵巢癌血清CA125升高，診斷的靈敏度為79%（特異性82%）治療有效的患者CA125下降，復發(fā)CA125升高先于臨床癥狀的出現(xiàn)，CA125是判斷卵巢癌療效和復發(fā)的良好指標其他非卵巢惡性腫瘤也有一定的陽性率，如生殖系統(tǒng)腫瘤、消化道腫瘤、肺癌、

乳腺癌等（廣譜）良性婦科疾病和胸、腹水也不同程度的升高，但陽性率較低早期妊娠，CA125也有升高CA19-9

胰腺癌首選腫瘤標志物是分子量10，000道爾頓的糖脂，胎兒的胰腺、膽囊、肝臟、腸等組織表達，成年人肺、肝臟、胰腺等組織也有低濃度的表達檢測患者血清CA19-9可作為胰腺癌、膽囊癌等惡性腫瘤的輔助診斷指標，監(jiān)測病情變化和復發(fā)臨床意義：胰腺癌、膽囊癌、膽管壺腹癌，CA19-9明顯升高，尤其胰腺癌晚期的陽性率可達75%，是重要的輔助診斷指標胃癌的陽性率50%，結/直腸癌的陽性率60%，肝癌的陽性率65%其他惡性腫瘤也有一定的陽性率如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌等某些消化道炎癥CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、膽囊炎、膽汁淤積性膽管炎、肝炎、肝硬化等CA15-3

乳腺癌首選腫瘤標志物分子量為400KD的上皮粘蛋白，主要來源于腺體細胞臨床意義：乳腺癌患者CA15-3升高，乳腺癌初期的敏感性60%，乳腺癌晚期的敏感性80%，CA15-3適用于乳腺癌的輔助診斷，連續(xù)檢測可用于II期和III期乳腺癌腫瘤復發(fā)的早期診斷，轉移性乳腺癌的療效監(jiān)測其他惡性腫瘤也有一定的陽性率，如肺癌、消化道腫瘤、生殖系統(tǒng)腫瘤等肝臟、胃腸道、肺、乳腺、卵巢等非惡性腫瘤性疾病，陽性率一般<10%某些子宮內膜癌患者的CA15-3升高，提示預后不佳，特別是血清CA15-3和CA125同時增高CA72-4

胃癌首選腫瘤標志物發(fā)現(xiàn)于1981年，高分子量的粘蛋白參考值：<2.5U/ml臨床意義：診斷胃癌的靈敏度為28-80%（特異性95%），CA72-4升高程度與胃癌的分期有關，手術完全切除可迅速下降至正常值，復發(fā)的病例CA72-4的升高先于臨床診斷，還可用于胃癌的預后評估對粘液性卵巢癌診斷靈敏度高于CA125，可動態(tài)監(jiān)測卵巢癌的治療效果結/直腸癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的陽性率神經(jīng)元特異性烯醇化酶-NSE

小細胞肺癌首選腫瘤標志物分子量為80KD的蛋白酶，主要來源于神經(jīng)細胞核神經(jīng)內分泌細胞，以及這些細胞引發(fā)的腫瘤細胞中NSE是檢測小細胞肺癌的首選的腫瘤標志物NSE是神經(jīng)內分泌腫瘤和精原細胞瘤的腫瘤標志物臨床意義：小細胞肺癌的鑒別診斷、監(jiān)測療效和腫瘤的復發(fā)神經(jīng)母細胞瘤的鑒別診斷、監(jiān)測病情變化、療效、復發(fā)等，NSE對兒童型神經(jīng)母細胞瘤陽性率為90％神經(jīng)內分泌腫瘤NSE升高，如嗜鉻細胞瘤、甲狀腺髓樣癌、黑色素瘤、胰島細胞瘤等精原細胞瘤的診斷，與疾病的臨床分期相關細胞角蛋白片段19-CYFRA21-1

非小細胞肺癌首選腫瘤標志物血清CYFRA21-1是指細胞角蛋白片段19，角蛋白是構成細胞骨架的一種中間絲狀物，分子量為30KD良好的組織特異性，是非小細胞肺癌（NSCLC）首選腫瘤標志物臨床意義：非小細胞肺癌的診斷和鑒別診斷，與腫瘤的病理組織分型和TNM分期相關對手術、化療和放療的治療的效果進行監(jiān)測對非小細胞肺癌預后進行評估，初始血清高水平顯示預后不良檢測橫紋肌浸潤性膀胱癌的病程前列腺特異性抗原-PSA

前列腺癌首選腫瘤標志物PSA存在于前列腺上皮細胞的胞漿中，具有組織特異性PSA的水平與年齡相關，年齡越大，PSA水平越高臨床意義：

PSA是目前廣泛應用于前列腺癌的腫瘤標志物。血清中的PSA由前列腺上皮和尿道球腺產(chǎn)生，是組織特異性抗原PSA聯(lián)合直腸指診可以對高危人群（家族史和年齡大于50歲）進行篩查PSA的水平與年齡和前列腺癌的分期呈正相關監(jiān)測前列腺癌治療的療效和腫瘤的復發(fā)游離的前列腺特異性抗原-fPSA

血清中游離的PSA單獨檢測fPSA對于診斷前列腺癌意義較小當PSA小于10ng/ml時，fPSA/PSA可以增加前列腺癌的診斷的特異度前列腺癌的fPSA/PSA比值低于正常人和前列腺增生的患者S100

黑色素瘤首選腫瘤標志物S100蛋白分子量為10.5KD的鈣結合蛋白S100A1和S100B是最先發(fā)現(xiàn)的成員。由中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞表達，特別是星形膠質細胞、黑色素瘤細胞和其他一些組織也有表達臨床意義：惡性黑色素瘤患者，特別是II、III和IV期的患者，血清S100濃度的升高提示疾病的進展，連續(xù)檢測有助于療效的評估多種類型的大腦損傷，腦脊液中S100的濃度會升高，并能釋放到血中，多種疾病導致的腦損傷，如腦外傷、中風和腦腫瘤的患者血清中能檢測出S100人類附睪蛋白

-HE4

卵巢癌HE4最早在附睪的上皮細胞發(fā)現(xiàn)，后證實在正常卵巢、上呼吸道和胰腺也有低表達臨床意義：CA125的檢測是NACB推薦的卵巢癌診斷的首選指標。HE4結合CA125增加診斷卵巢癌敏感性，提高對早期卵巢癌檢測能力HE4和CA125雙標志物檢測鑒別診斷骨盆腔腫塊的良性盆腔腫瘤和卵巢癌病變子宮內膜癌的早期診斷Contents

腫瘤標志物基礎知識腫瘤標志物項目簡介腫瘤標志物合理應用腫瘤標志物的合理應用

篩查/早期診斷診斷–鑒別診斷治療的監(jiān)測隨訪–早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)和轉移預后page

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?2011Roche腫瘤標志物的合理應用

1)腫瘤的早期診斷PSA大于50歲的男性-聯(lián)合直腸指診（DRE)AFP肝癌高危人群AFP和HCG生殖細胞腫瘤的高風險人群TG和降鈣素甲狀腺癌的診斷page

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?2011Roche腫瘤標志物的合理應用

例如：AFP對HCC具有很好的診斷價值page

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?2012Roche腫瘤標志物的合理應用

篩查/早期診斷診斷–鑒別診斷治療的監(jiān)測隨訪–早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)和轉移預后page

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?2011Roche腫瘤標志物的合理應用

2)腫瘤的診斷CYFRA21-1高水平提示肺癌NSE和proGRP分型不明確的肺癌ProGRP

或NSE水平極高提示小細胞肺癌CA15-3常與CEA聯(lián)合應用CA15-3聯(lián)合CEA實現(xiàn)60-80%臨床無癥狀的乳腺癌的早期診斷CA19-9胰腺癌的鑒別診斷

CA19-9>10.000U/mL提示存在遠處轉移用于判斷是否需要改變治療方法CA125/HE4

絕經(jīng)前或絕經(jīng)后女性盆腔腫塊的惡性程度的風險評估page

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?2011Roche腫瘤標志物的合理應用

例如:ProGRP用于SCLC的鑒別診斷page

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?2012Roche腫瘤標志物的合理應用

篩查/早期診斷診斷–鑒別診斷治療的監(jiān)測隨訪–早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)和轉移預后page

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?2011Roche腫瘤標志物的合理應用

3)腫瘤治療的監(jiān)測初始治療前即開始治療的監(jiān)測

腫瘤標志物的連續(xù)監(jiān)測

腫瘤標志物水平下降

考慮半衰期和手術或治療有效腫瘤標志物的檢測

完成初次治療是必須的

不管患者腫瘤標志物的初始水平在正常范圍之內或高于正常值個體患者的基線值

后續(xù)隨訪的基礎page

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?2011Roche腫瘤標志物的合理應用

3)腫瘤標志物用于治療的監(jiān)測–HE4100例卵巢癌患者375例配對研究觀察HE4的升高與疾病的發(fā)展之間的相關性Sample1Sample2Sample3穩(wěn)定穩(wěn)定復發(fā)[HE4]HE4升高≤20%HE4升高

>20%page

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?2012Roche腫瘤標志物的合理應用

篩查/早期診斷診斷–鑒別診斷治療的監(jiān)測隨訪–早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)和轉移預后page

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?2011Roche腫瘤標志物的合理應用

4)腫瘤標志物用于隨訪和早期發(fā)現(xiàn)轉移Stieberetal,Tumormarkersinmetastaticbreastcancer:Hightumorspecificitywithinthereferencerange.JClin

Oncol,2006ASCOAnnualMeetingProceedingsPartI.Vol24,No.18S(June20Supplement):1055page

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?2012Roche?cut-off“患者A

健康人和良性疾病患者B隨訪

確認惡性疾病個體基線水平進展

即使升高仍在參考值范圍之內腫瘤標志物的合理應用

4)腫瘤的隨訪和早期發(fā)現(xiàn)轉移–腫瘤標志物的聯(lián)合應用舉例CA15-3聯(lián)合CEA用于乳腺癌的監(jiān)測GraphaccordingtoMolinaetal.,Clinicalvalueoftumormarkers,?Roche2011page

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?2012Roche腫瘤標志物的合理應用

篩查/早期診斷診斷–鑒別診斷治療的監(jiān)測隨訪–早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)和轉移預后page

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?2011Roche腫瘤標志物的聯(lián)合應用

5)腫瘤的預后評估–CEA提示無疾病復發(fā)時間腫瘤定位

腫瘤分期腫瘤分級術后腫瘤標志物

高水平提示腫瘤分期較晚預后不良GraphaccordingtoMolinaetal.,Clinicalvalueoftumormarkers,?Roche2011page

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?2012Roche腫瘤標志物的合理應用

關鍵信息對于個體而言，腫瘤標志物正常并不能排除腫瘤

手術或治療有效的患者，腫瘤標志物水平下降至患者的基線水平

隨訪階段，個體的基線水平和腫瘤標志物升高的速度是腫瘤標志物動態(tài)監(jiān)測的基礎依據(jù)通過合理的應用和準確的結果解釋，腫瘤標志物成為腫瘤診斷的有效工具!page

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?2011Roche學術組織

ASCO,NACB,EGTMASCO: AmericanSocietyofClinicalOncology

美國臨床腫瘤協(xié)會NACB: TheNationalAcademyofClinicalBiochemistry oftheAmerican

AssociationofClinicalChemistry美國臨床生化協(xié)會EGTM: EuropeanGrouponTumorMarkers(EGTM)

歐洲腫瘤標志物專家組page

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?2011Roche腫瘤標志物臨床實踐指南

ASCO乳腺癌

指南推薦：CA15-3，CEA，BR27.29，雌激素受體，孕激素受體，EGFR-2，尿激酶纖溶酶原激活物，纖溶酶原激活抑制物1和某些多種基因表達產(chǎn)物

胃腸腫瘤

結直腸癌：CEA

轉移性結直腸癌全身治療療效的監(jiān)測指標術前：輔助臨床分期，選擇合理的手術治療方案術后：分期為II期和III期的患者，每三個月檢查一次，至少隨訪3年

胰腺癌：CA19-9：局部晚期或轉移性胰腺癌治療有效的患者，每1-3個月檢查一次連續(xù)動態(tài)監(jiān)測，CA19-9持續(xù)升高提示腫瘤進展page

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?2011Roche腫瘤標志物臨床實踐指南

NACB不同的腫瘤類型采用不同的腫瘤標志物聯(lián)合檢測睪丸癌hCG,AFP,LDH前列腺癌PSA,%fPSA結直腸癌CEA乳腺癌CA15-3,CEA卵巢癌CA125,HE4(新！)

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?2012Roche腫瘤標志物臨床實踐指南

EGTM–腫瘤標志物是改善腫瘤管理的有效工具腫瘤的早期診斷

良性和惡性腫瘤的鑒別診斷

腫瘤的隨訪

腫瘤治療的監(jiān)測

腫瘤的預后評估page

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?2011Roche腫瘤標志物臨床實踐指南中國版

前列腺癌

用于前列腺癌的篩查、分期及預后評估、療效判斷、復發(fā)監(jiān)測采血注意事項：采血應在對前列腺進行任何操作之前或待操作引起的PSA升高消除之后，以及前列腺的炎癥消退之后進行標本保存注意事項：血標本采集后應在3h內離心，放置24h內進行檢測的標本需冷藏保存，尤其對于游離PSA(freePSA，fPSA)，它較總PSA更加不穩(wěn)定。超過24h的標本需冷凍保存(至少一20℃，最好一30℃以下)。長期保存的標本需儲存于-70℃以下年齡相關的參考值：不推薦使用年齡相關的參考值tPSA輕微升高當tPSA處于（4-10ug/L)且直腸指診陰性時，推薦使用%fPSA檢測來確定是否進行活檢，明確診斷其他腫瘤標志物：新的標志物如hk2、IGF-1、IGFBP-3、PAC3、AMACR、GST-Pi、PTEN、CDKN1B和PSCA等不推薦常規(guī)臨床實踐腫瘤標志物臨床實踐指南中國版

結直腸癌結腸癌全球第三位常見的惡性腫瘤，CEA是其首選的標志物建議一不推薦對無癥狀普通人群使用CEA進行結直腸癌的篩查50歲以上人群應進行篩查建議二術前CEA的水平聯(lián)合其他因素可用于手術方案的選擇，CEA水平升高的患者需評估是否存在遠處轉移，不建議根據(jù)術前CEA的書評選擇輔助化療方案建議三臨床分期II期和III期的結直腸癌術后每3個月隨訪1次，持續(xù)3年進展期患者定期監(jiān)測CEA，排除假陽性性升高，CEA的升高（>30%)提示疾病進展建議四CA199、CA242和TIMP可以作為CEA的補充標志物，不建議常規(guī)檢測建議五不推薦基因突變檢測（胸苷酸合酶、MSI、uPA/PAI-1和P53）作為預后和療效檢測的常規(guī)項目家族性腺瘤性息肉病的患者APC基因檢測有助于確認診斷腫瘤標志物臨床實踐指南中國版

乳腺癌

全球范圍內女性發(fā)病率最高的腫瘤，血清TM的應用可以改善患者的管理激素受體：所有的患者均應接受ER和PR的檢測，決定患者的治療方案與腫瘤的分級、分期和淋巴結轉移用于乳腺癌預后的評估HER-2檢測決定后續(xù)是否選擇曲妥珠單抗治療uPA和PAI-1檢測判斷淋巴結陰性的乳腺癌全身化療是否有益BRCA1和BRCA2基因突變檢測陽性的的乳腺癌和卵巢癌高風險家族女性應25-30歲開始乳腺癌和卵巢癌的篩查血清學標志物CA153與影像學檢查結合，用于進展期乳腺癌化療的療效評估，該標志物持續(xù)升高可能提示疾病惡化CEA屬于CA153的補充標志物腫瘤標志物臨床實踐指南中國版

肝癌

中國為肝癌的高發(fā)區(qū)，主要與HBV的感染密切相關篩查建議對于肝細胞癌的高危人群進行每6個月一次的AFP和腹部超聲檢查高危人群包括：乙型肝炎或酒精性肝硬化自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、僅1一抗胰蛋白酶缺乏HBV活動復制者、HBVDNA高拷貝數(shù)者具有肝細胞癌家族史者、男性大于40歲或女性大于50歲HBV表面抗原陽性的活動性慢性乙型肝炎患者、任何原因引起的肝硬化腫瘤標志物臨床實踐指南中國版

肝癌

肝癌診斷持續(xù)進行性增高的血清AFP濃度和肝臟超聲檢查陽性有助于肝細胞癌的早期診斷和進一步治療超聲檢查到小于1cm的瘤灶者須每3個月隨訪1次超聲檢查肝硬化且超聲檢查到1～2cm的瘤灶者，須采用兩種不同的顯像方式進行檢查(如CT和MRI)，若其影像學表現(xiàn)符合肝細胞癌，則須對其進行病理活檢以確診超聲檢查瘤灶>2cm、符合肝細胞癌的超聲特征，且AFP>200μg/L者，即使不行肝臟病理活檢，也應考慮肝細胞癌的診斷羅氏腫瘤標志物臨床聯(lián)合應用前列腺癌黑色素瘤