卡格列凈化合物

卡格列凈化合物第1頁/共28頁導(dǎo)讀1、涉案專利信息2、裁判要點3、第一回合/駁回復(fù)審4、第二回合/行政訴訟5、第三回合/最高法院再審6、觀點以及啟示第2頁/共28頁導(dǎo)讀本案涉及田邊制藥株式會社于2004年7月30日提交的II型糖尿病治療藥物卡格列凈（坎格列凈）的化合物專利申請，申請?zhí)枮?00480022007.8，國家知識產(chǎn)權(quán)局于2009年10月30日駁回了該申請，申請人于2010年2月20日向復(fù)審委提出了復(fù)審請求，復(fù)審委維持駁回決定，之后該申請又經(jīng)過了行政訴訟一審二審以及2016年的最高院再審，最終結(jié)果仍是駁回。但是判決理由卻并非一成不變，復(fù)審委及不同法院對化合物專利說明書是否公開充分的問題討論極具參考價值，本次研讀對確權(quán)不同階段的主要觀點進行歸納整理，并就化合物專利說明書充分公開的問題進行了簡要評析。第3頁/共28頁1、涉案專利信息1.1背景簡介近十年研究最熱的小分子口服降糖藥主要有兩類，即DPP-4抑制劑(列汀類藥物)與SGLT-2抑制劑(列凈類藥物)。決策資源DecisionResources公司的研究顯示，隨著治療II型糖尿病主要藥物的銷量增加，將推動這一市場(包括美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本)從2009年的190億美元增加到2019年的360億美元?？ǜ窳袃粢陨唐访鸌nvokanaTM登陸美國市場。日本地區(qū)由田邊三菱生產(chǎn)銷售，第一三共株式會社共同推廣。第4頁/共28頁1.2原研公司化合物專利情況第5頁/共28頁1.3無效專利信息第6頁/共28頁1.4權(quán)利要求說明在專利審查過程中申請人對權(quán)利要求進行了修改，最終提出復(fù)審請求時的權(quán)利要求1-6請求保護式(I)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽：權(quán)利要求7請求保護醫(yī)藥組合物；權(quán)利要求8和9請求保護式(I)化合物的制備方法。第7頁/共28頁2、裁判要點1、在本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)不能預(yù)測新的化合物具備說明書所述用途和/或使用效果的情況下，專利申請說明書應(yīng)當(dāng)記載該化合物可以實現(xiàn)所述用途和／或達到預(yù)期效果的定性或定量實驗數(shù)據(jù)。2、如果說明書未記載定性或定量的實驗數(shù)據(jù)以證明請求保護的化合物的生物活性和/或醫(yī)藥用途，導(dǎo)致所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員無法確信請求保護的化合物具有其所聲稱的用途和/或效果，則說明書不符合專利法第26條第3款的規(guī)定。3、對于化學(xué)領(lǐng)域的發(fā)明創(chuàng)造，要求公開其用途和效果是該領(lǐng)域發(fā)明創(chuàng)造的特點決定的。在多數(shù)情況下，化學(xué)發(fā)明能否實施以及具備何種用途或效果往往難以預(yù)測，必須借助于實驗結(jié)果加以證實才能得到確認(rèn)。第8頁/共28頁4、“醫(yī)藥上可接受的鹽”是化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠募械膽T常用語，其本意并非表明該鹽具有某種醫(yī)藥用途，也不意味著未加相應(yīng)醫(yī)藥用途限定的所述化合物不需具備相應(yīng)醫(yī)藥用途，而是表明在相應(yīng)化合物具備醫(yī)藥用途的基礎(chǔ)上，其所形成的鹽既保留了所述化合物本身的醫(yī)藥用途，同時該鹽又適于醫(yī)藥應(yīng)用。5、在化合物本身被說明書充分公開的情況下，一般認(rèn)為說明書對其一般概念的鹽的公開也是充分的。第9頁/共28頁3、第一回合/駁回復(fù)審3.1本申請的目的（記載于說明書）：提供具有SGLT抑制活性的化合物，所述SGLT抑制劑通過降低糖尿病患者的血糖水平而預(yù)防糖尿病及糖尿病并發(fā)癥如糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病以及延遲性傷口愈合的發(fā)病與進程。3.2說明書的缺陷：說明書沒有給出式(I)化合物對SGLT的抑制活性數(shù)據(jù)或其降低血糖的效果數(shù)據(jù)，也未給出任何實驗室試驗（包括動物試驗）或者臨床試驗的定性或者定量數(shù)據(jù)證明本申請式(I)化合物具有所述生物活性及醫(yī)藥用途，僅僅在發(fā)明內(nèi)容部分?jǐn)嘌允降孛枋鍪?I)化合物具有上述活性和相關(guān)醫(yī)藥用途。對于以上斷言性結(jié)論，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員難以從中得出式(I)化合物具有上述活性和相關(guān)醫(yī)藥用途的結(jié)論，進而無法確信本申請請求保護的化合物具有其聲稱的預(yù)防糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的效果。第10頁/共28頁3.3

申請人意見陳述要點：根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)證據(jù)及說明書公開內(nèi)容，所列的SGLT抑制劑化合物都具有如下結(jié)構(gòu)(i)，因此斷言：（1）該結(jié)構(gòu)(i)是與SGLT相互作用的重要部位，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解具有上述部位的化合物通常都具有SGLT抑制活性。（2）而對于環(huán)A-Y-環(huán)B，它們不會使活性消失，而是會影響化合物的穩(wěn)定性及活性程度等；（3）根據(jù)復(fù)審時提交的活性實驗數(shù)據(jù)，能夠證明其具有SGLT抑制活性。第11頁/共28頁對于上述第（1）點，雖然申請人列舉了很多證據(jù)說明多種化合物都具有（i）這個結(jié)構(gòu)片段，但是沒有實在的證據(jù)證明這就是與SGLT相互作用的關(guān)鍵部位，而且即使構(gòu)效關(guān)系密切的化合物，結(jié)構(gòu)上的微小變化也往往會帶來性質(zhì)上較大的差異，如此斷言有些牽強。3.4復(fù)審合議組否認(rèn)了上述三點，理由要點如下：（1）雖然證據(jù)所列化合物與權(quán)利要求1化合物的結(jié)構(gòu)類似，但是仍然存在一定差異，如B環(huán)不是噻吩環(huán)或者連接基不同或者取代位點有差異等。不能根據(jù)若干已知為SGLT抑制劑的化合物具有結(jié)構(gòu)(i)，就認(rèn)為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解具有上述結(jié)構(gòu)的化合物都具有SGLT抑制活性且環(huán)A-Y-環(huán)B的結(jié)構(gòu)只是影響穩(wěn)定性及活性程度。第12頁/共28頁（2）本申請化合物與現(xiàn)有技術(shù)SGLT抑制劑各化合物均不相同，據(jù)此難以預(yù)測本申請化合物具有抗糖尿病活性，所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員不能預(yù)測到將現(xiàn)有技術(shù)化合物的各結(jié)構(gòu)單元作拆分組合后得到的化合物仍然具有類似活性。（3）復(fù)審時提交的活性實驗數(shù)據(jù)并不能夠用來證明本申請所述化合物具有SGLT抑制活性。3.5綜上，合議組維持駁回決定，理由概述：（1）如果所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)無法預(yù)測請求保護的化合物能夠?qū)崿F(xiàn)所述用途和/或使用效果，則說明書應(yīng)當(dāng)記載足以證明所述化合物能夠?qū)崿F(xiàn)所述用途和/或達到預(yù)期效果的定性或定量數(shù)據(jù)。（2）如果說明書未記載這些實驗數(shù)據(jù)，導(dǎo)致所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員無法確信請求保護的化合物具有其所聲稱的用途和/或效果，則說明書不符合專利法第26條第3款的規(guī)定，即說明書公開不充分。第13頁/共28頁擴展案例：阿立哌唑Otsuka訴Sandoz、Sun、Synthon、Apotex、Teva、Barr化合物專利糾紛案涉案化合物阿立哌唑發(fā)明之前，市售抗精神病藥只有二類結(jié)構(gòu)：氯氮平類與利倍酮類。Otsuka研發(fā)的抗精神病藥物阿立哌唑是喹諾酮衍生物，被告欲上市阿立哌唑的仿制藥。Otsuka就此提起專利侵權(quán)訴訟，認(rèn)為被告侵犯其擁有的美國專利US5006528（528專利）權(quán)利要求12、17和23。被告承認(rèn)他們的ANDA對528專利構(gòu)成字面侵權(quán)，但是提出抗辯與反訴，聲稱該專利因顯而易見等原因無效。Otsuka指出：528專利優(yōu)先權(quán)日之前，沒有一個喹諾酮衍生物顯示出有效治療精神分裂癥的作用。地區(qū)法院認(rèn)為，被告人沒有明確和令人信服證據(jù)表明涉案發(fā)明對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。被告不服，上訴。2012年5月7日聯(lián)邦巡回上訴法院判決維持地區(qū)法院對涉案專利非顯而易見的原判。第14頁/共28頁4、第二回合/行政訴訟田邊三菱制藥株式會社因不服復(fù)審委駁回決定，在北京市第一中級人民法院提起行政訴訟，一審行政判決結(jié)果為：維持專利復(fù)審委員會作出的第47530號駁回專利申請的決定。后田邊制藥繼續(xù)訴至北京市高級人民法院，雖然二審行政判決的結(jié)果是維持原判，但是京高院的判決書中卻提出了新的觀點：化合物與其醫(yī)藥上可接受的鹽應(yīng)區(qū)別對待，本申請說明書相對于本申請的一部分權(quán)利要求可能是公開充分的，只是該專利申請權(quán)利要求1還存在不能授權(quán)的瑕疵。4.1若本申請權(quán)利要求1僅僅要求保護式（I）化合物這種物質(zhì)本身，則從說明書充分公開的角度來看，不需要說明書充分公開該化合物是否能夠取得某種治療效果。說明書雖然未記載新化合物能夠取得某種治療效果或某種具體用途的實驗數(shù)據(jù)，但并不能據(jù)此認(rèn)為權(quán)利要求所對應(yīng)的說明書公開不充分。該論點相當(dāng)于是否認(rèn)了復(fù)審委和一審法院的駁回專利申請的判決理由。第15頁/共28頁二審法院的理由：雖然在判斷創(chuàng)造性和實用性時有可能需要考慮化合物能夠取得的治療效果或具體用途，但這與說明書充分公開是不同的問題，應(yīng)分別判斷。說明書沒有充分公開實驗數(shù)據(jù)支持發(fā)明人聲稱的治療效果或具體用途是否會導(dǎo)致其不具備創(chuàng)造性或者實用性，應(yīng)當(dāng)根據(jù)法律對創(chuàng)造性或者實用性的相關(guān)規(guī)定進行判斷。4.2權(quán)利要求1還要求保護的式（I）化合物在醫(yī)藥上可接受的鹽，則需要說明書充分公開該化合物是否能夠取得某種治療效果，才能滿足公開充分。二審法院還認(rèn)為：在權(quán)利要求書沒有具體限定“醫(yī)藥上可接受”是什么具體“醫(yī)藥用途”的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)為該具體醫(yī)藥用途為說明書中發(fā)明人聲稱的治療效果，即該新化合物的鹽具有對SGLT的抑制活性就成為了本申請權(quán)利要求1要求保護的技術(shù)方案要實現(xiàn)的技術(shù)效果。如果本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)不能合理預(yù)期該技術(shù)方案所聲稱的治療效果時，說明書還應(yīng)當(dāng)給出足以證明所述技術(shù)方案能夠產(chǎn)生聲稱效果的實驗數(shù)據(jù)。第16頁/共28頁二審法院將“在醫(yī)藥上可接受的鹽”理解為“具有醫(yī)藥用途的鹽”，將式（I）化合物理解為不具備醫(yī)藥用途，從而將式（I）化合物與其醫(yī)藥上可接受的鹽充分公開的判斷標(biāo)準(zhǔn)區(qū)別對待，得出僅本申請權(quán)利要求1要求保護的“醫(yī)藥上可接受的鹽”不符合充分公開的規(guī)定。

對法院這樣的理解難以理解，因為醫(yī)藥上可接受的鹽似乎跟這種鹽能夠使得化合物具有某種醫(yī)藥用途或治療效果沒有很大關(guān)系，這是本領(lǐng)域的常見的撰寫方式，權(quán)利1中僅僅是將化合物擴展到它們的醫(yī)藥上可接受的鹽，僅僅是對機體無毒性、不干擾正常代謝或者生理過程的鹽而已?？纯春竺娴淖罡咴簩Υ巳绾握J(rèn)定吧。第17頁/共28頁5、第三回合/最高法院再審既然二審法院都認(rèn)為一部分權(quán)利要求能滿足公開充分的要求了，田邊制藥當(dāng)然會抓住這一線稻草繼續(xù)上訴，再審申請不僅要求恢復(fù)自己修改權(quán)利要求的機會，并且還拿來了分案申請中涉及的復(fù)審請求審查決定作為新的理由進行了新一輪的爭辯。最高院從如下三個爭議焦點對該案進行了評述。

【爭議焦點】1、新化合物的充分公開是否要求說明書必須記載并驗證其具備至少一種用途或效果；2、本申請說明書是否充分公開了權(quán)利要求1所要求保護的技術(shù)方案；3、第67557號復(fù)審請求審查決定對本案的影響。第18頁/共28頁爭議焦點1：結(jié)論先行：在本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)不能預(yù)測新的化合物具備說明書所述用途和/或使用效果的情況下，專利申請說明書應(yīng)當(dāng)記載該化合物可以實現(xiàn)所述用途和/或達到預(yù)期效果的定性或定量實驗數(shù)據(jù)。理由：1、發(fā)明專利權(quán)作為一種工業(yè)產(chǎn)權(quán)，應(yīng)當(dāng)具備產(chǎn)業(yè)上的利用價值，對于尚不確定其具有何種技術(shù)意義或者無積極效果的發(fā)明創(chuàng)造不應(yīng)予以保護。2、一項發(fā)明的技術(shù)方案是否具備產(chǎn)業(yè)的利用價值，需要根據(jù)說明書公開的內(nèi)容并結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)狀況來判斷，即專利說明書是判斷發(fā)明創(chuàng)造是否實質(zhì)上被完成以及是否應(yīng)給予專利保護的關(guān)鍵，因此，說明書應(yīng)當(dāng)記載發(fā)明創(chuàng)造是否具備產(chǎn)業(yè)價值、是否被實質(zhì)上完成的技術(shù)信息。3、對于化學(xué)領(lǐng)域的發(fā)明創(chuàng)造，要求公開其用途和效果是該領(lǐng)域發(fā)明創(chuàng)造的特點決定的。在多數(shù)情況下，化學(xué)發(fā)明能否實施以及具備何種用途或效果往往難以預(yù)測，必須借助于實驗結(jié)果加以證實才能得到確認(rèn)。第19頁/共28頁爭議焦點2：二審判決認(rèn)為“從說明書充分公開的角度來看，不需要說明書充分公開該化合物是否能夠取得某種治療效果”，該認(rèn)定不符合化學(xué)產(chǎn)品發(fā)明充分公開的相關(guān)規(guī)定和判斷標(biāo)準(zhǔn)，本院予以糾正。此外，“醫(yī)藥上可接受的鹽”是化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠募械膽T常用語，其本意并非表明該鹽具有某種醫(yī)藥用途，也不意味著未加相應(yīng)醫(yī)藥用途限定的所述化合物不需具備相應(yīng)醫(yī)藥用途，而是表明在相應(yīng)化合物具備醫(yī)藥用途的基礎(chǔ)上，其所形成的鹽既保留了所述化合物本身的醫(yī)藥用途，同時該鹽又適于醫(yī)藥應(yīng)用。在化合物本身被說明書充分公開的情況下，一般認(rèn)為說明書對其一般概念的鹽的公開也是充分的。二審判決將“在醫(yī)藥上可接受的鹽”理解為“具有醫(yī)藥用途的鹽”，將式（I）化合物理解為不具備醫(yī)藥用途，從而將式（I）化合物與其醫(yī)藥上可接受的鹽充分公開的判斷標(biāo)準(zhǔn)區(qū)別對待，存在錯誤，本院予以糾正。第20頁/共28頁爭議焦點3：申請人的頑強確權(quán)精神是值得學(xué)習(xí)的也是可以理解的，畢竟有不少藥企已經(jīng)拿到卡格列凈的臨床批件了，如此重要的化合物專利無論如何都要全力一搏。申請人新提交的證據(jù)是關(guān)于本案申請一則分案申請的復(fù)審請求審查決定（第67557號），復(fù)審決定中認(rèn)定該分案申請說明書充分公開了式（IA）化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽，而且式（IA）化合物與式（I）化合物的結(jié)構(gòu)非常接近。（雖然該分案滿足了充分公開，但是最后還是因為創(chuàng)造性的問題因申請人未答復(fù)被視為撤回，目前處于失效狀態(tài)。）第21頁/共28頁第67557號決定中式（IA）化合物與本申請要求保護的式（I）化合物雖然均包含結(jié)構(gòu)（i），但二者整體結(jié)構(gòu)并不相同。在該分案申請中，式（IA）化合物與決定中無效請求人提交的專利文獻WO01/68660公開的化合物的區(qū)別僅在于葡萄糖基與A環(huán)苯基的連接基團不同，前者為氮原子，后者為氧原子。本申請式（I）化合物與式（IA）化合物、WO01/68660公開的化合物的區(qū)別不僅體現(xiàn)在葡萄糖基與A環(huán)苯基的連接基團不相同，還體現(xiàn)在B環(huán)與后兩者也不相同，本申請式（I）化合物中B環(huán)是噻吩環(huán)而不是苯環(huán)，且噻吩環(huán)本身具有與苯環(huán)不同的物理化學(xué)性質(zhì)。第22頁/共28頁因此，最高院認(rèn)為即便可以根據(jù)第67557號決定中認(rèn)定葡萄糖基與A環(huán)苯基的連接基團為O、S、-CH2或-NH時均不會改變整個化合物的活性，但在B環(huán)的苯基被噻吩基替換后所形成的化合物的活性卻是難以預(yù)見的，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)無法預(yù)見到本申請式（I）化合物同樣具有SGLT抑制活性。因此，第67557號決定的相關(guān)認(rèn)定并不能推翻被訴決定對于本申請要求保護的式（I）化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽未被說明書充分公開的認(rèn)定。綜上，最高院認(rèn)為被訴決定認(rèn)定事實清楚，適用法律正確，二審判決中的部分理由雖然存在錯誤，但判決結(jié)果正確，裁定駁回田邊三菱制藥株式會社的再審申請。第23頁/共28頁6、觀點以及啟示自2004年提交專利申請被駁回到2016年再審申請被駁回，長達12年的確權(quán)之路，田邊制藥與復(fù)審委及相關(guān)法院對新化合物充分公開、補充實驗數(shù)據(jù)的有效性、化合物與其在醫(yī)藥上可接受的鹽之間的關(guān)系等問題進行了多次辯論，不論是對醫(yī)藥企業(yè)還是專利工作者來說，都極具參考價值。

6.1新化合物充分公開對效果實驗數(shù)據(jù)的要求針對本案專利涉及的新化合物充分公開的問題，《專利審查指南》第二部分第十章已有相關(guān)規(guī)定，但是申請人在二審階段認(rèn)為“《審查指南》第二部分第十