利尿藥及合成降血糖藥物

利尿藥及合成降血糖藥物第1頁/共49頁第十章利尿藥及合成降血糖藥物

diureticsandsynthetichypoglycemicdrugs第2頁/共49頁第一節(jié)口服降血糖藥糖尿病：由于不同病因引起胰島素分泌不足或作用減低，導(dǎo)致碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝異常，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)，并伴有血脂、心血管、神經(jīng)、皮膚及眼睛等多系統(tǒng)的慢性病變的一組綜合征?！叭嘁簧佟?/p>

多尿、多飲、多食，消瘦第3頁/共49頁原發(fā)性糖尿病–I型糖尿病，胰島素依賴型糖尿病–胰島素絕對不足，采取胰島素補(bǔ)充療法II型糖尿病–非胰島素依賴型糖尿病NIDDM–約90%以上的糖尿病人屬非胰島素依賴型糖尿病–胰島素相對不足，口服降糖藥第4頁/共49頁NIDDM的病因和發(fā)病機(jī)制1）胰島素分泌不足2）胰島素釋放延遲3）胰島素外周組織作用損害4）肝糖產(chǎn)生增加口服降糖藥的作用機(jī)制①改變營養(yǎng)物質(zhì)在胃腸道的吸收②增加胰島素分泌量和速度③抑制肝糖產(chǎn)生④增加胰島素敏感性⑤增加非胰島素介導(dǎo)的糖代謝第5頁/共49頁口服降血糖藥的分類（按機(jī)制）促胰島素分泌劑：磺酰脲類增加外周葡萄糖利用的藥物：雙胍類胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑：苯丙氨酸類胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類減少腸道吸收葡萄糖的藥物α-葡萄糖苷酶抑制劑類改善糖尿病并發(fā)癥的藥物第6頁/共49頁一、磺酰脲類降糖機(jī)制：刺激胰島素分泌，同時減少肝臟對胰島素的清除長時間使用能改善外周組織胰島素敏感性，增加胰島素受體數(shù)量和增加胰島素與其受體的結(jié)合能增加肌肉細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和糖元合成酶的活性，減少肝糖產(chǎn)生。第7頁/共49頁甲苯磺丁脲化學(xué)名：4-甲基-N[(丁氨基)羰基]苯磺酰胺性質(zhì)：幾乎不溶于水磺酰脲有酸性，可溶于氫氧化鈉溶液脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解，產(chǎn)生正丁胺臭味，可鑒定。第8頁/共49頁發(fā)現(xiàn)1942年，Janbon等用磺胺異丙基噻二唑治療傷寒?。↖PTD，2254RP），病人出現(xiàn)低血糖反應(yīng)1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作為降糖藥使用–因有骨髓抑制及肝毒性而停用第9頁/共49頁合成由正丁醇氯化、胺化、成鹽后，與對甲苯磺酰脲縮合來制備第10頁/共49頁應(yīng)用：降糖作用較弱，但安全有效，用于治療輕中度II型糖尿病，尤其老年糖尿病人。代謝：在肝臟內(nèi)降解氧化為羥基或羧基衍生物而失活，主要從腎臟排出。半衰期6h左右，短效藥罕有急性毒性作用，但肝腎功能不良者忌用。第11頁/共49頁結(jié)構(gòu)與代謝特點(diǎn)Chlorpropamide的對位氯不易代謝失活–半衰期較長Acetohexamide對位羰基在肝臟被還原成仲醇–使降糖作用增強(qiáng)2.5倍，作用時間延長Tolazamide二步氧化成羧酸失活–代謝中間體羥基和甲氧基衍生物仍具一定降血糖活性，作用時間較長氯磺丙脲醋磺己脲妥拉磺脲第12頁/共49頁格列苯脲第二代代表藥化學(xué)名：N-[2-[4-[[[(環(huán)己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺性質(zhì)：白色結(jié)晶粉末，幾乎無臭，無味。不溶于水。對濕度比較敏感，易水解。過程與甲苯磺丁脲相似。代謝：不同于第一代，主要是脂環(huán)的氧化羥基化而失活。第二代藥物總體比第一代吸收更快，血漿蛋白結(jié)合率更高，作用更強(qiáng)，毒性更低。第13頁/共49頁合成：第14頁/共49頁格列美脲新一代降糖藥降糖效果與格列苯脲相似，但用量小，更安全，特別適用于對其他磺酰脲類失效的患者。第15頁/共49頁二、雙胍類降糖機(jī)制：增加葡萄糖的無氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化代謝，減少腸道對葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；能抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，有利于控制空腹血糖；能改善外周組織胰島素與其受體的結(jié)合和受體后作用，改善胰島素抵抗。歷程：苯乙雙胍二甲雙胍丁福明乳酸中毒毒性較弱第16頁/共49頁鹽酸二甲雙胍化學(xué)名：1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽性質(zhì)：易溶于水，水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)；與10%亞硝基鐵氰化鈉溶液-鐵氰化鉀試液-10%氫氧化鈉溶液，3分鐘顯紅色。II型糖尿病患者一經(jīng)確診應(yīng)盡早開始使用二甲雙胍。

第17頁/共49頁合成由氯化二甲基銨和雙氰胺縮合吸收與代謝吸收快，半衰期短（1.5~2.8小時）很少在肝臟代謝，也不與血漿蛋白結(jié)合幾乎全部以原形由尿排出–因此腎功能損害者禁用–老年人慎用第18頁/共49頁作用特點(diǎn)Metformin的降糖作用弱于Phenformin?副作用小，使用安全–罕有乳酸酸中毒，也不引起低血糖–約20%的人有輕度胃腸反應(yīng)第19頁/共49頁三、苯丙氨酸類那格列奈化學(xué)名：(-)-N-(反式-4-

異丙基環(huán)己基-1-羰基)-D-苯丙氨酸無臭，味苦。不溶于水。毒性很低，降糖作用良好。為手性藥物Ｒ活性高出Ｓ100倍。代謝：產(chǎn)生至少8種代謝物，只有一種由微弱活性，其余均無。第20頁/共49頁作用特點(diǎn)1.對胰島特異受體和K+-ATP通道的選擇性較高，故對心血管的影響較小，安全性高。2.對K+-ATP通道有“快開”“快閉”作用，起效迅速，模擬人體生理模式3.對血糖水平更敏感，增強(qiáng)其在高血糖下活性4.在代謝受損時作用更強(qiáng)5.反復(fù)應(yīng)用無去敏作用被稱為“胰島素分泌模式調(diào)節(jié)劑”“餐時血糖調(diào)節(jié)劑”第21頁/共49頁應(yīng)用：適用于通過抑制飲食和運(yùn)動不能有效控制高血糖的II型糖尿病患者，使用二甲雙胍不能有效控制血糖或?qū)Χ纂p胍不能耐受的患者及老年患者。其他同類藥物瑞格列奈(第一個)降血糖作用強(qiáng)，但由于K+-ATP通道選擇性低，心臟毒性高米格列奈(第三個)起效更快，療效更強(qiáng)，不良反應(yīng)少，作為早期及輕度糖尿病的一線治療藥。第22頁/共49頁四、噻唑烷二酮類機(jī)制：增敏劑，通過改善胰島素抵抗（增加敏感性）對II型糖尿病產(chǎn)生治療作用馬來酸羅格列酮化學(xué)名：5-[[4[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮馬來酸鹽第23頁/共49頁代謝：體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝失活，幾乎無原型藥物排出，產(chǎn)物主要為N-脫甲基吡啶環(huán)，3-或5-羥基化產(chǎn)物。應(yīng)用：適于飲食管理和運(yùn)動治療未能滿意控制血糖水平或?qū)ζ渌诜固悄虿∷幬锘蛞葝u素治療欠佳的II型糖尿病患者。主要不良反應(yīng)：引起肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平升高，輕度水腫及貧血。第24頁/共49頁利尿藥常作為抗高血壓用藥降低血容量–排鈉利水長期服用利尿藥后，使β2受體密度下降40％，–使交感神經(jīng)所產(chǎn)生的血管收縮作用的敏感性降低–原發(fā)性高血壓患者的腎上腺β2受體可達(dá)正常人的2倍間接使細(xì)胞內(nèi)Na+降低–阻止高血壓患者的鈉、鈣交換倒流–也調(diào)節(jié)了血壓第二節(jié)利尿藥第25頁/共49頁腎小管重吸收

第26頁/共49頁作用機(jī)理-原尿的重吸收

直接影響–影響K+、Na+、Cl-等各種電解質(zhì)的濃度和組成比例間接影響–作用于某些酶和受體–導(dǎo)致尿量增加–腎臟加快對尿的排泄第27頁/共49頁按效能分為三類高效能利尿藥：髓袢升支粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部中效能利尿藥：髓袢升支粗段皮質(zhì)部，遠(yuǎn)曲小管前段低效能利尿藥：近曲小管，遠(yuǎn)曲小管后段，皮質(zhì)集合管利尿藥分類滲透性利尿藥--甘露醇碳酸酐酶抑制劑--乙酰唑胺，氫氯噻嗪髓袢升支利尿藥--呋噻米，依他尼酸保鉀利尿藥--螺內(nèi)酯，氨苯喋啶第28頁/共49頁一、滲透利尿藥形成高滲，阻止重吸收–不易代謝的低分子量的化合物–能過濾通過腎小球到腎小管–不再被重吸收

多羥基化合物（異山梨醇）

糖（葡萄糖、蔗糖）第29頁/共49頁甘露醇（D-Mannitol）作用特點(diǎn)D-Mannitol口服不吸收，注射后血漿滲透壓升高–使組織脫水，能降低顱內(nèi)壓和眼內(nèi)壓–在體內(nèi)不代謝經(jīng)腎小球?yàn)V過后幾乎不為腎小管再吸收–在腎小管保持足夠水分以維持滲透平衡–導(dǎo)致水和電解質(zhì)經(jīng)腎臟排出體外–產(chǎn)生脫水和利尿作用第30頁/共49頁不良反應(yīng)

體液電解質(zhì)失調(diào)等

氣溫較低時析出結(jié)晶

可發(fā)生組織腫脹或壞死–注射時漏出血管外第31頁/共49頁呋塞米（強(qiáng)效利尿藥）化學(xué)名：2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺?；?-4-氯苯甲酸性質(zhì)：鈉鹽水溶液，加CuSO4綠色沉淀醇溶液，加對-二甲氨基苯甲醛，顯紅色二、髓袢升支利尿藥第32頁/共49頁結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：氯原子和磺酰氨基取代理化性質(zhì)：具有酸性，pKa3.9Furosemide的酸性比噻嗪類強(qiáng)–羧基和磺酰氨基第33頁/共49頁機(jī)制：屬磺酰胺類利尿藥，完全無碳酸酐酶的抑制作用

作用在腎臟髓質(zhì)升支部位很強(qiáng)的抑制重吸收的作用–也影響近曲小管和遠(yuǎn)曲小管

起效快但作用時間短作用特點(diǎn)

Furosemide的促NaCl排泄作用為噻嗪類利尿藥的8到10倍。–作用時間則較短為6~8h，F(xiàn)urosemide不但有排泄Na+和Cl-的作用，而且還有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用第34頁/共49頁代謝：多以原藥排泄，一部分與葡萄糖醛酸結(jié)合，較少代謝為5-磺酰胺基-4-氯-鄰氨基苯甲酸應(yīng)用：急性左心衰，肺水腫，腦水腫，高血壓及慢性腎功能不全。不良反應(yīng)：體液和電解質(zhì)的失衡，高尿酸癥，

胃腸道反應(yīng)第35頁/共49頁合成第36頁/共49頁三、碳酸酐酶抑制劑促進(jìn)Na+的重吸收–H+在腎小管與Na+交換

抑制碳酸酐酶作用，導(dǎo)致Na+濃度增加機(jī)體維持滲透壓，也增加了排尿量第37頁/共49頁氫氯噻嗪化學(xué)名：6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物性質(zhì)：易溶于堿水溶液，固體穩(wěn)定，水溶液水解第38頁/共49頁發(fā)現(xiàn)磺胺化合物有利尿作用間位再引入磺酰胺基團(tuán)后–排Na+和Cl-的作用顯著增強(qiáng)在苯核上引入Cl-和NH2后，可進(jìn)一步增加活性–弱的碳酸酐酶抑制劑當(dāng)NH2

被?；螅馔獾丨h(huán)合成苯并噻二嗪類第39頁/共49頁代謝：很少經(jīng)肝臟代謝，主要以原形從腎小管排泄作用機(jī)制及應(yīng)用：對碳酸酐酶抑制作用很弱，主要抑制Na+、Cl-和H2O的重吸收，有輕微的抑制K+和HCO3-的重吸收作用慢性心功能不全，原發(fā)性高血壓病，尿崩癥，高尿鈣不良反應(yīng)

長期使用可發(fā)生缺鉀過敏反應(yīng)、胃刺激、惡心、電解質(zhì)失衡–如低血鉀、低氯堿中毒噻二唑類藥物具有交叉過敏反應(yīng)第40頁/共49頁合成，構(gòu)效關(guān)系可用酮基代替被烷基取代延長作用時間引入親脂性取代基增加活性無雙鍵較有雙鍵活性高引入吸電子基活性更高，尤以氯或三氟甲基活性最高。推電子基如甲氧基等使活性降低除去或被其他集團(tuán)取代失去利尿活性第41頁/共49頁類似藥物

喹唑啉酮衍生物–酮基置換苯并噻二唑的砜基

有利尿作用，副作用也相同–結(jié)構(gòu)與苯并噻二唑利尿藥極相似美托拉索喹乙宗第42頁/共49頁Chlorothalidone（氯噻酮）–對Chlorothiazide結(jié)構(gòu)衍化–體外試驗(yàn)表明，其對碳酸酐酶的抑制作用比Hydrochlorothiazide強(qiáng)70倍，作用時間長達(dá)48-72小時。第43頁/共49頁乙酰唑胺化學(xué)名：N-[5-(氨磺?；?-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺性質(zhì)：有弱酸性，易溶于堿性水溶液，微溶于水鈉鹽能與重金屬鹽形成沉淀與乙醇和硫酸共熱，有乙酸乙酯香味第44頁/共49頁機(jī)制：磺胺基團(tuán)與碳酸離子結(jié)構(gòu)相似，競爭性抑制

機(jī)體內(nèi)的碳酸酐酶，影響尿的