碳碳鍵的形成 -偶聯反應及其進展

碳碳鍵的形成——偶聯反響及其進展1959年出生，吉林磐石人1983.7，蘭州大學化學系本科畢業(yè)，留校任教；1997.6，蘭州大學化學系博士研究生畢業(yè)，獲理學博士學位；1983—1998，蘭州大學化學系助教、講師、副教授，教研室主任，系教學指導委員會成員；1997—2001，中國科學院上海有機化學研究所

博士后；中科合臣化學公司研究員

2002，人才引進到浙江工業(yè)大學化材學院。

研究方向：有機合成，藥物及其中間體合成宋慶寶簡歷偶聯形成Ar-Ar鍵的方法1.烏爾曼〔Ullmann，1901年〕反響2.偶聯反響(2005年CA檢索論文320余篇)A.Suzuki-MiyauraCross-couplingReactionRX+R’B(OH)2——R’－RB.HeckCross-couplingReaction

RX+R’－CH=CH2——R’－CH=CH－RC.StilleCross-couplingReactionRX+R’－SnR〞3——R’－R有機硅的Hiyama格氏試劑偶聯N,O偶聯(胺\醇或酚與鹵代烴)其他偶聯反響D.SonogashiraE.NegishiCross-couplingReaction

RX+R’－ZnX——R’－R第一節(jié)Suzuki-Miyaura偶聯反響簡介自從Ullmann反響被發(fā)現到今天一百多年，各種形成芳—芳鍵的反響已經成為現代有機合成最重要的工具之一。然而Ullmann反響一般需要劇烈的條件(高于200℃)，過量的銅粉進行催化.伴隨著金屬有機化學的開展，利用轉移金屬方法形成碳—碳鍵的反響成為最近幾十年來的研究熱點。目前偶聯反響可以很容易通過多種有機金屬試劑來實現，大多是通過鈀和鎳催化劑的作用進行反響。

圖1-1一.偶聯反響的開展歷程1972年，Tamao,K.和Kumada,M.以及Corriu,R.J.P.等分別報道了有機鎂試劑與烯烴、鹵代芳烴通過Ni(II)配合物的催化可快速高效地進行偶聯反響。

圖1-2J.Am.Chem.Soc.1972,94,4374-4376.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1972,144-144.J.Organomet.Chem.1976,118,349-354.Sekiya,A.和Ishikawa,N.于1976年，報道了鈀催化下有機鎂試劑的偶聯。Kende,A.S.等人在1975年報道了鎳催化下鹵代烴在鋅作用下的偶聯反響，Negishi,E.-I.等人開展了有機鋅試劑在鈀催化下的偶聯反響，并且先后開展了有機鋁與鋯試劑在偶聯反響中的應用。自從這些發(fā)現以后，許多其他作為偶聯反響的親核體具有很高的實用價值的有機金屬試劑如雨后春筍般蓬勃開展起來，如Murahashi,S.發(fā)現的有機鈦，Migita,T.和Stille,J.K.發(fā)現的有機錫，Normant,J.F.發(fā)現的1-烯銅，Hiyama,T.發(fā)現的有機硅化合物等等。Miyaura,N.和Suzuki,A.于1981年首次通過有機硼試劑合成了聯芳基化合物。Synth.Commun.1981,513-519

X=Cl,Br,IR,R’=烷基,烯基,芳基催化劑除Pd(0)外,還有Pd(OAc)2,Pd(PPh3)2Cl2,Ni(0),Ni(PPh3)2Cl2堿----無機堿

Suzuki偶聯反響被認為是目前合成聯芳鍵最受歡送的方法。特別是最近二十年來，用Suzuki偶聯反響生成芳—芳鍵通?？梢栽诤軠睾偷臈l件下進行，并且不受水以及很多官能團的影響，而且產生無毒的副產物，這種反響被大量用在實驗室制備以及精細化工中用于合成有用的有機分子。通過與其它鈀催化的偶聯反響相比較，Suzuki偶聯反響主要有以下幾個優(yōu)點：反響條件相對較溫和,有機硼酸穩(wěn)定,容易保存,也容易處理。反響的后處理容易。使用低毒的硼試劑并且無有毒副產物產生，與其他的有機金屬試劑相比較，它們是環(huán)境友好的綠色試劑。二.Suzuki-Miyaura偶聯反響的用途1.合成對〔非〕稱聯芳烴

3.合成液晶材料、非線性光學材料等洛沙坦Smith,G.B.;J.Org.Chem.1994,59,8151-8156.

1992年，SnieckusV.等人用這種方法有效的合成了取代的聯萘酚。TetrahedronLett.1992,33,2253-2256.J.Org.Chem.1998,63,7536-7538.Eur.J.Org.Chem.1998,4,701-709.1995年，TschierskeC.等人應用這種方法成功的合成了帶糖基的聯芳基化合物

J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1995,645-646.

1997年，AbellC.等研究了二硼酸的反響活性，應用Suzuki-Miyaura交叉偶聯反響制備三聯苯化合物，得到了比較高的產率，這種方法目前已經被用于合成有活性的液晶材料。

圖1-16

TetrahedronLett.1997,38,6781-6784.

1992年，McKillopA.研究了鈀催化的芳基硼酸和缺電子的雜原子氯代芳烴的偶聯反響，他報道了Pd(PPh3)4對氯代喹啉催化反響很有效。這個研究結果建立了合成聯芳基喹啉的一個很好的方法，因為氯代衍生物也可以作為價格較貴的碘代和溴代化合物的替代物參與反響，并且反響的步驟簡單，條件溫和。

Ali,N.M.;McKillop,A.;Mitchell,M.B.;Rebelo,R.A.;Wallbank,P.J.Tetrahedron

1992,48,8117-8126

1997年，WongH.N.C.和YeX.-S.就利用Suzuki偶聯反響成功地合成了取代噻吩，產率較高。

J.Org.Chem.1997,62,1940-1954.

三.展望最近二十年來，Suzuki偶聯反響成了有機化學領域的一個研究熱點，特別是最近幾年，國內外有關Suzuki偶聯反響的報道非常多，主要集中在以下幾個領域。盡管很多Suzuki-Miyaura交叉偶聯反響中都可以使用Pd〔PPh3〕4作為催化劑，但是由于其對于空氣及光的比較敏感并易生成一些副產物，使得研究者們傾向于開發(fā)一些能廣泛使用并且穩(wěn)定的催化劑配體。由于該反響使用的催化劑的量通常比較大〔約1－10mol%〕，在本錢及反響后處理上限制了工業(yè)化的使用，因此開發(fā)高效的催化劑用于降低催化劑的用量,簡化后處理也是非常有意義的一項研究內容。1.催化劑新配體的研究

目前用于Suzuki偶聯反響的鹵代烴主要使用碘代和溴代芳烴，由于它們在價格及其穩(wěn)定性方面的限制，開發(fā)廉價穩(wěn)定的氯代芳烴作為替代物成為很有意義的一項研究。由于氯原子上的孤電子對參與了芳環(huán)的共軛，使得氯代芳烴的反響活性大大降低，當氯代芳環(huán)上擁有強吸電子基團，如三氟甲基，硝基，氰基，羰基等時，也會發(fā)生Suzuki-Miyaura交叉偶聯反響，且產率也很高。2.以氯代芳烴作為底物為了使廉價穩(wěn)定的氯代芳烴能夠替代昂貴的不穩(wěn)定的碘代和溴代芳烴，需要開發(fā)一些活性較高的催化劑。氯代芳烴難于反響主要在于氯原子上的孤電子對參與了芳環(huán)的共軛，使得氯代芳烴的反響活性大大降低，從而使得氧化加成階段金屬難以插入芳環(huán)與氯原子之間。1998年以來，有幾個研究小組分別報道了含富電子配體的鈀催化劑可以克服這種限制。FuG.C.和HerrmannW.A.,特別是BuchwaldS.L.深入評述了一些富電子配體催化劑對氯代芳烴的活化作用，這些配體大致可被分作五個類別：二〔二苯基膦〕烷基，三烷基膦，芳基－三烷基膦，含氮雜環(huán)的卡賓配體和鈀環(huán)化合物。3.微波促進的Suzuki-Miyaura交叉偶聯反響微波輻射是目前在有機化學中所用的一種很有效的活化技術。與傳統的加熱相比，微波加熱可以使反響速度提高幾倍至上千倍，同時由于微波為強電磁波，產生的微波等離子體中?？纱嬖跓崃W方法得不到的高能態(tài)粒子，因而可使一些熱力學上不可能發(fā)生的反響得以實現,而且反響時間短，一般只需幾分鐘，轉化率都比較高。第一個關于微波促進的Suzuki偶聯反響是LarhedM.和Hallberg做的，通過Pd(PPh3)4催化，在均相條件下高聚物支載的碘苯和溴化物的反響，使用水，乙醇和DME混合物為溶劑。SchottenT.等人報道了在水中用不含配體的醋酸鈀作為催化劑，用聚乙二醇為可溶性載體和相轉移催化劑，通過微波輻射，反響時間可以從2小時縮短到2-4分鐘。在這種條件下，聚合物和聚合物自己的連接保持穩(wěn)定，溴代，碘代或三氟甲基磺酸酯取代的聚乙二醇酯很容易與芳基硼酸偶聯。最近，VilleminD.等人研究說明：在水或者甲基甲酰胺中用微波輻射含雜原子的芳烴進行偶聯效果比較好。TetrahedronLett.,1996,37,8219-8222.J.Org.Chem.1999,64(11),3885-3890.TetrahedraLett.2001,42,635-637.

4.在水相中的Suzuki-Miyaura交叉偶聯反響B(tài)adoneD.及其合作者發(fā)現在水作為溶劑的情況下，通過使用一個當量的TBAB作為相轉移催化劑可以極大的加快水溶液中的Suzuki偶聯速度，主要是由于生成ArB(OH)3-·Bu4N+，使得反響的收率很高〔圖1-27〕65。在這里銨鹽被認為扮演了兩個角色：首先，它們有助于有機物的溶解；其次，它們通過與硼酸生成[ArB(OH)3]-[R4N]+，促進了偶聯反響的進行。LeadbeaterN.E.結合微波技術在合成聯苯系列化合物的研究過程中，找到了反響的最正確條件。反響物鹵代苯與苯硼酸、TBAB、Pd(OAc)2和碳酸鈉的最正確比率是1：1：1：：，他們研究的一個重大突破是，通過使用100W的微波能，在密閉容器中以當量的苯硼酸參與反響5min，實現了無金屬催化條件下的對甲苯硼酸與4-溴苯乙酮的偶聯，產率高達99%.J.Org.Che

m.2003,68,888-892.Li,C.J:Angew.Chem.Int.Ed.2003,

42,4856-4858

BumagineN.A.等人報道了鈀催化的芳基硼酸或四苯基硼酸鈉與鹵代芳烴以水為溶劑的Suzuki偶聯反響。其中一些很有效的堿〔Na2CO3,NaOH〕和催化劑得到了廣泛的研究，結果說明膦配體的增加會提高反響速度，但鄰碘和鄰溴取代的苯甲酸偶聯產率很低，而間位的很高.

圖1-27Tetrahedron

1997,53,14437-14450.

固載化在Suzuki-Miyaura交叉偶聯反響中的應用由于固載化后催化劑容易回收循環(huán)利用,產物容易別離,減少溶劑的用量,廢物排放少.在追求綠色GDP的形勢下尤其受到追捧.BlettnerC.G.及其同事研究了在微波促進下PEG支載的Suzuki偶聯成聯芳烴的反響。他們使用PEG6000〔支載能力為0.33mequiv/g〕，支載鹵代芳烴(碘苯和2-溴噻吩)與當量的苯硼酸，通過使用75W的微波能反響1～2分鐘，得到了轉化率普遍為95%以上的一系列產物，并且產物與PEG間的酯鍵在900W下作用10min仍然保持穩(wěn)定。但缺電子的苯硼酸的轉化率只有73%，而且產物與PEG酯鍵的水解率才8%。他們直接在鹵代苯和苯硼酸的反響體系中參加PEG，而不事先將鹵代苯支載在PEG上也實現了較好的產率，通過在4-碘苯甲酸甲酯與苯硼酸的反響體系中參加PEG，以70W的功率輻射4min，轉化率最高到達91%，別離產率為86%。J.Org.Chem.1999,64(11),3885-3890.

第二節(jié)Suzuki-Miyaura偶聯反響的機理反響機理速度控制步驟反響速度：RI〉RBr〉RClMiyaura,N.;Suzuki,A..Chem.Rev.1995,95,2457-2483

最近，Suzuki,A.在其前面研究的烯烴偶聯的根底上提出了另一個催化循環(huán)機理，該機理在氧化加成和金屬轉換之間參加了一個配體交換步驟。

J.Organomet.Chem.

1999,576,147-168

第三節(jié)茂金屬有機化合物在非線性光學材料方面的應用自從1987年，GreenM.L.H.首次報道具有較大二次諧波產生系數〔SHG〕的二茂鐵衍生物，說明了金屬有機配合物在二階NLO領域里的巨大應用潛力以來，越來越多的研究將興趣集中在了將二茂鐵的骨架引入新的有機化合物，由于其在非線性光學材料〔NOL〕，液晶材料，電化學，生物化學，以及其它材料化學等方面的潛在的應用性能。非線性光學材料能對激光進行調頻、調幅、調相以及調偏，是激光技術領域的重要物質根底。Green的這一發(fā)現，引起人們對二茂鐵衍生物非線性光學性質的關注，相繼有人合成了多種二茂鐵衍生物并研究了它們的非線性光學性質，例如東南大學的錢鷹曾合成出一系列具有電子給體—受體結構的二茂鐵衍生物，測定了這些化合物的二階非線性極化率，并描述了它們的溶致變色效應，系統地研究了分子的給體—受體強度、共軛長度及共軛體系的平面性等結構因素與分子二階非線性極化率的關系。一.二茂鐵衍生物非線性光學材料研究進展茂金屬的這一特性是因為金屬烯烴衍生物通過π電子共軛體系進行了電荷遷移，使其氧化復原過程易于發(fā)生，從而產生較大的二次諧波產生系數。金屬烯烴衍生物的強供電子能力是由于金屬對電子的束縛能力較低以及它的氧化復原電勢對分子結構的敏感性。二茂鐵類衍生物以二茂鐵基作為電子給體，二茂鐵符合過渡金屬成鍵的18電子規(guī)那么，表現出高度的穩(wěn)定性，其前線軌道中的電子由鐵的d電子反響，d軌道參與并擴大了茂環(huán)的電子體系，鐵原子還具有多種氧化態(tài)，和茂環(huán)結合后整個二茂鐵基團成為很好的供電子基團，當它通過共軛體系與電子受體〔醛基，酯基，吡啶基，含吸電子基團的苯基〕相連時，易于發(fā)生分子內電荷轉移而有效地誘導體系的非對稱極化，從而使分子具有較大的非線性極化率。結果說明:在一般情況下，給、受體基團強度越大，非線性極化率越大;共軛長度的增加可以使非線性極化率增大;共軛體系的共平面程度越好越利于非線性極化率的增大。SynthesisandStructureof(cis)-[1-Ferrocenyl-2-(4-nitrophenyl)Ethylene],AnOrganotransitionMetalCompoundwithaLargeSecond-orderOpticalNonlinearity.Green,M.L.H.;Marder,SethR.;Nature

1987,330,360-362.

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2005;127(8);2758-2766.設計化合物的結構二茂鐵聯芳基衍生物非線性光學材料的分子設計,合成結構表征

該類化合物物性特征：

含有在可見光區(qū)生色的二茂鐵基團含有Ar－Ar聯芳烴結構

含有助色基團－－羰基設計化合物的物性

Synth.Commun.,33,3935-3941,2003;Chin.Chem.Lett.,14(6),569,2003；

設計化合物的具體結構Molecules,2005,10,670;Synth.Commun.,34(12),2223,2004Chin.Chem.Lett.,16(1),132,2005研究中存在的問題：反響時間超長，一般24小時以上，最長達72小時以上；轉化率偏低；收率偏低〔有的反響副反響嚴重〕?？疾旆脚鹚岬呐悸摲错?，解決上述問題Table1.TheSuzukicross-couplingreactionof1-ferrocenyl-3-(4’-bromophenyl)-2-propen-1-onewith3,4,5-trifluorophenylboronicacidwithPd(0)catalyst.aTable1.反響條件的選擇11101.0DMF964782.5DMF6467824.0benzene8089516.5toluene839604.0THF5710544.0acetone4211660.25MeOH9612660.50MeOH100

EntryTemp.(℃)

Time(h)SolventbConversion(%)11660.25MeOH9612660.50MeOH10013760.25EtOH4515660.5i-PrOH2518660.5n-PrOH352210024.0DMSO0268043.5Waterc69

EntryTemp.(℃)

Time(h)SolventbConversion(%)27d668.0MeOH80amg3,4,5-trifluoro-phenylboronicacid,0.2mLsodiumcarbonateaqueoussolution(2M),15mLsolvent,3%mmolPd(PPh3)4.AllmaterialswereaddedwithstepbystepunderN2atmosphereinentry1~26.〔改進方法：分步順序加料〕ballsolventswereuntreatedbeforeusing.c5%(n-C4H9)4N+Cl-(70%inwater)wereaddedasphasetransfercatalyst.dAllmaterialsweremixedatthesametimeunderN2atmosphere.〔文獻方法：同時加料〕Table2.改進的條件和文獻條件下實驗結果對照表a紅色為改進條件3

b0.25對溴苯甲醛對甲苯硼酸954

c1.0對溴苯甲醛對甲苯硼酸925

b1.04－乙酰基對溴聯苯對甲苯硼酸906c3.04－乙?；鶎︿迓摫綄妆脚鹚?97

b0.25B-溴代萘對甲苯硼酸908

c6.5B-溴代萘對甲苯硼酸659

b0.25溴苯對甲苯硼酸85EntryTime(h)HalideBoronicacidConversion(%)10

c1.0溴苯對甲苯硼酸80Table3.使用改進條件合成反響結果EntrySubBro(5)Prodtemp.(℃)solCon(%)14a5a6a66MeOH9824a5b6b66MeOH9434a5c6c66MeOH9644b5a6d66MeOH9754b5b6e66MeOH9364b5c6f66MeOH96Synthesis，

2006，No.1，123-127.