抗生素PKPD基礎(chǔ)知識解讀及他格適在 PKPD方面的優(yōu)勢

抗生素PK/PD基礎(chǔ)知識解讀及他格適在PK/PD方面的優(yōu)勢

抗菌藥物藥代動力學(xué)(PK)/微生物藥效學(xué)(PD)藥代動力學(xué)l

吸收（absorption）、l

分布(distribution)、l

代謝或生物轉(zhuǎn)化(metabolismorbiotransformation)、l

排泄(excretion)、l

蛋白結(jié)合率(proteinbindingrates)。PK參數(shù)的意義T1/2：半衰期，反映藥物在體內(nèi)消除的快慢，常用來決定給藥間隔Cmax：達(dá)峰濃度，決定藥物是否產(chǎn)生藥效或帶來不良反應(yīng)。Tmax：達(dá)峰時(shí)間，決定藥物產(chǎn)生藥效或不良反應(yīng)快慢Vd：表觀分布容積，反映藥物在體內(nèi)的分布大小CL：清除率，反映藥物從體內(nèi)消除的快慢。AUC：藥時(shí)曲線（時(shí)間-平均血藥濃度曲線）下面積，反映藥物吸收的大小，及血藥濃度隨時(shí)間的變化0AUCCmaxConcentrationTime(hours)AUC=Areaundertheconcentration–timecurveCmax=Maximumplasmaconcentration藥代動力學(xué)參數(shù)

(invivopotency)評估抗菌藥物活性的指標(biāo)最低抑菌濃度(MIC)最低殺菌濃度(MBC)不能提供抗菌藥物活性的時(shí)程因素需要指標(biāo)反映隨時(shí)間變化的抗菌效果藥物濃度與抗菌效果CraigWA,EbertSC.ScandJInfectDis

1991;74:63-70TobramycinCiprofloxacinTicarcillin抗菌效果為濃度依賴性氟喹諾酮類氨基糖甙類甲硝唑達(dá)托霉素

酮內(nèi)酯類-泰利霉素

抗生素使用目標(biāo)：最大濃度MICMoutonetal.InterJAntimicrobAgents2002;19:355-8藥效動力學(xué)簡介

1

濃度依賴性抗生素Cmax/MICAUC/MIC0ConcentrationTime(hours)MICAUC=Areaundertheconcentration–timecurveAUC:MICAUC:MICAUC:MIC0AUC:MICT>MICCmax:MICConcentrationTime(hours)MICAUC=Areaundertheconcentration–timecurveCmax=Maximumplasmaconcentration藥代動力學(xué)參數(shù)

(invivopotency)T>MIC在幾倍MIC(如4-5倍MIC)時(shí)殺菌速率即達(dá)到飽和。青霉素、頭孢菌素、單環(huán)類、碳青霉烯類t>MIC占給藥間隔時(shí)間比例最大殺菌療效：葡萄球菌≥40%;肺炎球菌和腸道細(xì)菌>60%β-內(nèi)酰胺類≥50%、碳青霉烯類≥40%

抗生素使用目標(biāo)：最長持續(xù)時(shí)間MICMoutonetal.InterJAntimicrobAgents2002;19:355-8藥效動力學(xué)簡介

2

時(shí)間依賴性抗生素AUC/MIC很多藥物具有時(shí)間依賴性抗菌特點(diǎn)，但一些品種的持續(xù)時(shí)間長大環(huán)內(nèi)酯類,氮雜內(nèi)酯類,利奈唑胺,克林霉素,四環(huán)素類,萬古霉素,鏈陽菌素使用目標(biāo)：最佳藥量MICMoutonetal.InterJAntimicrobAgents2002;19:355-8藥效動力學(xué)簡介

3抗生素治療學(xué)關(guān)注的問題PK/PD有效ConcentrationAUCCmax(Peak)Time>MIC劑量充足具有抗菌活性14病原菌

MIC藥物吸收分布代謝清除最佳給藥方案感染部位濃度轉(zhuǎn)歸臨床療效細(xì)菌清除率給藥方案的依從性耐受性好轉(zhuǎn)率耐藥性的預(yù)防PD時(shí)間依賴性和濃度依賴性殺菌殺菌活性和抑菌活性組織穿透性抗菌作用的持續(xù)時(shí)間PK微生物學(xué)作用機(jī)制抗菌譜選擇抗菌藥物時(shí)應(yīng)該想到他格適在PK/PD方面的優(yōu)勢1516單劑替考拉寧靜脈給藥后平均血漿濃度T6mg/kgT3mg/kg12243672849648600小時(shí)110010血漿濃度

(mg/L)Verbistetal,1984,AAC,26,881-886V500mg1710001001010.108

121624時(shí)間(天數(shù))血漿濃度

(mg/L)Thompsonetal1992,B&DD,13,213-220

預(yù)期濃度

實(shí)際濃度替考拉寧（6mg/kg）多次靜脈給藥后平均血漿濃度1810001001010.108121624時(shí)間(天數(shù))血漿濃度

(mg/L)Thompsonetal1992,B&DD,13,213-220實(shí)際濃度預(yù)期濃度替考拉寧（12mg/kg）多次靜脈給藥后平均血漿濃度19初始劑量對谷濃度的影響ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,July2004,p.2394–239920初始劑量對谷濃度的影響JInfectChemother(2006)12:185–189替考拉寧藥物清除率與肌酐清除率的關(guān)系21Plotofindividualmaximumaposterior

teicoplanin

clearanceestimates(CL)obtainedfromthebasicmodel

againstcreatinineclearance(CLcr).Opencircles,observations;

solidline,lineindicatingthegeneraldatatrend;dashline,

linearregression.X-axis:CLcrinmL/min;y-axis:teicoplaninCL

inL/h.TherDrugMonit2006；28（6,）737持續(xù)不臥床腹膜透析患者替考拉寧

藥代動力學(xué)性研究血藥濃度結(jié)果：給藥后4小時(shí)內(nèi)血藥濃度下降很快，8小時(shí)后血藥濃度下降平緩，72小時(shí)降到10mg/L以下血藥濃度均值－時(shí)間曲線推薦替考拉寧負(fù)荷劑量23推薦替考拉寧維持劑量24AUC/MIC青霉素、頭孢菌素、單環(huán)類、碳青霉烯類使用目標(biāo)：最長持續(xù)時(shí)間很多藥物具有時(shí)間依賴性抗菌特點(diǎn)，但一些品種的持續(xù)時(shí)間長大環(huán)內(nèi)酯類,氮雜內(nèi)酯類,利奈唑胺,克林霉素,四環(huán)素類,萬古霉素,鏈陽菌素使用目標(biāo)：最佳藥量MICMoutonetal.InterJAntimicrobAgents2002;19:355-8時(shí)間依賴性抗生素時(shí)間依賴性抗生素藥時(shí)曲線示例

頭孢地尼、頭孢泊肟、頭孢克洛后時(shí)間-平均血藥濃度對數(shù)曲線

26中華醫(yī)學(xué)雜志,2004;84(22):1867-1871.中華醫(yī)學(xué)雜志,2004;84(22):1867-1871.替考拉寧（6mg/kg）多次靜脈給藥后平均血漿濃度及時(shí)間-平均血藥濃度曲線27ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Nov.1990,p.2114-21172000-2001年中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)2002-2003年中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)

MRSA對萬古霉素和替考拉寧的敏感性（MIC）分布292006-2007年衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)2004-2005年衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)組織和體液濃度高(5.0h)2.8(2.0h)1.1(6.0h)4.0(1.0h)27.9(2.7h)14.8金黃色葡萄球菌MIC=0.8mg/ml體液濃度mg/ml胸腔4支氣管分泌物4滑液5腹膜液2水泡液5軟骨3(0.5h)7.9(3.0h)4.8(3.0h)6.7(3.0h)4.8(3.0h)5.6(3.0h)6.4(3.0h)4.1金黃色葡萄球菌MIC=0.8mg/ml組織濃度mg/g肺1松質(zhì)骨2密質(zhì)骨2髖關(guān)節(jié)囊2肌肉2骨髓3靜脈給予替考拉寧400mg后的組織和體液濃度(取樣距用藥時(shí)間：小時(shí))1.HardingI.Dataonfile,HoechstMarionRoussel2.RosinaRetal.In:Prog&Abst,16thIntCongChemother,Jerusalem,1989;Abstno.1853.LendersHE,WalliserDetal.Munich,26-291987.AbstractNo.1244.JacobsF,RocmansP,NewOrleans,1986;p2325.MorganJretal.Dataonfile,HoecstMarionRoussel6.WiseR,DonovanIAetal.JHospInfect1986;7(Suppl.A):47-55替考拉寧細(xì)胞內(nèi)聚積的特性31替考拉寧具有在巨噬細(xì)胞和多形核細(xì)胞內(nèi)聚積的特性，增強(qiáng)對金黃色葡萄球菌的吞噬作用和細(xì)胞內(nèi)殺菌作用。細(xì)胞外濃度同為10mg/l，替考拉寧在巨噬細(xì)胞內(nèi)濃度可達(dá)82mg/l，萬古霉素為28.4mg/lVanderAuweraetal.,198832Tissueconcentrationoflinezolid

asapercentageofplasmaconcentration~40%10~40%1177%10132%16(48-332%)~10%9~50-60%8Teicoplanin

~20%7~30%611-17%4,50-18%2,37-13%1Vancomycin

55%61%1594%12104%14450%1370%1360%12Linezolid

Peritonealdialysisfluid

SweatMuscle

Inflammatoryblisterfluid

ELF

CSFBone

Tissue

1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001;16.Olivieretal.,2006

33劑量血漿濃度/時(shí)間非靶位組織的濃度某些組織不良反應(yīng)靶位組織濃度治療作用藥代動力學(xué)藥效學(xué)體內(nèi)PK/PD34Slide39of4535