大環(huán)內(nèi)脂類藥物的臨床應用進展

關于大環(huán)內(nèi)脂類藥物的臨床應用進展第1頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三Page

2Macrolide（大環(huán)內(nèi)脂類）第2頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三是一類具有14-16元大環(huán)內(nèi)酯為母核的快速抑菌劑。與細菌核糖體的50S亞基結(jié)合抑制轉(zhuǎn)肽作用及（或）mRNA移位抑制細菌蛋白質(zhì)合成定義：抗菌機制：第3頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三第4頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三按化學結(jié)構(gòu)分類14元環(huán)紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、氟紅霉素、地紅霉素等15元環(huán)阿奇霉素麥迪霉素，交沙霉素，螺旋霉素，羅他霉素16元環(huán)第5頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三按來源和藥動學規(guī)律分類第1代：天然品種，包括包括紅霉

素和16元環(huán)的所有制劑第2代：為半合成品,通過對紅霉素

的大環(huán)內(nèi)酯環(huán)加以化學改造形成一系列衍生物，如

克拉霉素、羅紅霉素、氟

紅霉素、地紅霉素、阿奇

霉素等第三代：泰利霉素、HMR3004、ABT2773及日本開發(fā)的TE802、TE810等程書權(quán)、馬紅甫，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的藥理與非抗感染臨床應用；2003第6頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三按年代代表藥物共同特性第一代（天然品種）紅霉素、交沙霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、難溶于水，在胃中溶解速度慢，對胃酸極不穩(wěn)定。制成腸溶劑型后，其生物利用度又受到一定影響。第二代（半合成品種）（新大環(huán)內(nèi)酯類）阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素、抗菌作用增強對流感桿菌、卡他莫拉菌和淋球菌具有明顯的抗菌活性具有良好的抗生素后效作用對胃酸穩(wěn)定,不需制成腸溶劑型口服吸收良好,體內(nèi)分布廣,生物利用度高,血漿和組織細胞內(nèi)濃度高而持久,可透入細胞內(nèi)，半衰期長,給藥次數(shù)和劑量減少不良反應較天然品少而輕第三代（含酮內(nèi)酯結(jié)構(gòu)）泰利霉素（telithromycin）(14元環(huán)）針對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌，尤其是肺炎鏈球菌、金葡菌和糞鏈球菌等耐紅霉素的細菌，具有強大抗菌活性，具有優(yōu)良的藥動學特點第7頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三Macrolide的共同抗菌特點抗菌譜窄，但比青霉素略廣，主要作用對象為革蘭陽性菌和軍團菌屬（首選藥物）、衣原體屬、支原體屬和厭氧菌等；在堿性環(huán)境中抗菌活性較強，治療尿路感染時常需堿化尿液。由于血藥濃度低，一般不宜用于嚴重感染，僅適用于輕、中度感染。第8頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三細菌對大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素類及頭孢菌素類之間無明顯交叉耐藥性。無嚴重不良反應，毒、副作用較低，可用于對青霉素過敏的患者。Macrolide的共同抗菌特點第9頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三Macrolide抗菌譜比較紅霉素阿奇霉素克拉霉素泰利霉素MSSA±+++MRSA0000CA-MRSA±±±±大腸埃希菌0000卡他莫拉菌++++流感嗜血菌±+++銅綠假單胞菌0000肺炎支原體++++鳥分枝桿菌++注：+=通常臨床有效或敏感菌超過60%；±=缺乏臨床實驗或30%~60%敏感菌；0=臨床無效或敏感菌少于30%；空白=尚無資料桑德?？刮⑸镏委熤改?，40版。第10頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三Macrolide藥代動力學AbsorptionDistributionEliminationExcretion大多藥物經(jīng)膽汁排泄除腦脊液外各處均有肝臟代謝不耐酸，用腸衣片或酯化物第11頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三Macrolide的不良反應1.局部剌激：胃腸道反應,較常見，以紅霉素為突出。不宜肌注，靜脈用藥可致靜脈炎。故靜脈滴注濃度不超過0.1%，滴速宜慢。2.肝損害:尤其是酯化紅霉素,可致肝腫大,黃疸和轉(zhuǎn)氨酶升高，孕婦及肝臟疾病者不宜用，嬰幼兒慎用。3.耳鳴和聽覺障礙4.可致藥物熱、藥疹、蕁麻疹等過敏反應。第12頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三Macrolide的不良反應阿奇霉素克拉霉素紅霉素不良反應致停藥13胃腸道

惡心、嘔吐33++25腹瀉53~68

艱難梭菌結(jié)腸炎++肝臟，肝功能異常RR+腎臟，Cr、BUN增高+4耳毒性++數(shù)字=發(fā)生頻率；+=有過不良反應，但發(fā)生率不詳；++=明顯不良反應；0=未見報道；R=罕見，定義為發(fā)生率＜1%；空白代表尚無資料。桑德?？刮⑸镏委熤改?，40版。第13頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三Macrolide的相互作用大環(huán)內(nèi)酯類主要由肝臟代謝，與肝代謝酶結(jié)合、抑制肝細胞色素P450(CYP3A4)的活性。環(huán)孢素，抗凝劑，麥角胺，阿司咪唑，他克莫司，卡馬西平，特非那定，抗精神病藥物，茶堿和西沙必利等第14頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三

1、減緩合用藥物的體內(nèi)代謝，可產(chǎn)生相互作用：如竹桃霉素、紅霉素；2、與其他藥物相互作用小：如克拉霉素、羅紅霉素、麥迪霉素、交沙霉素、氟紅霉素；3、與其他藥物不產(chǎn)生相互作用：如阿奇霉素、地紅霉素、螺旋霉素、羅他霉素Macrolide的相互作用第15頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三Macrolide衣原體屬、支原體屬等所致的呼吸道及泌尿生殖系統(tǒng)感染以及空腸彎曲菌腸炎、百日咳等作為青霉素過敏患者的替代藥物軍團菌病阿奇霉素、克拉霉素尚可用于流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌所致的社區(qū)獲得性呼吸道感染，與其他藥物聯(lián)合用于鳥分支桿菌復合群感染的治療及預防?？死顾嘏c其他藥物聯(lián)合，可用于幽門螺桿菌感染。臨床適應癥第16頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素的臨床應用——抗菌作用細菌感染性疾病--抗菌作用呼吸系統(tǒng)感染:

泌尿生殖系統(tǒng)感染胃腸道感染皮膚和軟組織感染其他：眼部感染(沙眼)、口腔感染、中耳炎第17頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三Page

18大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素對社區(qū)獲得性肺炎的治療第18頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三社區(qū)獲得性肺炎（CAP

）常見致病原病人病原菌門診患者肺炎鏈球菌（為50歲以下健康病人中常見病原菌）肺炎支原體流感嗜血桿菌肺炎衣原體呼吸道病毒IDSA/ATSconsensusguidelineonthemanagementofcommunity-acquiredpneumoniainadultsClinicalInfectiousDisease2007；44：S27-72第19頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三CAP常見病原體IDSA/ATSconsensusguidelineonthemanagementofcommunity-acquiredpneumoniainadultsClinicalInfectiousDisease2007；44：S27-72肺鏈仍是CAP最重要病原體非典型病原體感染不斷增加多重感染常見出現(xiàn)頻率高低第20頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三非典型病原體感染不斷增加KohnoS,etal.Respirology,2006,(suppl3):79–133李為民,陳文彬?qū)嵱冕t(yī)院臨床雜志2007,4,12-15非典型病原體Moola等報道Antela等報道從歐洲到北美洲日本四川地區(qū)*肺炎支原體25%33%5.2～27.4%18.32%肺炎衣原體6～22%3.4～25.0%4.76%軍團菌2～15%0.6～3.9%2.19%非典型病原體占CAP的比例Antela等報道肺炎支原體是CAP中最常見的病原體*2004～2005年,四川地區(qū)入選的273例CAPCAP常見病原體第21頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三CAP的經(jīng)驗治療各國家分別制定CAP診斷和治療指南,如ATS、IDSA、CDC、中華醫(yī)學會呼吸分會40～60%的CAP患者找不到病原體注重的應用。

大環(huán)內(nèi)酯類新喹諾酮類不明病因時,經(jīng)驗性治療至關重要,第22頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三

IDSA/ATSconsensusguidelineonthemanagementofcommunity-acquiredpneumoniainadultsClinicalInfectiousDisease2007；44：S27-722007-IDSA/ATSCAP治療指南門診病人有基礎疾病或近3月用抗生素

大環(huán)內(nèi)酯類（強烈推薦；1級證據(jù)）多西環(huán)素（輕度推薦；3級證據(jù)）

呼吸氟喹諾酮類（莫西沙星、吉米沙星、

750mg左氧氟）（強烈推薦；1級證據(jù)）;

β-內(nèi)酰胺類+大環(huán)內(nèi)酯類;

（強烈推薦；1級證據(jù)）大環(huán)內(nèi)酯高耐肺鏈感染發(fā)生率>25%的區(qū)域（MIC≥16μg/mL）

呼吸氟喹諾酮類（中等推薦；3級證據(jù)）;

β-內(nèi)酰胺類+大環(huán)內(nèi)酯類;

（中等推薦；3級證據(jù)）既往健康,近3月未用抗生素：第23頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素對醫(yī)院獲得性肺炎的治療第24頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三HAP最常見的致病菌ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.常見致病菌G+球菌

-金葡菌、表葡菌G–

桿菌

--銅綠假單胞菌

--大腸埃希桿菌

--肺炎克雷伯菌

--不動桿菌屬產(chǎn)生物被膜第25頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三HAP常見致病菌易產(chǎn)生生物被膜WozniakDJetal.Chest.2004;125:62s-69s60％的致病菌均易產(chǎn)生生物被膜(Biofilm,BF)形成生物被膜的致病菌對大多數(shù)抗菌藥耐藥，且難以治愈，常反復感染易形成生物被膜的病原體

綠膿桿菌、肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腸球菌白色念珠菌。第26頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三細菌生物被膜的定義Staphylococcusaureusbiofilmonanindwellingcatheter.指細菌吸附于惰性物體如生物醫(yī)學材料或機體粘膜表面后，分泌多糖基質(zhì)、纖維蛋白、脂蛋白等胞外多糖復合物(藻酸鹽)，使細菌相互粘連并將其自身包繞其中形成的膜樣物（有組織的細菌群體）。銅綠假單胞菌生物膜第27頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三生物被膜的形成過程第28頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三Page

29生物被膜碎片不斷脫落釋放出被膜表層的浮游菌，導致感染持續(xù)或反復發(fā)作。常規(guī)抗感染治療只能殺滅浮游菌，不能殺滅被膜深層的細菌(座生菌)，于是被膜成為一感染源，導致感染反復發(fā)作。

生物被膜產(chǎn)生的胞外多糖主要成分—藻酸鹽（抗原）,刺激機體產(chǎn)生抗體，這些抗體不能滲透入生物被膜，在被膜表面與抗原結(jié)合形成免疫復合物，沉積于病變組織表面，形成慢性炎癥反應，導致免疫損傷。細菌生物被膜的致病機制第29頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三抑制中性粒細胞細菌生長緩慢座生菌與浮游細菌的耐藥機制完全不同抗菌藥物滅活酶胞外藻酸鹽層可阻止抗生素接觸包裹于被膜內(nèi)細菌吞噬作用，細菌從而逃避機體的免疫攻擊藻酸鹽能阻斷中性粒細胞

（PMN）的鈣通道，使PMN的趨化性，屏障作用含有抗生素降解酶生物被膜對抗生素耐藥的機制生物被膜對抗生素的抵抗，也可部分解釋為何體外敏感的抗生素，體內(nèi)治療卻無效第30頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三細菌生物被膜相關感染性疾病生物材料相關感染細菌在各種醫(yī)療插管及植入物表面粘附，形成生物被膜不易清除，導致難治性感染；細菌生物被膜病致病機制在于細菌在病變組織表面形成生物被膜并不斷釋放出游離菌，造成慢性持續(xù)性感染，同時藻酸鹽導致的變態(tài)反應使周圍組織損傷。第31頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三生物膜相關感染的控制

AB

C

D發(fā)展新型，能破壞BF的形成藥物研究人體健康微生物BF的組成及其與宿主和睦相處的分子機制，發(fā)展新型抗感染微生態(tài)制劑。發(fā)展抗細菌粘附的生物材料。

研究已有的抗菌藥物中尚未被發(fā)現(xiàn)的抗BF特性和新藥的治療方案。14、15環(huán)的大環(huán)內(nèi)脂第32頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三Amsden,G.W.(2005).JournalofAntimicrobialChemotherapy55,10-2114元環(huán)和15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類作用于銅綠假單胞菌暴露于低濃度的大環(huán)內(nèi)酯類，生物膜中藻酸鹽的量

破壞生物膜結(jié)構(gòu)抗假單胞菌抗生素和PMN能夠進入生物膜中，清除生物膜庇護中的病原菌抑制細菌蛋白合成隨著藥物暴露抑制作用持續(xù)大環(huán)內(nèi)酯最終對銅綠具有殺菌活性，即使細胞外濃度低于大環(huán)內(nèi)酯對這一菌株的MIC抑制銅綠群體感應通路減少毒力因子產(chǎn)生

(阿奇效價最高)減輕肺病炎癥性疾病持續(xù)給大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯在細胞內(nèi)蓄積第33頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三ⅠⅢX大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)用大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類楊新云等，藥物流行病學雜志，2011，20（6）；288-290.中國社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南。美國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷治療指南（2007）彭程等，中國抗感染化療雜志。2001,1（1）：7-9.第34頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素的臨床應用——非抗菌作用MA在吞噬細胞內(nèi)高度聚集,↓改變宿主細胞的功能,↓非抗菌作用

抗腫瘤作用促胃腸動力作用對支氣管哮喘的作用對纖維化的作用免疫調(diào)節(jié)、止痛作用……非感染性疾?。委熜滤悸返?5頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三Page

36MA的抗腫瘤作用MA通過競爭性結(jié)合P-糖蛋白、逆轉(zhuǎn)或延緩化療藥物的耐受性、抑制腫瘤細胞粘附等機制,在良、惡性腫瘤、胃癌及輔助治療癌性疼痛、預防和降低癌前病變等方面具有一定的潛在治療價值.第36頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三紅霉素抑制一些抗癌藥從癌細胞內(nèi)的主動外排,↑抗癌效果,并能逆轉(zhuǎn)某些惡性腫瘤對抗癌藥的耐藥性。局部給藥可燒灼漿膜,引起組織無菌性炎癥,破壞細胞外分泌功能,阻礙各種病理性積液的產(chǎn)生將紅霉素加入95%乙醇中,于左右兩側(cè)腹腔神經(jīng)叢分別注入,利用其化學刺激變性作用減輕癌性疼痛MA的抗腫瘤作用第37頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三克拉霉素:

治療多發(fā)性骨髓瘤顯示出可喜苗頭抑制腫瘤血管克拉霉素和阿奇霉素:

可通過抑制細胞粘附,對抗腫瘤細胞的侵襲MA的抗腫瘤作用第38頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三MA的促胃腸動力作用鄒文等對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的新認識齊魯藥事2007,126,484-486紅霉素↓阻斷細胞外Ca2+內(nèi)流,同時細胞內(nèi)Ca2+外流↑.↓鈣離子介導了紅霉素及胃動素受體(胃及十二指腸)的促動力作用,↓對胃及十二指腸具有強烈的張力性收縮作用.↓可用于消化系統(tǒng)疾病,如:

胃輕癱、結(jié)腸動力疾病、功能性消化不良等.激動胃動素4“,12-雙去氧紅霉素衍生物alemcinal(ABT-229)——作為胃動力藥開發(fā)第39頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三MA的對支氣管哮喘的作用鄒文等對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的新認識齊魯藥事2007,126,484-486MA:抑制炎癥介質(zhì)釋放,↓黏性分泌,↓氣道高反應性,↓哮喘癥狀,肖啟亮等用MA治療哮喘患兒,發(fā)現(xiàn)阿奇霉素有類激素樣抗感染作用,治療兒童哮喘安全有效.發(fā)揮類激素樣抗感染作用.第40頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三中性粒細胞（PMN）是機體特異性免疫反應的主要效應細胞,肺泡炎是肺間質(zhì)纖維化早期的病變基礎,此期PMN遷徙和過度激活及在肺泡內(nèi)聚集是肺泡炎形成的啟動環(huán)節(jié)。MA減少內(nèi)毒素性肺損傷組織中PMN的聚集,明顯加速PMN的凋亡。目前用于肺纖維化研究較多的MA是紅霉素和阿奇霉素,小劑量口服給藥,但其最佳療程和遠期效果有待進一步揭示。對術(shù)后腹腔纖維性粘連,MA的預防價值亦在積極探索。MA的抗纖維化作用第41頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三大環(huán)內(nèi)酯類在呼吸科中的其他應用彌漫性泛細支氣管炎（DPB）囊性纖維化COPD閉塞性支氣管炎哮喘支氣管擴張第42頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三Chow,L.W.etal.(2000).ClinicalandDiagnosticLaboratoryImmunology7,925-31結(jié)果：與對照組相比，術(shù)后感染發(fā)生率沒有差異但克拉霉素組中，發(fā)熱反應、心動過速、氣促和術(shù)后單核細胞計數(shù)升高受到顯著抑制（P<0.05)b：均值±SEM;c：無統(tǒng)計學差異大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素的短期免疫調(diào)節(jié)、止痛作用第43頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三Chow,L.W.etal.(2000).ClinicalandDiagnosticLaboratoryImmunology7,925-31P<0.05P<0.005結(jié)果：強烈不適顯著少于對照組疼痛程度更輕（p<0.05），疼痛持續(xù)的時間更短（p<0.005）結(jié)論：可調(diào)節(jié)手術(shù)相關的急性炎癥反應止痛作用預后較好大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素的短期免疫調(diào)節(jié)、止痛作用第44頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三鄒文等對大環(huán)內(nèi)酯類藥物