流行病學(xué)課件：病例對(duì)照研究

病例對(duì)照研究

casecontrolstudy前言分析流行病學(xué)研究方法中最基本、最重要的的類(lèi)型之一；驗(yàn)證病因假說(shuō)的重要工具；由果及因的回顧性研究方式。一、概述（一）定義亦稱(chēng)回顧性研究（retrospectivestudy）；選擇有特定疾病的人群組作為病例組，以不患有該病但具有可比性的個(gè)體作為對(duì)照，調(diào)查他們發(fā)病前對(duì)某個(gè)（些）因素的暴露情況，比較兩組中暴露率的差異，研究該疾病與這個(gè)（些）因素的關(guān)系。病例對(duì)照經(jīng)典范例吸煙與肺癌反應(yīng)停與嬰兒海豹肢畸形；生殖因素與乳腺癌的關(guān)系；低劑量電離輻射與白血病；母親妊娠期服用己烯雌酚與年輕女性陰道腺癌；早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶狀體纖維組織增生癥；

母親吸煙與小兒先天畸形；輸血與肝炎。無(wú)肢、短肢、肢間有蹼、呈海豹肢畸形、心臟畸形等先天性異常。Thalidomide；1953年，Ciba公司當(dāng)作一種抗生素首次合成；前聯(lián)邦德國(guó)一家名為ChemieGruenenthal的制藥公司嘗試作為抗驚厥藥以治療癲癇，或作為抗過(guò)敏藥，均以失敗告終，但意外發(fā)現(xiàn)該藥具有鎮(zhèn)靜催眠作用，而且對(duì)懷孕早期的妊娠嘔吐療效極佳；1957年10月反應(yīng)停被正式推向市場(chǎng)；1961年11月，反應(yīng)停被正式召回；1998年7月，美國(guó)FDA再次批準(zhǔn)反應(yīng)停進(jìn)入臨床使用。（一）基本原理以確診的患有某種特定疾病的病人作為病例；以不患有該病但具有可比性的個(gè)體作為對(duì)照；通過(guò)詢(xún)問(wèn)、實(shí)驗(yàn)室檢查或復(fù)查病史等搜集既往各種可能的危險(xiǎn)因素的暴露史；比較病例組與對(duì)照組各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)該因素與疾病之間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。病例對(duì)照研究原理示意圖調(diào)查方向：收集回顧性資料

比較人數(shù)暴露

疾病病例對(duì)照+－+－acbd（二）特點(diǎn)

1.疾病發(fā)生后進(jìn)行；2.按發(fā)病與否分成病例組與對(duì)照組；3.暴露是由研究對(duì)象從現(xiàn)在對(duì)過(guò)去的回憶；4.結(jié)果已經(jīng)發(fā)生，由果推因；5.分析暴露與疾病的聯(lián)系。（三）病例對(duì)照研究目的（用途）1.探索病因；2.檢驗(yàn)病因假設(shè)；3.評(píng)價(jià)防治措施的效果；4.研究藥物不良反應(yīng)5.疾病的預(yù)后研究。（四）

病例對(duì)照研究的類(lèi)型

1.成組（非匹配）病例對(duì)照研究2.匹配病例對(duì)照研究1.成組病例對(duì)照研究又稱(chēng)非匹配病例對(duì)照，按與病例組可比的原則，根據(jù)樣本的大小，選擇一定數(shù)量的對(duì)照，數(shù)量不需成嚴(yán)格的比例關(guān)系，但對(duì)照的數(shù)量等于或多于病例。2.匹配病例對(duì)照研究匹配或稱(chēng)配比(matching)，即要求對(duì)照在某些因素或特征上與病例保持一致，目的是對(duì)兩組進(jìn)行比較時(shí)排除匹配因素的干擾分類(lèi)頻數(shù)匹配（成組匹配）個(gè)體匹配頻數(shù)匹配（又稱(chēng)成組匹配）匹配因素所占的比例在對(duì)照組與病例組一致個(gè)體匹配

給每一個(gè)病例選擇一個(gè)或幾個(gè)對(duì)照，配成對(duì)（pair）或配成伍，使對(duì)照在某些因素或特征（如年齡、性別等）方面與其相配的病例相同或基本相同3.衍生的研究類(lèi)型

巢式病例對(duì)照研究單純病例研究

病例-隊(duì)列研究病例交叉研究巢式病例對(duì)照研究（nestedcasecontrolstudy）

基本原理按隊(duì)列研究方式進(jìn)行選擇一隊(duì)列，收集基線(xiàn)資料，采集所研究的生物學(xué)標(biāo)志的組織或體液標(biāo)本儲(chǔ)存?zhèn)溆秒S訪(fǎng)隨訪(fǎng)到出現(xiàn)能滿(mǎn)足病例對(duì)照研究樣本量的病例數(shù)為止匹配

按病例進(jìn)入隊(duì)列的時(shí)間、疾病出現(xiàn)時(shí)間與性別、年齡等匹配條件，從同一隊(duì)列選擇1個(gè)或數(shù)個(gè)非病例作對(duì)照，抽取病例與對(duì)照的基線(xiàn)資料并檢測(cè)收集的標(biāo)本資料處理

按匹配病例對(duì)照研究方法處理資料資料來(lái)源：葉冬青.巢式病例對(duì)照研究的設(shè)計(jì)及分析[J]疾病控制雜志，2001，5（1）：68實(shí)例病例-隊(duì)列研究（case-cohortstudy）又稱(chēng)病例參比研究基本原理

研究開(kāi)始時(shí)，在隊(duì)列中隨機(jī)選取一組樣本作為對(duì)照組觀察結(jié)束時(shí)，隊(duì)列中出現(xiàn)被研究疾病所有病例作病例組與隨機(jī)對(duì)照組進(jìn)行比較。這種研究模式，可同時(shí)研究幾種疾病，不同疾病有不同病例組，但對(duì)照組都是同一組隨機(jī)樣本病例--隊(duì)列與巢式病例對(duì)照研究的區(qū)別對(duì)照是隨機(jī)選取，不與病例進(jìn)行匹配隨機(jī)對(duì)照組中成員如發(fā)生被研究疾病，既為對(duì)照，又同時(shí)為病例1個(gè)隨機(jī)對(duì)照組可以同時(shí)和幾個(gè)病例組比較分析病例--隊(duì)列與巢式病例對(duì)照研究的優(yōu)點(diǎn)

因果關(guān)系清楚資料可靠論證強(qiáng)度高省時(shí)省力省錢(qián)適合于分子流行病學(xué)研究也稱(chēng)單純病例研究、病例系列研究。遺傳與環(huán)境的關(guān)系；該方法僅通過(guò)某一疾病患者群體來(lái)評(píng)價(jià)基因型與環(huán)境暴露的交互作用，但不能評(píng)價(jià)二者各自的主效應(yīng)。

病例病例研究（case-casestudy）

應(yīng)用前提條件

在正常人群中基因型與環(huán)境暴露各自獨(dú)立發(fā)生，所研究疾病為罕見(jiàn)病(此時(shí)可用OR來(lái)估計(jì)RR值)單純病例研究研究示意圖環(huán)境暴露基因型病人+-+-+-基本原理

OR=ad/bc當(dāng)ORge>1時(shí),有正相乘模型交互作用當(dāng)ORge=1時(shí),無(wú)相乘模型交互作用當(dāng)ORge<1時(shí),有負(fù)相乘模型交互作用E+E-G-G+badc環(huán)境暴露與基因型

1991年美國(guó)Maclure提出病例交叉設(shè)計(jì)日常生活中一些突發(fā)事件之后,常會(huì)伴隨某些結(jié)果的發(fā)生。究竟是這些突發(fā)事件導(dǎo)致了結(jié)果的發(fā)生,還是僅僅由于機(jī)會(huì)所致?

病例交叉研究(case-crossoverdesign)暴露與某急性事件有關(guān)

比較相同研究對(duì)象急性事件發(fā)生前后的某段時(shí)間暴露情況基本原理在急性事件發(fā)生前一段時(shí)間與未發(fā)生事件的某段時(shí)間，如果暴露與少見(jiàn)的事件(或疾病)有關(guān),那么剛好在事件發(fā)生前一段時(shí)間內(nèi)的暴露頻率應(yīng)該高于更早時(shí)間內(nèi)的暴露頻率。研究對(duì)象

病例和對(duì)照,兩部分的信息均來(lái)自于同一個(gè)體

"病例部分“危險(xiǎn)期,疾病或事件發(fā)生前的一段時(shí)間

“對(duì)照部分”對(duì)照期,危險(xiǎn)期外特定的一段時(shí)間研究是對(duì)個(gè)體危險(xiǎn)期和對(duì)照期內(nèi)的暴露信息進(jìn)行比較二、研究實(shí)例陰道腺癌與母親妊娠期服用己烯雌酚的關(guān)系研究背景美國(guó)波士頓Vincent紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst發(fā)現(xiàn)

1966～1969年收治7例陰道腺癌患者年齡15～22歲過(guò)去年齡均大于25歲7例在15～22歲之間7例全是腺癌陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌的2%陰道腺癌僅占陰道癌的5%～10%，非常罕見(jiàn)

Herbst對(duì)陰道腺癌危險(xiǎn)因素進(jìn)行探索

7例患者加上另一個(gè)醫(yī)院１例患者作為病例組每個(gè)病人配4個(gè)對(duì)照，共32個(gè)對(duì)照調(diào)查員用調(diào)查表對(duì)病例、對(duì)照與她們的母親進(jìn)行了調(diào)查，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后的主要結(jié)果見(jiàn)下表研究方法研究結(jié)果三、病例對(duì)照研究的設(shè)計(jì)和實(shí)施

（一）確定研究的目的1.檢驗(yàn)病因假設(shè)：

對(duì)經(jīng)過(guò)描述性或探索性病例對(duì)照研究產(chǎn)生的病因假設(shè)，可以應(yīng)用設(shè)計(jì)精良的病例對(duì)照研究加以檢驗(yàn)。2.提供進(jìn)一步研究的線(xiàn)索：

利用病例對(duì)照研究獲得的明確病因線(xiàn)索，進(jìn)一步進(jìn)行隊(duì)列研究或?qū)嶒?yàn)流行病學(xué)研究，從而證實(shí)病因假設(shè)。

（二）確定研究類(lèi)型和研究因素

成組比較的病例對(duì)照研究：廣泛探索危險(xiǎn)因素。配比病例對(duì)照研究：檢驗(yàn)具體的病因假設(shè)，。

研究因素的確定來(lái)源：臨床實(shí)踐（觀察）、描述性研究。規(guī)定：研究因素應(yīng)明確具體、有統(tǒng)一的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)。收集：調(diào)查表、環(huán)境資料、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)（三）確定研究對(duì)象

病例和對(duì)照的基本來(lái)源：1.醫(yī)院的現(xiàn)患病人、醫(yī)院和門(mén)診的病案、及出院記錄等，稱(chēng)為以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究；2.社區(qū)、社區(qū)的監(jiān)測(cè)資料或普查、抽查的人群資料，稱(chēng)為以社區(qū)為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究。

病例和對(duì)照的選擇應(yīng)遵循的原則

代表性：即選擇的病例能夠足以代表總體的病例，對(duì)照足以代表產(chǎn)生病例的總體人群；

可比性：即病例與對(duì)照組在年齡、性別等主要特征方面無(wú)明顯差異。1.病例選擇和病例類(lèi)型（1）診斷可靠：一般按國(guó)際疾病分類(lèi)（IDC）或國(guó)內(nèi)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。（2）代表性。（3）有三種病例類(lèi)型，亦即新發(fā)病例、現(xiàn)患病例、死亡病例。其中新發(fā)病例應(yīng)作為首選病例類(lèi)型。2.對(duì)照的選擇（1）

對(duì)照的規(guī)定：必須是來(lái)自產(chǎn)生病例的總體。意味著對(duì)照一旦發(fā)生所研究的疾病也可以成為病例組的研究對(duì)象。

（2）對(duì)照的要求1）可比性；2）代表性；3）對(duì)照不應(yīng)該患有與所研究因素有關(guān)的其他疾病。（3）對(duì)照的形式

1）成組比較法：若研究目的是廣泛探索各種危險(xiǎn)因素，除了可比性之外，可以不加任何限制選擇對(duì)照。2）成組配比對(duì)照：對(duì)照組與病例組在配比因素所占的比例相同。3）個(gè)體配比對(duì)照，病例和對(duì)照以個(gè)體為單位進(jìn)行配比。按照研究因素以外的外部因素進(jìn)行1:1、1:2、1:3…、1:R配比選擇對(duì)照。（Pitman效率遞增公式：2R/(R+1)）。（4）對(duì)照來(lái)源1）研究總體人群中或抽樣人群中的非病例或健康人群；2）同一個(gè)或多個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中診斷的其他病例；3）病例的配偶、同胞、親友、同學(xué)或同事等。（四）樣本含量的估計(jì)

決定病例對(duì)照研究樣本大小的參數(shù)：1.研究因素在對(duì)照人群中的暴露率（P0）2.預(yù)期暴露于該研究因素造成的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）的近似值或比值比（OR）；3.希望達(dá)到的檢驗(yàn)性水平α；4.希望達(dá)到的檢驗(yàn)把握度（1-β）。樣本含量估計(jì)方法

計(jì)算公式：N為樣本含量；P0和

P1分別為對(duì)照組和病例組某因素的估計(jì)暴露率；ˉP=（P0+P1）/2；Zα、Zβ分別為α及β值相對(duì)應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布分位數(shù)。

（五）資料的來(lái)源與收集方法

1.醫(yī)院病案記錄、疾病登記報(bào)告等；2.病人標(biāo)本或病人環(huán)境監(jiān)測(cè)的實(shí)驗(yàn)室檢查資料；3.詢(xún)問(wèn)調(diào)查取得的資料：這是病例對(duì)照研究獲取資料的主要途徑。四資料的整理與結(jié)果分析

（一）資料的整理對(duì)現(xiàn)場(chǎng)收集的資料進(jìn)行核查、檢錯(cuò)、驗(yàn)收、歸檔等一系列步驟保證資料盡可能完整和高質(zhì)量；將原始資料分組、歸納、編碼，輸入計(jì)算機(jī)，利用計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行邏輯檢錯(cuò)。

（二）資料的分析

1.均衡性檢驗(yàn)在病例組和對(duì)照組之間對(duì)影響研究結(jié)果的主要特征分布進(jìn)行均衡性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)非研究因素特征在病例組和對(duì)照組之間的分布是否具有可比性。2.成組病例對(duì)照研究資料分析

①資料整理：②統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)：利用2×2四格表χ2（卡方）檢驗(yàn)，病例組的暴露率為a/（a+c），對(duì)照組的暴露率為b/（b+d）。統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著差異計(jì)算公式為：χ2=（ad-bc）2N/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)

③計(jì)算比值比：病例對(duì)照研究中表示暴露與疾病之間關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的指標(biāo)為比值比（oddsratio，OR）。比值比OR=ad/bc④計(jì)算OR的可信限OR的意義暴露與疾病之間關(guān)聯(lián)強(qiáng)度；OR>1時(shí)：說(shuō)明暴露使疾病的危險(xiǎn)度增加，是疾病的危險(xiǎn)因素，叫做“正關(guān)聯(lián)”；OR<1：說(shuō)明暴露使疾病的危險(xiǎn)度減少，叫做“負(fù)關(guān)聯(lián)”，暴露因素對(duì)疾病有保護(hù)作用；OR=1：表示暴露與疾病無(wú)關(guān)聯(lián)。1:1配比病例對(duì)照研究資料分析

計(jì)算公式匹配資料是由病例與對(duì)照結(jié)合成對(duì)子，列成上表的格式，表內(nèi)的數(shù)字a、b、c、d是病例與對(duì)照配成對(duì)的對(duì)子數(shù)。93對(duì)男性食管癌與對(duì)照的吸煙史

表明男性吸煙者患食管癌的危險(xiǎn)性是不吸煙者的4.3倍,95%的可信范圍是在1.84～10.08之間五病例對(duì)照研究的偏倚及其控制

1.入院率偏倚，或Berkson偏倚；

2.檢出癥候偏倚；

3.現(xiàn)患病例－新發(fā)病例偏倚；4.無(wú)應(yīng)答偏倚；

5.時(shí)間效應(yīng)偏倚；6.易感性偏倚。（一）選擇性偏倚

Berkson偏倚當(dāng)利用醫(yī)院病人作為病例和對(duì)照時(shí)，對(duì)照是醫(yī)院的某一部分病人不是全體目標(biāo)人群的一個(gè)隨機(jī)樣本，病例只是該醫(yī)院或某些醫(yī)院的特定病例不是全體病人的隨機(jī)樣本，特別是因?yàn)楦鞣N疾病的入院率不同導(dǎo)致病例組與對(duì)照組某些特征上的系統(tǒng)差異。檢出癥候偏倚也稱(chēng)暴露偏倚，病人常因某些與致病無(wú)關(guān)的癥狀而就醫(yī)，從而提高了早期病例的檢出率，致使過(guò)高地估計(jì)了暴露程度而產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差。1975年Ziel所做的婦女服用復(fù)方雌激素與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系的病例對(duì)照研究：服用復(fù)方雌激素的婦女因?qū)е玛幍莱鲅歪t(yī)，故被發(fā)現(xiàn)有早期子宮內(nèi)膜癌的機(jī)會(huì)增多，從而得出復(fù)方雌激素與子宮內(nèi)膜癌有關(guān)聯(lián)的錯(cuò)誤結(jié)論?，F(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚如果調(diào)查對(duì)象選自現(xiàn)患病例，即存活病例，可能得到更多的信息，但是其中很多信息可能只與存活有關(guān)，而未必與該病的發(fā)病有關(guān)，從而高估了某些暴露因素的病因作用；另一種情況是，某病的幸存者改變了生活習(xí)慣，從而降低了某個(gè)危險(xiǎn)因素的水平，或當(dāng)他們被調(diào)查時(shí)夸大或縮小了病前生活習(xí)慣上的某些特征，導(dǎo)致某一因素與疾病的關(guān)聯(lián)誤差。時(shí)間效應(yīng)偏倚對(duì)于腫瘤、冠心病等慢性疾病，從開(kāi)始暴露于危險(xiǎn)因素到出現(xiàn)病變往往經(jīng)歷一個(gè)較長(zhǎng)的時(shí)間過(guò)程，因此那些暴露后即將發(fā)生病變的人、已發(fā)生早期病變而不能檢出的人、或在調(diào)查中已有病變但因缺乏早期檢測(cè)手段而被錯(cuò)誤地認(rèn)為是非病例