第五章藥物制劑的穩(wěn)定性

第五章藥物制劑的穩(wěn)定性第一頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日

本章要求1.掌握制劑穩(wěn)定性化學(xué)動(dòng)力學(xué)公式及計(jì)算2.掌握藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法3.掌握影響制劑降解因素及穩(wěn)定化方法4.熟悉穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目5.熟悉經(jīng)典恒溫法第二頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)概述第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)第三節(jié)制劑中藥物的化學(xué)穩(wěn)定性第四節(jié)藥物及制劑的物理穩(wěn)定性第五節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法第六節(jié)固體藥物制劑的穩(wěn)定性本章內(nèi)容第三頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日§5.1概述（1）化學(xué)穩(wěn)定性（2）物理穩(wěn)定性（3）生物學(xué)穩(wěn)定性（4）藥效學(xué)穩(wěn)定性（5）毒理學(xué)穩(wěn)定性第四頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物分解變質(zhì)藥效降低產(chǎn)生毒副反應(yīng)造成經(jīng)濟(jì)損失

保證產(chǎn)品質(zhì)量，新藥申請(qǐng)必須呈報(bào)有關(guān)穩(wěn)定性資料合理地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟(jì)效益第五頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)探討影響藥物制劑穩(wěn)定性因素與提高制劑穩(wěn)定化措施研究制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)方法，制訂藥物產(chǎn)品有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。第六頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)

藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)反應(yīng)級(jí)數(shù)多數(shù)藥物及其制劑可按零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)處理（一）零級(jí)反應(yīng)C=C0–k0t-dC/dt=k01952年應(yīng)用于藥物穩(wěn)定性考察第七頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日1.反應(yīng)級(jí)數(shù)

（二）一級(jí)反應(yīng)-dC/dt=kClgC=-kt/2.303+lgC0t1/2=0.693/kt0.9=0.1054/k（三）二級(jí)反應(yīng)第八頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日化學(xué)動(dòng)力學(xué)基本概念半衰期(t1/2）、有效期（t0.9）

半衰期是指藥物分解一半時(shí)所需時(shí)間有效期是指制劑中的藥物分解10％所需時(shí)間第九頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日獲得預(yù)期結(jié)果的辦法：精心設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行正確的處理

化學(xué)動(dòng)力學(xué)參數(shù)（如反應(yīng)級(jí)數(shù)n、k

、E、t1/2）的計(jì)算，有圖解法和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，后一種方法比較準(zhǔn)確、合理。第十頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)

制劑中藥物的化學(xué)穩(wěn)定性降解反應(yīng)水解氧化其他異構(gòu)化聚合脫羧主要途徑第十一頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日一.水解1.酯類(lèi)藥物的水解鹽酸普魯卡因鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯苯辛、阿托品、氫溴酸后馬托品、硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉p68第十二頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日2.酰胺類(lèi)藥物的水解（1）氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。青霉素、氯霉素、頭孢菌素類(lèi)、巴比妥類(lèi)、利多卡因、對(duì)乙酰氨基酚等。酰脲和內(nèi)酰脲、酰肼類(lèi)藥物、肟類(lèi)藥物也能被水解。第十三頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（2）青霉素和頭孢菌素類(lèi)青霉素類(lèi)藥物分子中存在-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，易裂環(huán)失效。如氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為-氨芐青霉酰胺酸。頭孢菌素類(lèi)藥物-內(nèi)酰胺環(huán)，易水解如頭孢唑啉在酸與堿中都易水解失效第十四頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（2）青霉素和頭孢菌素類(lèi)青霉素-內(nèi)酰胺環(huán)在H+或OH-影響下，易開(kāi)環(huán)失效。氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為-氨芐青霉酰胺酸。NH2第十五頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日頭孢菌素類(lèi)藥物-內(nèi)酰胺環(huán)頭孢唑啉鈉第十六頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日頭孢菌素類(lèi)藥物-內(nèi)酰胺環(huán)頭孢唑啉鈉第十七頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日二.氧化藥物的氧化過(guò)程與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)酚類(lèi)、烯醇類(lèi)、芳胺類(lèi)、吡唑酮類(lèi)、噻嗪類(lèi)藥物等易被氧化藥物氧化后，不僅效價(jià)損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀，嚴(yán)重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。第十八頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日1.酚類(lèi)藥物第十九頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日維生素C（抗壞血酸）2.烯醇類(lèi)去氫抗壞血酸第二十頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日維生素C的氧化第二十一頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日維C的氧化第二十二頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日5.其他類(lèi)藥物芳胺類(lèi)吡唑酮類(lèi)磺胺嘧啶鈉安乃近氨基比林第二十三頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日鹽酸異丙嗪噻嗪類(lèi)鹽酸氯丙嗪冬眠靈

23第二十四頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日第二十五頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日三.其他反應(yīng)1.異構(gòu)化（光學(xué)異構(gòu)、幾何異構(gòu)）光學(xué)異構(gòu)(opticalisomerization)：可分為外消旋化作用(racemization)和差向異構(gòu)(epimerization)左旋腎上腺素水溶液在pH4左右產(chǎn)生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。應(yīng)選擇適宜的pH。左旋莨菪堿也可能外消旋化。第二十六頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日制劑中藥物的化學(xué)降解途徑水解酯類(lèi)、酰胺類(lèi)、糖苷類(lèi)氧化酚類(lèi)、烯醇類(lèi)、芳胺類(lèi)、其他類(lèi)藥物其他異構(gòu)化、聚合、脫羧、脫水，與其它藥物或輔料作用第二十七頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日影響制劑中藥物降解的因素pH值酸堿催化溶劑離子強(qiáng)度表面活性劑基質(zhì)或賦形劑一、處方因素第二十八頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日1.pH對(duì)藥物氧化的影響pH值的調(diào)節(jié)●兼顧穩(wěn)定性溶解度藥效●盡量用藥物同離子的酸/堿第二十九頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日2.廣義酸堿催化有些藥物也可被廣義酸堿催化水解，該作用叫廣義酸堿催化(Generalacid-basecatalysis)緩沖體系中較常見(jiàn)廣義酸\堿催化考察方法:增加緩沖劑濃度但鹽與酸比例不變解決方法:盡量使用低濃度緩沖體系第三十頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日3.溶劑的影響lgk=lgk∞-k’ZAZB/e說(shuō)明非水溶劑對(duì)易水解藥物的穩(wěn)定化作用。速度常數(shù)介電常數(shù)；溶劑=時(shí)的速度常數(shù)離子或藥物所帶電荷藥物離子與攻擊離子電荷相同，lgk對(duì)1/作圖,直線斜率將？在處方中采用低的溶劑將?藥物離子與進(jìn)攻離子電荷相反，采取低的溶劑?第三十一頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日4.離子強(qiáng)度的影響Lgk=lgk0+1.02ZAZBlgk-lgk0k——降解速度常數(shù)；k0——溶液無(wú)限稀(=0)以lgk對(duì)μ1/2

作圖得一直線，其斜率為1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。相同電荷,，k相反電荷,，k第三十二頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日5.表面活性劑的影響易水解藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性。如苯佐卡因易受堿催化水解，5%SDS溶液中，30℃時(shí)t1/2增加到1150min（不加時(shí)則為64min）但表面活性劑有時(shí)使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80可使VD穩(wěn)定性下降。第三十三頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日6.處方中基質(zhì)或賦形劑的影響聚氧乙二醇能促進(jìn)氫化可的松分解，有效期6個(gè)月聚氧乙二醇可使乙酰水楊酸分解硬酯酸鈣、鎂可能與乙酰水楊酸反應(yīng)形成相應(yīng)鹽，提高了系統(tǒng)的pH，使乙酰水楊酸溶解度增加，分解速度加快。第三十四頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日潤(rùn)滑劑pH每小時(shí)產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.715.754.140.1330.1330.9861.31430℃時(shí)一些潤(rùn)滑劑對(duì)乙酰水楊酸水解的影響第三十五頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素表面活性劑離子強(qiáng)度（μ）溶劑廣義酸堿催化pH（一）處方因素處方中的輔料lgklgk0√μZAZB＞

0ZAZB＜

0ZAZB＝

0第三十六頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日二、外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法外界因素溫度光線空氣（氧）金屬離子濕度和水分包裝材料各種降解途徑（如水解、氧化等）易氧化物固體藥物穩(wěn)定性各種產(chǎn)品第三十七頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（1）溫度的影響Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10℃，反應(yīng)速度約增加2~4倍。溫度對(duì)于反應(yīng)速度常數(shù)的影響，Arrhenius方程第三十八頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日2.溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響與藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè)（熟練掌握：根據(jù)Arrhenius方程計(jì)算活化能E）

lnA(熟練掌握，p73)第三十九頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日具體實(shí)驗(yàn)方法設(shè)計(jì)好實(shí)驗(yàn)溫度與取樣時(shí)間樣品放入不同溫度恒溫水浴定時(shí)取樣測(cè)濃度或含量求各T下不同t時(shí)藥物濃度C對(duì)t作圖得反應(yīng)級(jí)數(shù)由斜率求各溫度速度常數(shù)求出活化能E第四十頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日例題：某藥物制劑，在40℃、50℃、60℃、70℃四個(gè)溫度下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，測(cè)得各個(gè)時(shí)間的濃度，確定為一級(jí)反應(yīng)，用線性回歸法求出各溫度的速度常數(shù)，結(jié)果見(jiàn)下表.將上述數(shù)據(jù)（lgk對(duì)1/T）進(jìn)行一元線性回歸，得回歸方程：lgk=-4765.98/T+10.64求：25℃時(shí)的k值和t0.9由Arrhenius方程計(jì)算活化能E(熟練掌握，p73)第四十一頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日t/℃1/T×103k×105/h-1lgk405.1922.66-4.575505.0947.94-4.100605.00122.38-5.650702.91356.50-5.248第四十二頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日將上述數(shù)據(jù)（lgk對(duì)1/T）進(jìn)行一元線性回歸，得回歸方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)×2.303×8.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25℃時(shí)的k lgk=-4765.98/298+10.64

k25=4.434×10-6h-1

t0.9=年lgk=-(E/2.303RT)+lgA第四十三頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（1）溫度的影響解決方法有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間。對(duì)熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生物制品，設(shè)計(jì)合適的劑型生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無(wú)菌操作等，同時(shí)產(chǎn)品要低溫貯存。

第四十四頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（2）光線的影響光是輻射能,可催化某些藥物分子降解,其速度與系統(tǒng)溫度無(wú)關(guān)。易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。硝普鈉：強(qiáng)效速效降壓藥，2%水溶液用100℃或115℃滅菌20min，穩(wěn)定，對(duì)光極為敏感，陽(yáng)光下照射10min分解15.5%，顏色開(kāi)始變化，同時(shí)pH，室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為4h。有人認(rèn)為是由于硝普鈉水溶液經(jīng)光照后，先生成激發(fā)態(tài)的硝普鈉，然后再分解為水合鐵氰化物和氧化氮。水合鐵氰化物還進(jìn)一步分解，最后產(chǎn)物是有毒的氫氰酸及普魯士藍(lán)、NO2-、NO3-等。第四十五頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強(qiáng)的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯吡啶等光敏感藥物酚類(lèi)和分子中有雙鍵藥物，一般對(duì)光敏感。解決方法:避光操作，特殊包裝棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙第四十六頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（3）空氣（氧）的影響大氣中的氧進(jìn)入制劑的主要途徑：①氧在水中有一定溶解度。②藥物容器空間空氣中。解決方法:惰性氣體驅(qū)出空氣真空包裝加抗氧劑液體制劑：溶液中和容器空間充分通惰性氣體固體藥物：除通惰性氣體外，也可真空包裝第四十七頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日抗氧劑（antioxidants)強(qiáng)還原劑逐漸被消耗多水溶性阻化劑本身不消耗油溶性

一些藥物能顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，通常稱(chēng)為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸使用抗氧劑（包括協(xié)同劑）時(shí)，還應(yīng)注意主藥是否與此發(fā)生相互作用第四十八頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日抗氧劑分子式（結(jié)構(gòu)式）常用濃度/%水溶性抗氧劑

亞硫酸鈉Na2SO3(堿性環(huán)境)0.1~0.2

亞硫酸氫鈉NaHSO3(酸性環(huán)境)0.1~0.2

焦亞硫酸鈉Na2S2O5(酸性環(huán)境)0.1~0.2

甲醛合亞硫酸氫鈉HCHONaHSO3(酸性環(huán)境)0.1

硫代硫酸鈉Na2S2O3(堿性環(huán)境)0.1常用抗氧劑第四十九頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日維生素C0.2半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.00015~0.05蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.05~0.1硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧劑

叔丁基對(duì)羥基茴香醚(BHA)0.005~0.02第五十頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（4）金屬離子的影響來(lái)源：原輔料、溶劑、容器以及工具等機(jī)理：縮短氧化誘導(dǎo)期，增加游離基生成速度解決辦法：控制原輔料質(zhì)量，不用金屬器具；加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸、EDTA等附加劑。阿司匹林片劑的制備第五十一頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（5）濕度和水分的影響水分是化學(xué)反應(yīng)的媒介，微量水分可加速藥物的水解、氧化來(lái)源：原輔料、空氣、用具第五十二頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（5）濕度和水分的影響

藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對(duì)濕度（CRH%）的大小。CRH%：水溶性藥物吸濕量迅速增加的相對(duì)濕度例：氨芐青霉素極易吸濕，CRH%為47%，如在相對(duì)濕度（RH%）75%條件，放置24h，可水解約20%，同時(shí)粉末溶化。第五十三頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日解決方法控制環(huán)境濕度控制藥物水分含量采用防潮包裝加入吸濕劑第五十四頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（6）包裝材料的影響意義：包裝材料長(zhǎng)期與藥物接觸，影響大種類(lèi)：玻璃、塑料、橡膠、金屬等指標(biāo)：水汽透過(guò)性、透光性、化學(xué)惰性、毒性解決方法：選擇適當(dāng)包裝材料第五十五頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日總結(jié)：影響藥物制劑穩(wěn)定性的外界因素金屬離子空氣濕度與水分光線溫度外界因素包裝材料微生物第五十六頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法（一）改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝1.制成固體劑型

水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可制成固體制劑。供口服做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等供注射則做成注射用無(wú)菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。第五十七頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日2.制成微囊或包合物如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。5.采用粉末直接壓片或包衣工藝一些對(duì)濕熱不穩(wěn)定藥物，直接壓片或干法制粒如氯丙嗪、對(duì)氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片。個(gè)別對(duì)光、熱、水很敏感藥物如酒石麥角胺，采用聯(lián)合式干壓包衣機(jī)制成包衣片.第五十八頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（二）制成難溶性鹽

例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1:250），穩(wěn)定性顯著提高。青霉素還可與N,N-雙芐乙二胺生成青霉素G（長(zhǎng)效西林），其溶解度進(jìn)一步減小（1:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。第五十九頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日第五節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法（p77）穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的：考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)通過(guò)試驗(yàn)，建立藥品有效期。第六十頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是：

生產(chǎn)規(guī)模（大）、生產(chǎn)工藝（穩(wěn)定）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包裝分析方法、分析指標(biāo)穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。（藥物穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容）（掌握，p77）第六十一頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日一、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法（掌握，p77）影響因素試驗(yàn)1加速試驗(yàn)(acceleratedtesting)2長(zhǎng)期試驗(yàn)3☆高溫試驗(yàn)☆高濕度試驗(yàn)☆強(qiáng)光照射試驗(yàn)經(jīng)典恒溫法4也稱(chēng)為強(qiáng)化試驗(yàn)（stresstesting）

第六十二頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日1.影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)stresstesting）是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。原料藥要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物供試品可以用一批原料藥。第六十三頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日1.影響因素試驗(yàn)1.高溫試驗(yàn)供試品開(kāi)口置適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置十天，于第五、十天取樣若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60℃無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。第六十四頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日2.高濕度試驗(yàn)供試品開(kāi)口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對(duì)濕度905%條件下放置10d，于第五、十天取樣.若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度755%條件下；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液第六十五頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日5.強(qiáng)光照射試驗(yàn)

供試品開(kāi)口放置，照度為4500500Lx放置十天（總照度量為120萬(wàn)Lx·h），于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時(shí)還應(yīng)采用紫外光照射（200whr/m2）第六十六頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日光照強(qiáng)度簡(jiǎn)稱(chēng)：照度單位：勒克斯，英文lux的音譯，也可寫(xiě)為lx。定義：被光均勻照射的物體，在1平方米面積上所得的光通量是1流明時(shí)，它的照度是1勒克斯。第六十七頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日2.加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)(Acceleratedtesting)是在超常條件下進(jìn)行原料藥物與藥物制劑供試品三批，按市售包裝，在溫度402℃，相對(duì)濕度755%的條件下放置6個(gè)月。第六十八頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日試驗(yàn)樣品：三批、擬上市包裝（帶包裝）試驗(yàn)條件：一般制劑

402℃；75±5%RH混懸劑、乳劑：

302℃；605%RH塑料袋、塑料瓶包裝：252℃；6010%RH考查時(shí)間：1、2、3、6個(gè)月2.加速試驗(yàn)第六十九頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日3.長(zhǎng)期試驗(yàn)試驗(yàn)樣品：三批、市售包裝試驗(yàn)條件：一般252℃；60±5%RH特別不穩(wěn)定的：62℃；605%RH考查時(shí)間：3、6、9、12、18、24、36個(gè)月

第七十頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目。片劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時(shí)考察片芯、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度。膠囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無(wú)沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。栓劑性狀、含量、軟化、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢查有分層現(xiàn)象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)。第七十一頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日滴眼劑如為澄清液，應(yīng)考察：

性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)、

如為混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、顆粒細(xì)度。丸劑性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)。乳劑性狀、含量、分層速度、有關(guān)物質(zhì)。混懸劑性狀、含量、再懸性、顆粒細(xì)度、有關(guān)物質(zhì)。第七十二頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日酊劑

性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、含醇量。散劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、有關(guān)物質(zhì)。計(jì)量吸入氣霧劑容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳動(dòng)一次的釋放劑量，有效部位藥物沉積量。膜劑性狀、含量、溶化時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性。透皮貼片

性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度。搽劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)。第七十三頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日（1）經(jīng)典恒溫法k=Ae-E/RT1.預(yù)試驗(yàn)確定實(shí)驗(yàn)溫度和取樣時(shí)間

2.測(cè)定各溫度各時(shí)間點(diǎn)藥物的濃度

3.以同一溫度的lgC對(duì)t作圖，求kT。

4.以k對(duì)1/T作圖，求回歸方程，求出E。

5.將T=298代入回歸方程，求出室溫下的反應(yīng)速率常數(shù)t0.9=0.1054/k，求得藥物的有效期lgk=-E/2.303RT+lgA二.藥物穩(wěn)定性的加速試驗(yàn)研究方法第七十四頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日例題：某藥物制劑，在40℃、50℃、60℃、70℃四個(gè)溫度下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，測(cè)得各個(gè)時(shí)間的濃度，確定為一級(jí)反應(yīng)，用線性回歸法求出各溫度的速度常數(shù)，結(jié)果見(jiàn)下表.t/℃1/T×103k×105/h-1lgk405.1922.66-4.575505.0947.94-4.100605.00122.38-5.650702.91356.50-5.248求：25℃時(shí)的k值和t0.9第七十五頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日將上述數(shù)據(jù)（lgk對(duì)1/T）進(jìn)行一元線性回歸，得回歸方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)×2.303×8.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25℃時(shí)的k lgk=-4765.98/298+10.64

k25=4.434×10-6h-1

t0.9=年第七十六頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日四、熱分析法在研究固體藥物穩(wěn)定性中的應(yīng)用熱分析法以差示熱分析法(DifferentialThermalAnalysis,DTA)和差示掃描量熱法(DifferentialScanningCalorimetry,DSC)

DTA是在程序控制溫度下，測(cè)量試樣與參比物之溫差隨溫度而變化的一種技術(shù)

DSC是指在過(guò)程控制溫度下測(cè)量輸入到參比物和樣品的能量隨溫度變化的一種分析方法,它比DTA反應(yīng)靈敏、重現(xiàn)性好、分辨率高而較準(zhǔn)確。第七十七頁(yè)，共八十七頁(yè)，2022年，8月28日

頭孢環(huán)己烯胺(C)(cephradine)欲制成粉針劑，加入某些試劑使之成鹽而增加其溶解度。該頭孢菌素為有機(jī)羧酸，分別選用N-甲基葡胺(N)三羥甲基氨基甲烷(T)、磷酸鈉(Na3PO412H2O)(P)、無(wú)水碳酸鈉(S)等堿性物質(zhì)。先將頭孢環(huán)己烯胺及各種輔料分別進(jìn)行DTA試驗(yàn)，得圖11-6的DTA曲線。然后將頭孢環(huán)己烯胺分別與上述堿性物質(zhì)混合均勻，同樣進(jìn)行DTA試驗(yàn)，