第六講治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥演示文稿

第六講治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥演示文稿第一頁，共五十頁。優(yōu)選第六講治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第二頁，共五十頁。病理上可見腦和(或)脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性、丟失。

第三頁，共五十頁。-4-中樞神經(jīng)系統(tǒng)周圍神經(jīng)系統(tǒng)腦脊髓31對(duì)脊神經(jīng)12對(duì)腦神經(jīng)內(nèi)臟神經(jīng)預(yù)備知識(shí)第四頁，共五十頁。-5-突觸(Synapse):神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與非神經(jīng)元之間形成的傳遞信息的特化結(jié)構(gòu)。預(yù)備知識(shí)第五頁，共五十頁。突觸和神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞

突觸：神經(jīng)末梢與下級(jí)神經(jīng)元或神經(jīng)末梢與效應(yīng)器細(xì)胞之間的銜結(jié)處，包括突觸前膜、突觸后膜和它們之間的突觸間隙。

運(yùn)動(dòng)終板：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢與骨骼肌細(xì)胞間的突觸。

突觸后膜突觸間隙受體突觸前膜

囊泡遞質(zhì)預(yù)備知識(shí)第六頁，共五十頁。突觸和神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞

神經(jīng)沖動(dòng)→到達(dá)神經(jīng)末梢→突觸前膜去極化→Ca2+內(nèi)流↑→囊泡膜與突觸前膜融合→遞質(zhì)釋放入突觸間隙

突觸后膜突觸間隙受體與突觸后膜受體結(jié)合→生物效應(yīng)與突觸前膜受體結(jié)合→調(diào)節(jié)遞質(zhì)釋放→神經(jīng)沖動(dòng)突觸前膜

囊泡遞質(zhì)Ca2+預(yù)備知識(shí)第七頁，共五十頁。遞質(zhì)的類型突觸后膜突觸間隙受體神經(jīng)沖動(dòng)突觸前膜

囊泡遞質(zhì)Ca2+預(yù)備知識(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿γ-氨基丁酸（GABA）興奮性氨基酸去甲腎上腺素（NA）多巴胺（DA）5-羥色胺（5-HT）組胺神經(jīng)肽周圍神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿去甲腎上腺素（NA）第八頁，共五十頁。項(xiàng)目三帕金森病用什么藥治療第九頁，共五十頁。1、帕金森氏?。≒arinson’sdisease，PD），又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂所引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。2、根據(jù)病因不同,可以分為：原發(fā)性帕金森病繼發(fā)性帕金森綜合癥帕金森疊加綜合癥

一、帕金森病的病因及癥狀第十頁，共五十頁。3、主要癥狀震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)徐緩識(shí)別、知覺、記憶障礙明顯癡呆一、帕金森病的病因及癥狀第十一頁，共五十頁。臨床體征第十二頁，共五十頁。4、病因多巴胺缺失學(xué)說

興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說氧化自由基學(xué)說線粒體功能障礙學(xué)說一、帕金森病的病因及癥狀第十三頁，共五十頁。多巴胺缺失學(xué)說現(xiàn)認(rèn)為PD是因紋狀體內(nèi)缺乏DA所致，主要病變?cè)诤谫|(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路。前腦紋狀體黒質(zhì)一、帕金森病的病因及癥狀第十四頁，共五十頁。紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)機(jī)能DADA（－）Ach（＋）DADAAchAch正常人帕金森病人一、帕金森病的病因及癥狀第十五頁，共五十頁。根據(jù)以上發(fā)病機(jī)制,應(yīng)怎樣治療帕金森??？一、帕金森病的病因及癥狀第十六頁，共五十頁。擬多巴胺類藥（增強(qiáng)DA功能）：

左旋多巴卡比多巴

溴隱亭

金剛烷胺

司來吉蘭

拮抗Ach功能：苯海索、苯扎托品等二、抗帕金森病藥的種類重新調(diào)整兩類遞質(zhì)的平衡，主要是補(bǔ)充多巴胺或增強(qiáng)多巴胺受體功能，其次是降低乙酰膽堿的作用。第十七頁，共五十頁。按作用機(jī)制分為1、中樞擬DA藥物——左旋多巴3、中樞DA受體激動(dòng)藥——溴隱亭2、左旋多巴增效劑外周脫羧酶抑制劑——卡比多巴單胺氧化酶B抑制劑——司來吉蘭（一）

擬多巴胺類藥4、影響DA釋放和再攝取藥——金剛烷胺第十八頁，共五十頁。

L-dopa在體內(nèi)是左旋酪氨酸合成兒茶酚胺的中間產(chǎn)物，為DA前體物，現(xiàn)已人工合成。

1、左旋多巴（levodopa，L-dopa）（一）擬多巴胺類藥物第十九頁，共五十頁。（一）擬多巴胺類藥物1、左旋多巴

（1）體內(nèi)過程

口服L-DOPA小腸主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)其他aa(高蛋白飲食)90%MAO破壞10%L-DOPA分布外周(血液)9%外周AADCDA(外周)不良反應(yīng)1%L-DOPA進(jìn)入中樞中樞AADCDA補(bǔ)充紋狀體內(nèi)不足的DA卡比多巴(-)第二十頁，共五十頁。（2）特點(diǎn)奏效慢，用藥2~3周后才出現(xiàn)體征的改善，1~6個(gè)月后獲得最大療效。對(duì)輕癥及年輕者療效好，對(duì)重癥及年老者療效差。改善肌僵直和運(yùn)動(dòng)困難的療效較肌肉震顫療效好。（一）擬多巴胺類藥物1、左旋多巴第二十一頁，共五十頁。（3）臨床應(yīng)用帕金森病治療:廣泛用于各種類型PD病人，對(duì)抗精神病藥物所致錐體外系癥狀無效。病人長期用藥效果有較大個(gè)體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效。肝昏迷輔助治療:肝昏迷病人，由于肝功能障礙，血中苯乙胺、酪胺升高，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)β-羥化酶作用生成苯乙醇胺和章胺（偽遞質(zhì)）防礙正常神經(jīng)功能。用左旋多巴后，轉(zhuǎn)化為NA恢復(fù)正常神經(jīng)功能，病人逐漸轉(zhuǎn)為清醒。（一）擬多巴胺類藥物1、左旋多巴第二十二頁，共五十頁。[不良反應(yīng)]①胃腸道反應(yīng)治療初期，約80％患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退，偶致胃潰瘍出血、穿孔由于DA刺激延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)的DA受體所致消化性潰瘍患者慎用第二十三頁，共五十頁。②心血管反應(yīng)輕度體位性低血壓心律失常（DA興奮心臟β1受體所致）。第二十四頁，共五十頁。③神經(jīng)精神反應(yīng)a不自主異常活動(dòng):張口、咬牙、伸舌或肢體不自主運(yùn)動(dòng)b精神障礙:失眠、惡夢(mèng)、躁狂、擴(kuò)瞳、幻覺、妄想、抑郁及癲癇等精神病患者、青光眼及癲癇患者慎用第二十五頁，共五十頁。不自主異常運(yùn)動(dòng)：如咬牙、吐舌、點(diǎn)頭、做怪相及舞蹈樣動(dòng)作，發(fā)生率約40~80%，多在長期用藥后出現(xiàn)，主要是由于DA補(bǔ)充過度有關(guān)，須減量。少數(shù)病人在長期用藥后，可出現(xiàn)“開關(guān)現(xiàn)象”，表現(xiàn)為突然多動(dòng)不安（開），轉(zhuǎn)為全身產(chǎn)生強(qiáng)直不動(dòng)（關(guān)），二者交替出現(xiàn)，機(jī)制尚無完滿解釋。第二十六頁，共五十頁。（5）藥物相互作用①維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強(qiáng)左旋多巴的外周副作用。②非選擇性單胺氧化酶抑制劑，可阻礙DA的失活，因而可加重DA的外周副作用可阻礙DA的失活，因而可加重左旋多巴的外周副作用。③抗精神病藥能阻斷中樞多巴胺受體，能對(duì)抗左旋多巴的作用。第二十七頁，共五十頁?！窨ū榷喟团c芐絲肼2、左旋多巴增效劑（一）擬多巴胺類藥物第二十八頁，共五十頁。不透過血腦屏障[藥理作用]單用無效與L-DOPA合用抑制外周組織的多巴脫羧酶的活性減少多巴胺在外周的形成有利于提高腦內(nèi)多巴胺的濃度使左旋多巴的療效提高，副作用減少第二十九頁，共五十頁。[配方]

卡比多巴：左旋多巴（1：10）心寧美芐絲肼：左旋多巴（1：4）美多巴第三十頁，共五十頁。半合成的麥角生物堿3、多巴胺受體激動(dòng)藥●溴隱亭（1）

激動(dòng)紋狀體中DA受體,抗帕金森病療效與左旋多巴相似（2）激動(dòng)下丘腦短軸系(結(jié)節(jié)－漏斗通路)DA受體

(-)催乳素分泌用于產(chǎn)后回乳、泌乳過多

(-)生長素分泌治療巨人癥與肢端肥大癥（一）擬多巴胺類藥物第三十一頁，共五十頁。4、促多巴胺釋放藥●金剛烷胺（一）擬多巴胺類藥物第三十二頁，共五十頁。1.促進(jìn)DA釋放，并抑制多巴胺的再攝取。2.抗帕金森病的療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。3.見效快而持效短，用藥數(shù)天即可獲得最大療效，但連用6-8周后療效逐漸減弱。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。[特點(diǎn)]第三十三頁，共五十頁?！癖胶Ｋ?安坦）

●苯扎托品(芐托品)（二）中樞膽堿受體阻斷藥二、抗帕金森病藥的種類第三十四頁，共五十頁。(－)中樞Ach作用(－)黑質(zhì)－紋狀體通路中Ach功能抗帕金森病[藥理作用]第三十五頁，共五十頁。[適應(yīng)證]1.輕癥患者2.不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴者3.與左旋多巴合用4.治療抗精神病藥引起的錐體外系反應(yīng)（帕金森綜合征）第三十六頁，共五十頁。三、抗帕金森病藥的選用1、左旋多巴為最常用且有效的抗帕金森病治療藥，很少單獨(dú)應(yīng)用。目前應(yīng)用左旋多巴與外周多巴脫羧酶抑制劑芐絲肼或卡比多巴組成的復(fù)方劑，減少左旋多巴用量或減少其外周副反應(yīng)。與金剛烷胺、溴隱亭合用亦有協(xié)同作用。2、抗帕金森病藥物效價(jià)從大到小依次為：左旋多巴、溴隱亭、金剛烷胺、抗膽堿能藥，臨床用藥傾向于在早期應(yīng)用低效價(jià)藥物（司來吉蘭、金剛烷胺、抗膽堿能藥），后期應(yīng)用左旋多巴與卡比多巴復(fù)方，多巴胺能激動(dòng)劑。3、抗膽堿能藥物如苯海索適用于早期輕癥無認(rèn)知障礙者或由藥物誘發(fā)等的帕金森綜合癥。4、左旋多巴不宜與VB6、單胺氧化酶抑制劑合用，因后者可降低外周多巴胺的代謝，不宜與吩噻嗪類合用。第三十七頁，共五十頁。

思考題1.試述目前臨床治療帕金森病的藥物分類及分類依據(jù)。2.試述臨床左旋多巴為什么要與卡比多巴合用治療帕金森病，有何優(yōu)點(diǎn)？pharmacology第三十八頁，共五十頁。項(xiàng)目四治療老年癡呆用什么藥第三十九頁，共五十頁。老年性癡呆癥是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要臨床表現(xiàn)為癡呆綜合征,出現(xiàn)記憶喪失，進(jìn)行性智能減退,最終產(chǎn)生嚴(yán)重癡呆。老年性癡呆癥簡介老年性癡呆可分為阿爾茨海默癡呆（Alzheimerdisease，AD）、血管性癡呆（vasculardementia，VD）和混合性癡呆，其中AD最為常見，約占70%。第四十頁，共五十頁。大腦萎縮腦組織內(nèi)出現(xiàn)老年斑腦血管淀粉樣蛋白沉積海馬的組織結(jié)構(gòu)萎縮中樞的膽堿能功能不足AD特征進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害病理特征ACh能神經(jīng)興奮傳遞障礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)Ach-R變性神經(jīng)元數(shù)目減少等一、AD的病因及癥狀第四十一頁，共五十頁。第四十二頁，共五十頁。第四十三頁，共五十頁。◆神經(jīng)纖維纏結(jié)則是細(xì)胞內(nèi)異常磷酸化的Tau蛋白相互聚集成為雙股螺旋絲所致。◆斑塊的形成是細(xì)胞外-淀粉樣蛋白異常沉積的結(jié)果◆由于神經(jīng)元的死亡，大腦重量減少，體積縮?。ㄎs）第四十四頁，共五十頁。膽堿能增強(qiáng)藥腦代謝激活藥神經(jīng)保護(hù)藥（維持正常的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)）治療藥物膽堿酯酶抑制藥M膽堿受體激動(dòng)藥二、治療AD藥的種類第四十五頁，共五十頁。第四十六頁，共五十頁。（一）膽堿酯酶抑制藥第一代：毒扁豆堿選擇性低口服F低個(gè)體差異大作用時(shí)間短不良反應(yīng)多化學(xué)不穩(wěn)定等第二代：加蘭他敏、美曲磷脂具有選擇性高且作用時(shí)間較長的優(yōu)點(diǎn)第三代：他克林、多奈哌齊目前治療AD較常用藥物第四十七頁，共五十頁。他克林

tacrine/多奈哌齊

donepezil【藥理作用】①抑制腦內(nèi)AChE，增加腦