第51章抗惡性腫瘤藥

根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源分類烷化劑類：氮芥類、乙烯亞胺類、亞硝脲類、甲烷磺酸酯類抗代謝藥：葉酸、嘧啶、嘌呤類似物抗生素類：蒽環(huán)類抗生素、絲裂霉素、博萊霉素、放線菌素等植物藥類：長(zhǎng)春堿類、喜樹堿類、三尖杉生物堿類、紫杉醇類、鬼臼毒素及其衍生物激素類：GC、雌激素、雄激素、激素拮抗劑金屬鉑類：順鉑及其衍生物其他：IL-2、IFNs、單克隆抗體圖1細(xì)胞增殖周期及藥物作用示意圖細(xì)胞周期是指細(xì)胞從親代細(xì)胞有絲分裂結(jié)束到下一代有絲分裂結(jié)束的時(shí)間。歷經(jīng)4個(gè)時(shí)相：DNA合成前期(G1期)、DNA合成期(S期)、DNA合成后期(G2期)和有絲分裂期(M期)博來(lái)霉素長(zhǎng)春堿、紫杉?jí)A拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥40%39%19%2%對(duì)藥物敏感對(duì)藥物不敏感對(duì)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的影響及藥物分類(一)兩類細(xì)胞群1.增殖細(xì)胞群：按指數(shù)分裂繁殖增殖期細(xì)胞群生長(zhǎng)比率(GF)=全部腫瘤細(xì)胞群GF大：早期。急白病、何杰金病、絨癌，對(duì)藥物敏感GF小：晚期。慢白病、多數(shù)實(shí)體瘤，對(duì)藥物敏感↓2.非增殖細(xì)胞群（靜止細(xì)胞群）：

對(duì)藥物不太敏感，是復(fù)發(fā)根源(G0期)(二)藥物分類根據(jù)抗腫瘤藥物對(duì)各期腫瘤細(xì)胞的殺滅作用不同劃分1.周期特異藥物(CCSA)：

僅對(duì)增殖期某一期細(xì)胞有殺滅作用。（1）抗代謝藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥：S期（2）長(zhǎng)春堿類、紫杉?jí)A類：M期（3）博來(lái)霉素：G2期2.周期非特異性藥物(CCNSA)：

殺滅增殖周期各期細(xì)胞及部分G0期細(xì)胞。（1）氮芥、絲裂霉素C：選擇性低，對(duì)瘤與骨髓細(xì)胞殺滅曲線斜率接近，毒性大。（2）多數(shù)烷化劑、多數(shù)抗癌抗生素、鉑類化合物：選擇性較高，對(duì)瘤與骨髓細(xì)胞殺滅曲線斜率差異較大。干擾核酸生物合成影響DNA結(jié)構(gòu)與功能嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡影響特定靶分子功能抗腫瘤藥物作用的生化機(jī)制蛋白質(zhì)酶等微管脫氧核苷酸DNARNA核苷酸嘌呤合成嘧啶合成第二節(jié)常用的抗惡性腫瘤藥物

干擾核酸生物合成的藥物嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程的藥物影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物影響激素平衡的藥物腫瘤生物治療藥物1.二氫葉酸還原酶抑制藥：甲氨蝶呤(MTX)一、影響核酸生物合成的藥物(抗代謝藥)2.胸苷酸合成酶抑制藥：氟尿嘧啶(5-FU)4.嘌呤核苷酸合成抑制藥：巰嘌呤、硫鳥嘌呤氟達(dá)拉濱5.核糖核苷酸還原酶抑制藥：羥基脲(HU)3.DNA多聚酶抑制藥：阿糖胞苷、吉西他濱

作用于S期、是細(xì)胞周期特異性藥物(CCSA)1.起效慢；2.機(jī)制：化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸、嘌呤、嘧啶、核苷酸相似(1)與代謝物競(jìng)爭(zhēng)(2)以偽代謝物參與代謝，抑制DNA、RNA合成3.大多數(shù)對(duì)白血病有效(5-FU除外)；4.長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥性；5.選擇性不高、不良反應(yīng)常見(jiàn)。影響核酸生物合成藥物的共性（抗代謝藥）長(zhǎng)春堿類：長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿二、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物2.干擾核糖體功能的藥物：三尖杉酯類1.微管蛋白抑制藥

紫杉?jí)A類：紫杉醇、紫杉特爾3.影響氨基酸供應(yīng)的藥物：L-門冬酰胺酶影響微管裝配和紡錘絲形成有絲分裂停止(M期)雌莫司汀三、嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程的藥物放線菌素D（DactinomycinD）蒽環(huán)類藥（Anthracyclines）柔紅比星（柔紅霉素,DNR）多柔比星（DOX）即阿霉素（ADM）表柔比星（epirubicin,EPI）伊達(dá)柔比星（去甲氧柔紅霉素,IDA）人工合成的米托蒽醌（mitoxatrone）四、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物

1.烷化劑：氮芥類：氮芥、環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥亞硝脲類：卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀乙烯亞胺類和烷基磺酸酯類：塞替派、白消安、達(dá)卡巴嗪、甲基芐肼

2.鉑類化合物：順鉑、卡鉑、奧沙利鉑3.破壞DNA的抗生素：博來(lái)霉素、絲裂霉素C4.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥

拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制藥：喜樹堿類(喜樹堿)拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制藥：鬼臼毒素類(依托泊苷)【共性】1.屬CCNSA類2.廣譜【缺點(diǎn)】

選擇性低，毒性大：對(duì)骨髓、胃腸、生殖系統(tǒng)、肝腎產(chǎn)生毒性，致畸。烷化劑環(huán)磷酰胺(Cyclosphosphamide；CTX)【藥理作用】CTX→磷酰胺氮芥→與DNA交聯(lián)【特點(diǎn)】1.抗瘤譜廣2.化療指數(shù)較多種烷化劑大3.大劑量沖擊或中劑量間歇優(yōu)于小量持續(xù)給藥4.可po，體外無(wú)活性。環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)1.惡性淋巴瘤類：淋巴肉瘤、何杰金氏病、網(wǎng)織細(xì)胞瘤，有效50~90％2.卵巢癌(44％)、乳腺癌(32％)、多發(fā)性骨髓瘤(29％)、精原細(xì)胞瘤(40％)3.急性淋巴細(xì)胞性白血病4.自身免疫性疾病【適應(yīng)癥】1.骨髓抑制2.脫發(fā)3.出血性膀胱炎

【不良反應(yīng)】1.雌激素類藥和雌激素拮抗藥：炔雌醇、己二烯雌酚、他莫昔酚、托瑞米芬2.雄激素類藥和雄激素拮抗藥：丙酸睪酮、氟甲睪酮、庚酸睪酮、氟他胺3.孕激素類藥：甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮4.糖皮質(zhì)激素類藥：氫可、潑尼松、地塞米松5.促性腺激素釋放激素抑制藥：亮丙瑞林、戈舍瑞林6.芳香酶抑制藥：氨魯米特、阿納曲唑五、影響體內(nèi)激素平衡的藥物六、腫瘤生物治療藥物細(xì)胞因子：干擾素-α、IL-2單克隆抗體類

抗CD20的IgG1免疫球蛋白：利妥昔單抗人表皮生長(zhǎng)因子受體-2細(xì)胞外部位：曲妥珠單抗EGFR拮抗劑：西妥昔單抗小分子化合物

酪氨酸激酶抑制劑：甲磺酸表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶拮抗劑：吉非替尼、埃羅替尼蛋白質(zhì)酶等微管脫氧核苷酸DNARNA核苷酸嘌呤合成嘧啶合成阿糖胞苷三尖杉酯堿L-門冬酰胺酶5-氟尿嘧啶博來(lái)霉素依托泊苷放線菌素D柔紅霉素長(zhǎng)春堿類紫杉醇烷化劑、順鉑絲裂霉素CFH4合成6-巰嘌呤6-硫鳥嘌呤甲氨蝶呤化療適應(yīng)癥造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤某些化療效果好的實(shí)體瘤：皮膚癌、絨癌、惡葡胎、睪丸癌、小細(xì)胞肺癌實(shí)體瘤術(shù)后或放療后的鞏固治療，或有復(fù)發(fā)和播散者實(shí)體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)或放療者二、影響化療療效的因素劑量強(qiáng)度單位時(shí)間使用化療藥物的總量常用大劑量化療耐藥性多藥耐藥性（multidrugresistance,MDR）MDR逆轉(zhuǎn)藥：維拉帕米、環(huán)孢素A、奎尼丁、黃體酮、甲地孕酮腫瘤部位給藥方法和間隔1.大劑量間隙給藥：在最大耐受量下采用大劑量間隙療法比每日連續(xù)小劑量給藥法好。2.短期連續(xù)給藥：適用體積倍增時(shí)間短的腫瘤，如絨毛上皮癌，潑尼松、6-MP采用此方法。3.序貫給藥⑴對(duì)增長(zhǎng)緩慢的腫瘤，先用CCNSA，再用CCSA⑵對(duì)增長(zhǎng)快的腫瘤，先用CCSA，再用CCNSA。4.同步化后給藥：一種特殊的序貫給藥先用作用M期的CCSA如長(zhǎng)春新堿，再用對(duì)G2期敏感的藥物如博萊霉素?？箰盒阅[瘤藥給藥方法聯(lián)合用藥的一般原則招募作用：CCSA與CCNSA序貫用藥同步化作用：不同時(shí)相藥聯(lián)合用藥

從藥物毒性考慮減少毒性的重疊降低藥物的毒性

從藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)考慮：藥物劑量和間隔考慮從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)考慮從藥物作用機(jī)制考慮

從藥物的抗瘤譜考慮近期毒性共有毒性反應(yīng)：胃腸道毒性（惡心、嘔吐最常見(jiàn)）、骨髓抑制、皮膚毒性（脫發(fā)）、過(guò)敏反應(yīng)等常見(jiàn)不良反應(yīng)。遠(yuǎn)期毒性（化療后數(shù)月或數(shù)年后）主要見(jiàn)于長(zhǎng)期生存的患者化療后繼發(fā)腫瘤、不育和致畸

四、抗惡性腫瘤藥的毒性反應(yīng)特有毒性反