藥理學課件：第3章 藥物代謝動力學

第三章藥物代謝動力學

Pharmacokinetics12藥物的體內過程（吸收、分布、代謝和排泄）藥物在體內隨時間變化的速率過程及重要參數主要研究內容為兩部分：3第一節(jié)藥物的體內過程

藥物從進入機體至離開機體，可分為四個過程：吸收（absorption）分布（distribution）代謝（metabolism）排泄（excretion）簡稱ADME系統(tǒng)4一、體內過程的基本規(guī)律non-carriertransport被動轉運（passivetransport）carriertransportcytosis轉運方式非載體轉運載體轉運

膜動轉運5非載體轉運被動轉運(passivetransport):指藥物由濃度高的一側向濃度低的一側進行跨膜轉運特點：①不需要載體②不消耗能量③轉運時無飽和現(xiàn)象④無競爭性抑制現(xiàn)象⑤當膜兩側濃度達到平衡時轉運即保持在動態(tài)穩(wěn)定水平濾過（filtration）2.簡單擴散（simplediffusion）

生物膜藥物通過細胞膜的方式：6外內簡單擴散載體轉運膜孔濾過7指直徑小于膜孔的水溶性的極性或非極性藥物，借助膜兩側的流體靜壓和滲透壓差被水攜帶到低壓側的過程。胃腸黏膜（4-8A，可濾過100-150道爾頓的物質)組織中的毛細血管上皮細胞（60-120A，可濾過20，000-30，000道爾頓物質).肌肉注射腎小球濾過:小于60,000-70,000道爾頓物質物質可以濾過,白蛋白分子量66854道爾頓，是腎小球濾過的一種最小蛋白質，但幾乎被近曲小管全部重吸收..當腎小球病變時，白蛋白濾過量超過腎小管重吸收量，則導致尿中白蛋白含量升高，可用于發(fā)現(xiàn)早期糖尿病腎病

濾過（Filtration）水溶擴散8

通透量（單位時間通透分子數）=（C1-C2)×面積╳通透系數

/厚度二、簡單擴散（被動擴散）:脂溶擴散脂溶性大，極性小(不易離子化)的藥物易通過。910

影響跨膜轉運的藥物理化性質：

（1）分子量（2）溶解性指藥物具有的脂溶性和水溶性（3）解離性

離子障（iontrapping）是指非離子型藥物可以自由穿透，離子型藥物被限制在膜的一側的現(xiàn)象。非解離型藥物脂溶性大，易擴散。解離型極性大，脂溶性小，難以擴散。11

弱酸或弱堿藥物的解離

Handerson-Hasselbalch公式以弱酸藥物為例HAH+Ka+A-[HA]Ka=[A-][H+]當pH=pKa時，[HA]=[A-]10pH-pKa=[HA][A-]log[HA][A-]pKa=pHpKa：弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時的溶液pH值。12

例：丙磺舒的pKa=3.4

胃液pH=1.4血液pH=7.4=101.4-3.4=[離子型][非離子型]1001[離子型][非離子型]=100000010010pH-pKa

=[離子型][非離子型][離子型][非離子型]107.4-3.4

=[離子型][非離子型]10pH-pKa

=[離子型][非離子型]經過指溶擴散，膜兩側的分子型藥物濃度相等，但離子型藥物濃度差異很大總量101總量100010013EffectsofpHonthedissociationofsalicylicacid

pHPercentageofunionizeddrug(%)1.499.002.490.003.450.004.410.005.41.006.40.107.40.0114

當細胞膜兩側pH值不等時，簡單擴散的跨膜轉運規(guī)律如下：弱酸性藥物易從酸側進入堿側，而弱堿性藥物易從堿側進入酸側。當跨膜擴散達到平衡時，弱酸性藥物在較堿側的濃度大于較酸側，而弱堿性藥物在較酸側的濃度大于較堿側。意義：影響藥物的吸收、排泄，如：堿化尿液可以使酸性藥物(苯巴比妥)加速排泄。15載體轉運(carriertransport)1主動轉運（activetransport）2易化擴散(facilitateddiffusion）共同特點：1、需膜上特異性載體蛋白，有結構特異性2、有飽和性、競爭性。16

1.主動轉運（activetransport）

特點：①逆濃度梯度轉運②消耗能量，需ATP，易受代謝因素影響2.易化擴散（facilitateddiffusion）（1）順著濃度梯度或電化學梯度擴散，轉運速度快（2）不耗能，不需供應ATP。17膜動轉運(cytosis)1.胞飲（pinocytosis）2.胞吐（exocytosis）18（一）吸收（absorption）一、吸收：指藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程給藥途徑：口服、舌下、直腸、吸入、皮膚、肌注、皮下注射和靜脈注射吸收速度：腹腔注射>吸入>舌下>直腸>肌肉注射>皮下注射>口服>皮膚二、藥物的吸收及影響因素191.消化道吸收（

enteralabsorption)口腔吸收：口腔粘膜吸收，口腔速溶片，舌下含片。首過消除小。胃：胃酸影響大。小腸吸收（口服）：面積大。環(huán)境偏堿。胃腸吸收后，都要經過門靜脈進人肝，再進人血液循環(huán)。首過消除影響大。直腸吸收：不能口服時，可直腸給藥。直腸和結腸的粘膜吸收，2/3無首過消除：可直腸給藥（栓劑）首過消除小。20

代謝代謝糞作用部位檢測部位

腸壁口服藥物在通過胃、腸粘膜及肝臟時被部分滅活，使進入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象門靜脈

首過消除(Firstpasseliminaiton)

舌下給藥直腸給藥2021

(1)靜脈注射給藥(Intravenous)

直接將藥物注入血管(2)肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被動擴散＋濾過，吸收快而全毛細血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥可濾過肌肉快于皮下，循環(huán)障礙時應靜注（原因，吸收慢且不規(guī)則，循環(huán)改善后，可將積存與局部的藥大量吸收，有中毒的危險。水劑快于混懸液和油劑或植入片（小型貯庫）。2.注射injection2122

3.呼吸道吸收：吸入給藥(Inhalation)氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）及小顆粒（2μm)

：直接從肺泡吸收入血液，發(fā)揮全身作用）肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細血管面積80m2

)較大顆粒（10μm)：可在支氣管和肺泡表面發(fā)揮局部作用(平喘藥）22234.皮膚和粘膜吸收

(Transdermal)

完整的皮膚吸收能力差，外用藥物主要發(fā)揮局部作用。粘膜遠較皮膚的吸收能力強。脂溶性藥物可通過皮膚進入血液。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。在過眼、鼻、喉、陰道等部位的局部用藥主要是經粘膜吸收發(fā)揮局部作用。有時也可以發(fā)揮全身作用。24（二）影響吸收的因素：1理化因素2首過消除（first-passelimination）3吸收環(huán)境

藥物在通過腸黏膜及肝臟時部分被代謝滅活，而進入體循環(huán)的量減少。25（一）分布（distribution）

藥物吸收后隨血液循環(huán)向組織、細胞間液和細胞內液轉運的過程

藥物自血漿消除的方式之一

再分布（redistribution）脂溶性藥物：血液大腦（脂溶性、血流豐富）血液脂肪組織（巴比妥類）三、藥物的分布及影響因素26（二）影響分布的因素1與血漿蛋白結合2體內特殊屏障3組織親和力271.與血漿蛋白的結合血液中的藥物可與清蛋白、β-球蛋白、酸性白蛋白等等結合。游離型（freedrug）結合型（bounddrug）發(fā)揮藥理作用跨膜轉運代謝排泄暫時的貯庫28游離型藥物與藥理作用強度密切相關，與血漿蛋白結合的藥物無生物活性。結合型藥物由于分子量增大，不跨膜轉運，不被消除(代謝、排泄)。蛋白結合率高的藥物，在體內消除較慢，作用維持時間較長血漿蛋白量和質（肝功，尿毒癥）改變可能影響高蛋白結合率藥物的血藥濃度。

結合于同種血漿蛋白的藥物可因競爭結合而使藥濃升高，作用增強，不良反應及毒性增加。對血漿蛋白結合率高和游離濃度敏感的藥物尤其要要注意。如華法林（99%）與保太松，磺胺與甲苯磺丁脲。與血漿蛋白的結合的意義：unbound90mg10mgboundunbound90mg+5mg10mg-5mgbound95mgbound5mgunbound95mg–5mgbound5mg+5mgunbound29與血漿蛋白結合率比較高的藥物>95%boundThyroxine甲狀腺素Warfarin華法林Diazepam地西泮Frusemide呋塞米Heparin肝素Imipramine丙咪嗪>90%but<95%boundGlibenclamide格列本脲Phenytoin苯妥英Propranolol普萘洛爾SodiumValproate丙戊酸鈉30312.體內特殊屏障

血腦屏障(blood-brainbarrier)由血一腦、血一腦脊液及腦脊液一腦三種屏障組成，炎癥等病理因素可以改變胎盤屏障(placentalbarrier)血眼屏障(bloodeyebarrier)32

(3)其它局部器官血流量：血流豐富的器官，藥物可迅速達到較高濃度。藥物濃度在肝最高，腎，腦，心次之。皮膚，肌肉，脂肪，結締組織血流量少，血藥濃度依次降低組織的親和力：鏈霉素在內耳淋巴液，碘在甲狀腺，強心甙在心臟。脂容性的物質通常對脂肪組織有較高的親和性。體液pH和藥物的理化性質：在生理情況下細胞內液pH約7．0，細胞外液pH約7.48。弱酸性藥物易自細胞內向細胞外轉運，細胞外濃度弱堿性藥物則相反，在細胞內濃度較高。3333四、藥物的代謝

代謝：又稱生物轉化(biotransformation)或藥物轉化，是指藥物在體內發(fā)生的化學結構改變。

34341、藥物代謝的意義：促進藥物從體內消除藥物代謝部位：肝臟，胃腸道、肺、皮膚、腎等。352、藥物代謝時相

Ⅰ相反應：氧化、還原、水解Ⅱ相反應：結合（加-葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸，甘氨酸等）3536代謝的結果：1、滅活：藥物經轉化后活性降低或消失；2、活化：藥物經轉化后，由無活性變?yōu)橛谢钚裕?/p>

3、水溶性和極性增加易于排出。特例：異煙肼乙?；蟾味拘愿鼜?637

3、藥物代謝酶藥物的生物轉化必須在酶的催化下才能進行，這些催化藥物代謝的酶統(tǒng)稱為藥物代謝酶。細胞色素P450單氧化酶系含黃素單加氧酶系還原化物水解酶系結合酶系脫氫酶系37384、藥物代謝酶的特點：①專一性低。能同時催化數百種脂溶性藥物的轉化。②變異性大。易受遺傳、年齡、疾病等多種內在因素的影響，有明顯的個體差異。③酶活性有限。④易受藥物等外界因素的影響而出現(xiàn)增強或減弱現(xiàn)象。3839藥物代謝酶的誘導和抑制藥酶誘導劑：凡能夠增強藥酶活性的藥物（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。合用時，使其他藥效力下降，并可產生耐受性，應增加其他藥的劑量。3940常用的藥酶誘導劑及受影響的藥物

誘導劑受

影

響

的

藥

物

巴比妥類

巴比妥類、氯丙嗪、香豆素類、地高辛、多西環(huán)素、苯妥英鈉、可的松、奧美拉唑

苯妥英鈉

可的松、地高辛、硝苯地平、地西泮

利福平

香豆素類、地高辛、糖皮質激素類、美沙酮、

美托洛爾、口服避孕藥、普萘洛爾、奧美拉唑41藥酶抑制劑：凡能夠減弱藥酶活性的藥物（異煙肼、西咪替丁、保泰松等）。合用時，使其他藥效力增強，并可產生中毒，應減少其他藥的劑量。4142

常用藥酶抑制劑及受影響的藥物

抑制劑受影響的藥物氯霉素、異煙肼

雙香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲

西米替丁

氯氮卓、地西泮、華法林43五、藥物的排泄藥物排泄(excretion)是指藥物原型及其代謝物被排出體外的過程。生物轉化與排泄統(tǒng)稱為消除(elimination)。（一）經腎臟排泄1.腎小球濾過：絕大多數游離型藥物和其代謝產物均可濾過。血細胞、大分子物質及結合型的藥物不能濾過。434444452.腎小管主動分泌：近曲小管細胞能以主動方式將藥物自血漿分泌入腎小管內。丙磺舒可抑制青霉素、對氨水楊酸及頭孢噻啶的主動分泌。噻嗪類利尿藥，水楊酸鹽、保泰松競爭尿酸分泌。4546463.腎小管重吸收腎臟主要在遠曲小管以被動擴散的方式對腎小管內藥物進行重吸收。影響藥物腎臟排泄的因素

(1)血、尿液的pH值；

(2)藥物本身的pKa；

(3)藥物和血漿蛋白結合率；

(4)腎血流量。4747腸肝循環(huán)(enterohepaticcycle)：某些藥物經肝臟轉化后，并自膽汁排入小腸，被相應的水解酶轉化成原型藥物，被重吸收，使得藥物作用時間延長。（二）膽汁4848

口服后胃腸道中未吸收的部分；隨膽汁排泄到腸道的部分；腸粘膜分泌排入腸道的部分。（三）腸道49（四）其他排泄途徑通過唾液、淚液、汗液、乳汁等排泄。4950用藥后，藥物在血漿的濃度（量）隨著時間（時）的推移而發(fā)生變化，這種變化可以濃度（或對數濃度）為縱坐標和以時間為橫坐標作圖，即為時量曲線(concentration-time

curve)第二節(jié)速率過程

一、藥物濃度-時間曲線中毒濃度血藥濃度（C）有效濃度2（Tmax）時間（T）164387059（Cmax）潛伏期持續(xù)期殘留期代謝分布相吸收分布相515252藥物時量曲線下面積

(areaundercurve,AUC)曲線下面積反映藥物進入血液循環(huán)的相對累積量。Ct5353

二、藥物消除動力學

藥物消除動力學是指進入血中的藥物由于分布、生物轉化及排泄，使其血藥濃度不斷衰減的過程。dcdt-kcn=541、一級消除動力學（定比消除）

（first-ordereliminationkinetics）血中藥物消除速率(dc/dt)與血中藥物濃度成正比。dcdt-kc=Ct=C0e-ktlnCt=lnC0-kt

lgCt=lgC0-kt

/2.303t=lg(C0/Ct)×(2.303/k)Ct=C0/2時，t1/2=0.693/k血藥濃度C0213t40t0血藥濃度logCke斜率=－2.303一級動力學消除的時量曲線55562、零級消除動力學（恒量消除）

（zero-ordereliminationkinetics）藥物按恒定消除速度進行消除，與血藥濃度無關。dcdt-K0=Ct=C0-K0Ct=C0/2時，t1/2=0.5C0/K0血藥濃度C0213t40零級動力學消除時量曲線t血藥濃度logC05758一級消除零級消除公式消除速率恒比消除：與血中藥物濃度的一次方成正比恒量消除：與血中藥物濃度不成比例t1/2恒定：t1/2=0.693/k不恒定：t1/2=0.5C0/KAUC與所給予的單一劑量成正比與給藥劑量不成正比穩(wěn)態(tài)濃度按相同劑量相同間隔時間給藥，經5個t1/2達到穩(wěn)態(tài)濃度dcdt-kc=dcdt-k=5859ct藥物用量超過機體最大消除能力，機體按最大能力消除。Ct=C0-K藥物用量未超過機體最大消除能力，機體按恒定比例消除。Ct=C0e-ktlgct596060

三、房室模型房室模型是將機體視為一個系統(tǒng)，系統(tǒng)內部按照動力學特點分為若干房室。房室的劃分主要取決于藥物在體內的轉運速率，而與解剖學部位或生理學功能無關。6161一房室模型（one-compartmentmodel）

機體藥物機體消除給藥后，體內藥物瞬時在各部位達到平衡，即血液濃度和全身各組織器官部位濃度迅速達到平衡62110100t●●●●●●●●●●●斜率=–k/2.303Ct=C0e-kt血藥濃度(mg/L)6263中央室藥物中央室消除周邊室周邊室二房室模型（two-compartmentmodel）6364110100t血藥濃度(mg/L)●●●●●●●●●●●●●●●●●BA斜率=–?/2.303斜率=–/2.303Ct=Ae-

t+Be-?

t6465其它模型生理藥物動力學模型（physiological-pharmacologicalmodel）、根據生理解剖（每個器官看成一個房室，器官大小,組織血流量），生化（酶活性,藥物熱力學：脂溶性，解離度）等參數代入相應的模型，用計算機可以計算每個組織器官的參數661.峰濃度Cmax,Tmax四、藥動學參數計算及意義67672、藥物時量曲線下面積

(areaundercurve,AUC)反映藥物進入血液循環(huán)的相對累積量。Ct683、

生物利用度(bioavailability,F)

藥物被機體吸收進入血液循環(huán)的相對數量。即血管外給藥后能被吸收進入體循環(huán)的分數或百分數。A(體內藥物總量)D(用藥劑量)×100%F=686969絕對生物利用度F=AUC

(血管外給藥)AUC(靜脈給藥)×100％相對生物利用度F=AUC

(受試藥物)AUC(標準藥物)×100％7070

4、生物等效性(bioequivalence)

指一種藥物的相同或不同制劑在相同的試驗條件下,給以相同的劑量,其活性成分吸收的程度和速度是否接近或相同。Ct最低有效濃度最低中毒濃度ABC71715、表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)是指藥物吸收達到平衡或穩(wěn)態(tài)時，體內藥物總量(A)按血藥濃度(C)推算，理論上應占有的體液容積。Vd可用L/kg體重表示。Vd=A(體內藥物總量)C(血藥濃度)指單位時間內清除藥物的百分數，0.18/h,每小時消除18%，是各種途徑消除藥物的總和，通常是一個常數。消除速率常數Ke

=0.693/t?

6.消除速率常數（Ke）：7273

7、消除半衰期(eliminationhalf-life,t1/2)

血漿藥物濃度降低一半所需的時間。

一級動力學消除的藥物t1/2=0.693/Ke

74半衰期（t1/2）意義

1.根據t1/2確定給藥間隔，一般略等于或接近該藥的t1/2.2.根據半衰期分類:超短效(<1h),短效(1-4h),中效(4-8h),長效(8-24h),超長效(>24h)3.

預測連續(xù)給藥或改變給藥速度后達到穩(wěn)態(tài)血藥Css的時間?；蝾A測停藥后血藥基本消除的時間。1100%×0.5=50%50%2100%×(0.5)2=25%75%3100%×(0.5)3=12.5%87.5%4100%×(0.5)4=6.25%93.5%5100%×(0.5)5=3.125%96.5%6100%×(0.5)6=1.56%98.4%7100%×(0.5)7=0.78%99.2%半衰期數一次用藥體內存留量多次用藥體內蓄積量757676

8、清除率清除率(clearance,CL)是指單位時間內能把多少容積血中的某藥全部清除。又稱血漿清除率(plasmaclearance)CL=Vd.Ke肝清除率（CLH）、