抗惡性腫瘤藥物()

抗惡性腫瘤藥物()第一頁，共四十二頁，2022年，8月28日學習要求：1.熟悉腫瘤細胞增殖周期動力學及其臨床意義。2.掌握抗癌藥物作用的細胞生物學機制與生化機制及共同的不良反應。3.了解腫瘤細胞的耐藥機制。4.熟悉各類抗癌藥的主要適應證及用藥原則。5.了解影響免疫功能的藥物。第二頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/112概述

目前治療措施：

化療、放射、手術、中醫(yī)、免疫療法、基因治療、腫瘤疫苗、抗體惡性腫瘤癌肉瘤白血病第三頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/113抗惡性腫瘤藥三大手段：化療、外科手術和放射治療化療從姑息性目的向根治目標邁進抗惡性腫瘤藥正從傳統(tǒng)的細胞毒類藥物向針對機制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗惡性腫瘤藥發(fā)展腫瘤內科學的進步促進了腫瘤的治療向綜合治療方向發(fā)展第四頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/114腫瘤細胞生物學與藥物治療關系

細胞周期細胞凋亡細胞的增殖失控與端粒酶細胞分化侵襲和轉移腫瘤抑制基因的失活

原癌基因的激活第五頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/115化療適應證

造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤;某些化療效果好的實體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細胞肺癌;實體瘤術后或放療后的鞏固治療,或有復發(fā)和播散者;實體瘤已有廣泛轉移，不適于手術或放療者.第六頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/116

化療的兩大障礙毒性反應耐藥性第七頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/117惡性腫瘤治療的新藥物

生物反應調節(jié)藥:干擾素,免疫治療、細胞因子腫瘤細胞誘導分化藥:維A酸腫瘤細胞凋亡誘導藥:亞砷酸,抗腫瘤侵襲及轉移藥

新生血管生成抑制藥:Avastin腫瘤耐藥性逆轉藥:維拉帕米,環(huán)孢素腫瘤基因治療藥物:目的基因、抑癌基因納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性）第八頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/118第一節(jié)抗腫瘤藥物的分類

及作用機制

一根據藥物化學結構和來源分類

烷化劑:氮介類,乙烯亞胺類,亞硝胺類等

抗代謝藥:葉酸,嘧啶,嘌呤類似物

抗腫瘤抗生素:絲裂霉素,博來霉素,放線菌素等;

抗腫瘤植物藥:長春堿類,喜樹堿類,紫杉醇等

激素:腎上腺皮質激素,雌激素,雄激素及其拮抗藥;

其它:鉑類配合物和酶等第九頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/119二、作用機制

1.細胞生物學機制

腫瘤細胞的共同特點：增殖基因被開啟或激活，分化基因被關閉或抑制無限增殖狀態(tài)

機制：抑制增殖;誘導分化；誘導死(凋）亡;

第十頁，共四十二頁，2022年，8月28日第十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/1111生長比率（growthfraction，GF）:腫瘤細胞增殖群/全部腫瘤細胞群;控制點（checkpoint）:G1/S期,S/G2期,G2/M期的交界點;細胞周期非特異性藥物(CCNSA):能殺滅處于增殖周期各時相的細胞,甚至G0期細胞的藥物;細胞周期(時相)特異性藥物(CCSA):僅對增殖周期的某些時相敏感而對G0期細胞不敏感的藥物.第十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/11122.生物化學機制

?干擾核酸生物合成:阻止葉酸輔酶形成阻止嘌呤,嘧啶類核甘酸形成阻止核甘酸聚合

?直接影響DNA結構與功能;?干擾轉錄過程和阻止RNA合成;?干擾蛋白質合成與功能:影響紡錘絲形成,干擾蛋白體功能,干擾氨基酸供應;?調節(jié)激素平衡

第十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/1113第十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/1114三、耐藥性

天然耐藥性

(naturalresistance)：對藥物一開始就不敏感,如非增殖G0期腫瘤細胞;

獲得性耐藥性

(acquiredresistance):對原來敏感的藥物,治療一段時間后不敏感;

多藥（向）耐藥性

(mutildrugresistance):是指腫瘤細胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后,產生了對多種結構不同,作用機制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性.耐藥性的遺傳學基礎腫瘤細胞在增殖過程中有較固定的突變率，每次突變都可導致耐藥性菌株的出現(xiàn)，因此分裂次數越多，耐藥菌株出現(xiàn)的機會越大。第十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/1115耐藥機制：1、改變跨膜轉運機制使藥物不能通過正常方式到達腫瘤細胞的作用部位。2、產生特殊的膜蛋白如Ｐ－糖蛋白，加速藥物從細胞內泵出細胞外。3、改變代謝途徑使藥物作用靶點發(fā)生變化，失去抗代謝作用。4、產生耐藥基因其表達產物可修復藥物損傷的DNA，使障礙腫瘤細胞凋亡。第十六頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/1116四、毒性反應

1.近期毒性

（1）共有反應

骨髓抑制：除激素類、博來霉素、門冬酰胺酶外;

消化道反應：惡心、嘔吐脫發(fā)第十七頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/1117（2）特有反應

心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿

呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、CTX

肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類

腎和膀胱毒性：CTX、順鉑

神經毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶過敏反應：博來霉素、L-門冬酰胺酶、紫杉醇第十八頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/1118

2.遠期毒性

第二原發(fā)性惡性腫瘤不育和致畸

第十九頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/1119第二節(jié)常用抗惡性腫瘤藥物

一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）2.胸苷酸合成酶抑制劑

5-氟尿嘧啶（fluorouracil）：S,消化道癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、絨癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。

1.二氫葉酸還原酶抑制劑

甲氨蝶呤（methotrexate）：兒童急性白血病、絨癌、惡性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、頭頸部腫瘤；骨髓抑制(甲酰四氫葉酸鈣預防)第二十頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/1120

5.DNA多聚酶抑制劑

阿糖胞苷（cytaraabine）：S,非淋（急粒、單核細胞白血?。?.核苷酸還原酶抑制劑

羥基脲（hydroxycarbamide）：S,慢粒；同步化（G1期）。3.嘌呤核苷酸合成抑制劑

6-巰基嘌呤（mercaptopurine)：S,兒童急淋（維持治療）、絨癌。第二十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/1121這類藥物又稱抗代謝藥，它們的化學結構與核酸代謝的必需物質如葉酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特異性地干擾核酸代謝，阻止腫瘤細胞的分裂繁殖。主要作用于S期，屬周期特異性藥物。共性：

主要干擾DNA合成，也能抑制RNA合成，從而抑制蛋白質合成，瘤細胞可通過改變代謝途徑，對藥物產生耐藥性。選擇性不高，多數能引起造血系統(tǒng)抑制、胃腸道黏膜損害、肝損害等。第二十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/1122藥物作用時期作用機制臨床應用甲氨蝶呤（MTX）

（-）脫氧胸苷酸合成兒童急白；絨癌；實體瘤骨肉瘤、鱗癌、乳腺癌5-氟尿嘧啶（5-FU）S期（-）脫氧胸苷酸合成消化道癌；女性癌；皮膚癌；頭頸部腫瘤6-巰嘌呤（6-MP）S期（-）嘌呤核苷酸合成急淋；慢粒；絨癌羥基脲（HU）S期（-）核苷酸還原酶慢粒；黑色素瘤；結腸癌；頭頸部癌阿糖胞苷（Ara-C）

S期-DNA多聚酶干擾DNA復制急粒；消化道癌單核細胞白血病第二十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/1123二、影響DNA結構與功能的藥物(非特異)1.烷化劑

特點：化學性質高度活潑，具有一或兩個烷基。

作用機制：與DNA或蛋白質分子中親核基團（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應交叉聯(lián)結或脫嘌呤DNA鏈斷裂或復制時堿基配對錯碼DNA結構和功能損害細胞死亡;第二十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日塞替哌

(Thiotepa,TSPA類)：較廣譜；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔內給藥。

氮芥

(chlormethine,HN2)：惡性淋巴瘤;高效、速效。

環(huán)磷酰胺

(cyclophosphamide,CTX)：環(huán)磷酰胺

P450

醛磷酰胺磷酰胺氮芥；廣譜:惡性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)骨髓瘤、神經母細胞瘤；免疫抑制；丙烯醛

出血性膀胱炎(巰乙磺酸鈉預防)。第二十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/1125卡莫司汀

(carmustine)：脂溶性高，易透過血腦屏障；腦瘤、惡性淋巴瘤,骨髓瘤,黑色素瘤、胃腸道腫瘤。白消安

(busulfan;馬利蘭,myleran)：慢粒,原發(fā)性血小板增多癥,真性紅細胞增多癥；閉經、睪丸萎縮。第二十六頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/11262.破壞DNA的抗生素類

?博來霉素

(bleomycin)：含多種糖肽的復合抗生素；

G2和M期；在A-T配對處與DNA結合DNA鏈斷裂復制受阻；鱗狀上皮癌、淋巴瘤、睪丸癌；肺間質纖維化。

?絲裂霉素

(mitomycin)：廣譜；具有烷化作用（與DNA雙鏈交叉聯(lián)結，抑制其復制；使DNA斷裂）；消化系統(tǒng)癌癥、肺癌、子宮頸癌、乳腺癌,慢粒。第二十七頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/11273.破壞DNA的鉑類配合物

?順鉑

(cisplatin,DDP),卡鉑

(carboplatin)：

Pt2+與堿基（G、A、C）交叉聯(lián)結；非精原細胞性睪丸瘤、頭頸部鱗癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌；腎和耳毒性。4.拓樸異構酶（I或II）抑制藥

?喜樹堿

(camptothecine):

胃腸癌、絨癌、惡性葡萄胎,急慢粒、肝癌、頭頸部癌。

?鬼臼毒乙叉苷(etoposide):

睪丸癌、肺癌、兒童白血病(嬰兒單核白）。

第二十八頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/1128三、干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物

共性：嵌入DNA堿基對，干擾轉錄過程，阻止RNA合成；周期非特異性。

?放線菌素D(dactinomycin)：G1期；惡性葡萄胎,絨癌,腎母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、霍奇金病。

?多柔比星(doxorubicin):S和M期；急淋、急粒、惡性淋巴瘤、實體瘤；心肌退行性病變和心肌間質性水腫.第二十九頁，共四十二頁，2022年，8月28日四、干擾蛋白質合成與功能的藥物

1.微管蛋白活性抑制藥影響微管裝配和紡錘絲形成有絲分裂停止(M期)?長春堿

(vinblatine)：急性白血病、惡性淋巴瘤、絨癌；外周神經炎。

?紫杉醇

(paclitaxel)：轉移性卵巢癌、乳腺癌；周圍神經病變、過敏反應。第三十頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/11302.干擾核蛋白體功能的藥物

?三尖杉酯堿

(harringtonine)：抑制蛋白質合成起始階段，使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，抑制有絲分裂；急粒、急單（急非淋）；心肌損害。3.影響氨基酸供應的藥物G1?L-門冬酰胺酶

(asparaginase)：急淋；過敏反應、精神癥狀。

第三十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/1131五、調節(jié)體內激素平衡的藥物

補充或拮抗調節(jié)平衡

糖皮質激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋

雌激素：前列腺癌、絕經期乳腺癌

雄激素：晚期乳腺癌

選擇性雌激素受體調節(jié)藥：如他莫昔芬:乳腺癌,卵巢癌

第三十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/1132第三節(jié)抗惡性腫瘤藥的用藥原則3.從毒性考慮:減少毒性重疊,降低毒性;強的松,博來酶素+骨髓毒性藥環(huán)磷酰胺+巰乙磺酸鈉;甲氨蝶呤+甲酰四氫葉酸鈣2.從生化機制考慮:MTX+6-MP1.從細胞增殖動力學考慮

（1）招募作用：序貫使用周期特異和非特異性藥物；（2）同步化作用：序貫使用周期特異性藥物。第三十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日4.從抗瘤譜考慮:胃腸道癌:氟尿嘧啶,環(huán)磷酰胺,絲裂酶素,羥基脲;鱗癌:博來酶素,甲氨蝶呤;肉瘤:環(huán)磷酰胺,順鉑,多柔比星;骨肉瘤:多柔比星,甲氨蝶呤+甲酰四氫葉酸鈣;腦瘤:亞硝脲,羥基脲.第三十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/1134鬼臼第三十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日紅豆杉第三十六頁，共四十二頁，2022年，8月28日2023/2/1136喜樹第三十七頁，共四十二頁，20