病理生理學：6-肝功能不全(7年制)

第十七章肝功能障礙概述第一節(jié)病因和分類第二節(jié)主要表現(xiàn)第三節(jié)肝纖維化第四節(jié)肝性腦病第五節(jié)肝腎綜合征P.346肝功能障礙（hepaticdysfunction）概念

各種損肝因素

肝臟細胞（肝細胞+肝非實質細胞）結構改變

臨

床肝功能（分泌、排泄、合成、生物轉化、

綜

免疫等）發(fā)生障礙

合

癥機體黃疸、出血、感染、腎功能障礙、腦病肝功能衰竭（hepaticfailure）:

指肝功能障礙的晚期階段，臨床上以肝腎綜合癥和肝性腦病為主要特征，患者幾乎都以肝性腦病而告終。第一節(jié)病因和分類一、常見病因（一）生物性因素：肝炎病毒、某些細菌、寄生蟲等（二）化學性因素：化學毒物（四氯化碳等）、酒精（三）藥物性因素：表17-3（四）營養(yǎng)性因素

（五）遺傳性因素：遺傳代謝障礙性肝病（兒童多見）（五）免疫性因素：自身免疫性肝炎（女性多見）二、分類1、急性~

2、慢性~

第二節(jié)肝功能障礙的主要表現(xiàn)一、物質代謝障礙二、激素滅活功能障礙三、膽汁代謝障礙四、凝血功能異常五、生物轉化功能障礙六、免疫功能低下七、水、電解質及酸堿平衡紊亂八、器官功能障礙（自學）第三節(jié)肝纖維化

自學第四節(jié)肝性腦病（hepaticencephalopathy，HE)一、概念、分類與分期二、發(fā)病機制三、影響因素（誘因）四、防治的病理生理學基礎精神異?！拍睿褐冈谂懦渌阎X病前提下，繼發(fā)于嚴重肝病的神經精神綜合征。一、概念、分類與分期嚴重肝病—見于嚴重急性或慢性實質性肝臟疾病。性格和行為的改變或失常、精神錯亂、言語混亂、睡眠障礙、昏睡、昏迷(肝昏迷，hepaticcoma)等。神經異常—撲翼樣震顫、肌張力增強、對疼痛刺激

無反應、去大腦強直等。肝性腦病的類型類型

特

征A(Acute急性)急性肝衰竭相關肝性腦病B(Bypass旁路

)

為單純門體旁路所引起肝性腦病,無明確的肝細胞損害C(Cirrhosis肝硬化)伴肝硬化和門脈高壓和(或)門體分流的肝性腦病

最常見亞型：發(fā)作性肝性腦病誘因型自發(fā)型（無明顯誘因）

復發(fā)型持續(xù)性肝性腦病

輕型輕微肝性腦病(又稱為亞臨床肝性腦病)重型治療依賴型(1998年世界胃腸病學大會)肝性腦病各期特點各期名稱精神癥狀神經癥狀

腦電圖一期性格改變：抑郁或欣快撲翼樣震顫（＋）對稱性θ慢波（前驅期）

行為改變：無意識動作病理反射（－）（每秒４～７次）

睡眠時間：晝夜顛倒生理反射（＋）二期

一期癥狀加重，對時、撲翼樣震顫（＋）

同上（昏迷前期）

地、人的概念混亂，病理反射（－）

語言、書寫障礙生理反射（＋）肌張力增強三期

昏睡但可喚醒

撲翼樣震顫（＋）

同上（昏睡期）語無倫次病理反射（－）

明顯精神錯亂生理反射（＋）

肌張力明顯增強四期完全昏迷撲翼樣震顫（－）

極慢δ波（昏迷期）一切反應消失生理反射（—）（每秒1.5～3次）可有陣發(fā)性抽搐

病理反射（±）

肝功能衰竭和門-體靜脈分流時，肝臟不能有效地清除毒性代謝產物，后者經體循環(huán)入腦，導致腦細胞代謝和功能障礙。相關學說如下：

◆氨中毒學說--可解釋B型、C型機制◆假性神經遞質學說--可解釋A型機制

◆血漿氨基酸失衡學說◆γ－氨基丁酸學說二、發(fā)病機制（一）氨中毒學說（ammoniaintoxicationhypothesis）

大概內容：正常情況下，血氨的來源和去路保持動態(tài)平衡，使血氨濃度穩(wěn)定（一般<59μmol/L或<100μg/dl）。氨在肝中經鳥氨酸循環(huán)(ornithinecycle)合成尿素是維持這個平衡的關鍵。當肝功能嚴重受損時，尿素合成發(fā)生障礙，引起血氨升高并進入腦組織，作為神經毒素造成腦功能障礙。

肝嚴重受損時，血氨經鳥氨酸循環(huán)合成尿素受阻，或經門體分流繞過肝臟，不能被清除而濃度增加。

1.血氨增高的原因

(1)尿素合成減少，血氨清除不足(2)

肝功能不全時，氨產生增加：①食物旦白產氨增加：肝硬化(門靜脈血流受阻、膽汁分泌↓）→細菌↑→分解蛋白質↑→產氨↑↑②血液旦白產氨增加：上消化道出血→蛋白質在腸道內細菌作用下產氨↑↑③尿素產氨增加：肝腎綜合征→氮質血癥→胃腸道的尿素↑↑→腸內細菌尿素酶作用→產氨↑↑；

④肌肉產氨增加：肌肉收縮↑→肌肉中腺苷酸分解↑

腸道、腎中氨的吸收與腸道、腎pH值的關系

酸透析

----當結腸腸腔內pH值<5.0時，不但不再從腸腔內吸收氨，反而可出現(xiàn)由腸壁血管中向腸道內排氨的現(xiàn)象。

(2)使腦內神經遞質發(fā)生改變：表現(xiàn)為

興奮性神經遞質----谷氨酸、乙酰膽堿↓；抑制性神經遞質----γ-氨基丁酸、谷氨酰胺↑。

(3)干擾腦細胞能量代謝：

三羧酸循環(huán)障礙（ATP減少）

(4)對神經細胞膜有抑制作用：

干擾神經細胞膜Na+-K+-ATP酶活性，影響膜興奮性；NH4+與K+-競爭進入細胞，影響胞內、外Na+、K+分布，干擾膜興奮性與傳導性。2.氨對腦的毒性作用

(1)星形膠質細胞水腫

增多的血氨可通過血腦屏障進入腦內星形膠質細胞，與谷氨酸合成谷氨酰胺，通過后者滲透作用，造成細胞內水腫。

大概內容：嚴重肝病時，假性神經遞質在腦干網狀結構的神經突觸部位堆積，造成神經沖動傳遞障礙，引起大腦皮質抑制。

（二）假性神經遞質學說

(falseneurotransmitterhypothesis)

1.

腦干網狀結構與清醒狀態(tài)的維持腦干網狀結構是維持清醒的基礎。其中：上行激動系統(tǒng)的作用------喚醒功能。上行激動系統(tǒng)的特點------突觸多。

真正神經遞質--正常狀態(tài)下存在的中樞神經遞質，如去甲腎上腺素、多巴胺等。2.假性神經遞質(falseneurotransmitter)

與肝性昏迷①概念：指苯乙醇胺和羥苯乙醇胺（鱆胺）的化學結構與真正神經遞質去甲腎上腺素和多巴胺極為相似，但傳遞信息的生理功能很差。

②肝功能嚴重障礙時，中樞假性神經遞質的形成：***食物

腸內aa：苯丙aa

苯乙胺

苯乙醇胺蛋白質

酪aa

酪胺羥苯乙醇胺（鱆胺）*：腸細菌脫羧酶**：腦細胞β-羥化酶③假性神經遞質的致病作用：

苯乙醇胺和羥苯乙醇胺在化學結構上與去甲腎上腺素和多巴胺極為相似，但生理效能僅相當于去甲腎上腺素的1/10左右。競爭性地取代腦干網狀結構上行激動系統(tǒng)中的真性神經遞質后，可致大腦功能抑制。覺醒狀態(tài)：昏迷協(xié)調運動：撲翼樣震顫干擾網狀結構及中腦的功能——意識、運動障礙

（三）血漿氨基酸失衡學說（aminoacidimbalancehypothesis）大概內容：本學說是假性神經遞質學說的補充和發(fā)展，認為腦神經細胞本身在苯丙氨酸、酪氨酸濃度增高時可合成假性神經遞質。肝性昏迷的發(fā)生與腦內假性神經遞質大量產生、真正神經遞質合成受抑有關。1.兩種類型血漿氨基酸及其比值：

支鏈氨基酸(BCAA)：纈aa、亮aa、異亮aa；

芳香族氨基酸(AAA):苯丙aa、酪aa、色aa

BCAA/AAA之比值：正常時>3（3~3.5）

肝性腦病時<1.2

（0.6~1.2）(branched-chainaminoacids,BCAA)

(aromaticaminoacids,AAA)

2.肝病時該比值下降的原因：

血氨↑

BCAA轉氨基至α-酮戊二酸

肌肉、脂肪組織攝取BCAA

血胰島素↑和利用BCAA↑↓↓肝功能血胰高血肝和肌肉蛋白質

↓↓

糖素↑↑分解出AAA↑AAA

↑↑

肝轉化AAA為糖與分解AAA↓↓①②③④苯乙胺苯乙醇胺脫羧b-羥化酪胺羥苯乙醇胺脫羧b-羥化AAAAAA↑↑BCAABCAA↓↓血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺↑羥化脫羧多巴多巴胺↓去甲腎上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa

3.比值下降導致腦病的機制：脫羧羥化羥化b-羥化

大概內容：肝功能衰竭時，腦內GABA濃度增加可通過GABA-A受體(GABA/BZ受體，GABA/苯二氮卓類受體)增強GABA能神經元活動，導致突觸后膜Cl-通道開放，造成突觸后細胞膜超極化抑制，產生肝性腦病。目前認為GABA能神經元活動變化與肝性腦病密切相關。（四）γ-氨基丁酸（GABA）學說（γ-

aminobutyricacidhypothesis）γ-氨基丁酸增高的原因

血中GABA主要來源于腸道，由谷氨酸經腸道細菌脫酸酶催化形成，正常時被腸壁吸收后經門靜脈入肝清除。肝功能障礙時，肝不能清除腸源性GABA，使血中GABA濃度升高,同時因內環(huán)境紊亂使血腦屏障對GABA通透性增高，致使進入腦內的GABA增多

。

γ-氨基丁酸受體增多

突觸后神經膜表面上的GABA受體是由超分子復合物組成，包括GABA受體、苯二氮卓受體、巴比妥類受體和氯離子轉運通道。三種配體彼此有協(xié)同性非競爭性結合位點。

已證實GABA可引起B(yǎng)Z和巴比妥類藥物的催眠作用，而安定和巴比妥類藥物則能增強GABA的效應，由此可以解釋臨床上應用安定和巴比妥類藥能誘發(fā)肝性腦病的原因。

γ-氨基丁酸的毒性作用γ-氨基丁酸（GABA）通過通透性增強的血腦屏障進入中樞神經系統(tǒng)，與突觸后神經元的特異性GABA受體結合，引起Cl-通道開放，使細胞外Cl-內流，神經元細胞膜呈超極化狀態(tài)而受抑，造成中樞神經系統(tǒng)功能障礙。

肝功能不全時，許多蛋白質和脂肪的代謝產物如硫醇可抑制尿素合成；短鏈脂肪酸可抑制腦能量代謝等。其他如酪氨酸經腸道細胞作用產生的酚，色氨酸經腸道細胞作用產生的吲哚、甲基吲哚等能抑制腦細胞呼吸。（五）

其他神經毒質的作用

肝功能衰竭時，高血氨可通過改變血漿胰高血糖素、胰島素水平而引起血漿氨基酸失衡；可促進中性氨基酸在腦內蓄積而引起假性神經遞質生成增加、真性神經遞質合成減少；可抑制γ-氨基丁酸轉氨酶而使腦內GABA增多及其與GABA-A受體的結合能力增強。這些方面皆可致中樞抑制，誘發(fā)昏迷?？梢姲敝卸緦W說是解釋肝性腦病發(fā)病機制的中心環(huán)節(jié)（學說）。

主要見于B型與C型肝性腦病。