他汀類藥物課件

“6原則”是他汀治療“致命的弱點”從標準劑量起，他汀劑量每增加一倍（單次服用），LDL-C水平約降低6%102030405060LDL-C降低%0–6%–6%他汀藥物10mg20mg40mg80mg–6%與很多類別的藥物不同，他汀類藥物作用靶器官在肝臟細胞膜類固醇激素維生素D膽汁酸(參與他汀多效性）

膽固醇合成和細胞內(nèi)含量他汀HMG-CoA還原酶乙酰CoA+乙酰乙酰-CoAHMG-CoA

甲羥戊酸異戊烯焦磷酸IPP焦磷酸法尼酯FPP鯊烯膽固醇Rho異戊二烯抑制“6”原則存在的原因：

肝臟對他汀攝取存在飽和效應(yīng)腸道吸收單次大劑量給藥超過肝臟攝取飽和度，他汀不能和HMG-CoA還原酶充分作用，形成“飽和效應(yīng)”SmithHTetal.AmJHypertens1993;6:375S-382S.

Appel-DingemanseSetal.Presentedat:29thEuropeanSymposiumonClinicalPharmacy;2000;Basel,Switzerland.RayandCannon.CurrOpinLipidol.2004;15:637RayandCannon.AmJCardiol.2005;96(suppl):54F.FerenceBAetal.JAmCollCardiol.2012Oct9.pii:S0735-1097(12)04773-0.doi:10.1016/j.jacc.2012.09.017.[articleinpress]fromtheorytopractice?肝臟對他汀攝取的飽和效應(yīng)，增加藥量，但療效增加受限！如何能解決肝臟對他汀攝取的飽和效應(yīng)？渦輪增壓：不增加耗油量，提高功率達40%1.82.02.40普通發(fā)動機1.8L2.0L2.4L渦輪增壓發(fā)動機1.8T2.2渦輪增壓原理：通過提高發(fā)動機進氣量，從而提高發(fā)動機的功率和扭矩渦輪增壓優(yōu)勢：最大功率與未裝增壓器的時候相比可以增加40%，耗油量基本不增加40%40%如何避免肝臟飽和效應(yīng)

——氟伐他汀緩釋劑型的開發(fā)膠體外層逐漸溶解，氟伐他汀透過膠體外層緩慢釋放骨架片攝入外層為親水聚合物水合后形成膠體層氟伐他汀緩釋片：羥丙基甲基纖維素凝膠骨架片結(jié)構(gòu)Dataonfile.NovartisPharmaceuticalsCorporation.研發(fā)他汀緩釋劑型的意義：突破他汀6原則HeadtoHead研究顯示

氟伐他汀緩釋片降脂幅度與阿托伐他汀20mg相當1.FDADrugSafetyCommunication:Newrestrictions,contraindications,anddoselimitationsforZocor(simvastatin)toreducetheriskofmuscleinjury.June8,2011.

2.2007年中國成人血脂異常治療指南3.BevilacquaM,etal.CurrTherRes.2004;65:330-344根據(jù)美國FDA2011年12月15日最新發(fā)布的他汀類藥物相對降脂療效統(tǒng)計數(shù)據(jù)前瞻性、開放、隨機、盲終點研究，納入100例2型糖尿病患者，按1:1隨機接受氟伐他汀鈉80mg緩釋片或阿托伐他汀20mg治療3個月36%40%薈萃分析:

堅持長期治療才是他汀獲益的必要條件LawMRetal.BMJ.2003;326:1423.治療組n=76,359

安慰劑組n=71,962長期應(yīng)用，藥物安全性很重要氟伐他汀緩釋片具有從機制到循證驗證的安全性接受他汀治療的病人中，5%-10%的病人因為他汀引起的肌肉相關(guān)不良反應(yīng)（MRSE）而不能得到有效的降脂治療PRIMO試驗結(jié)論氟伐他汀緩釋片出現(xiàn)肌肉癥狀的發(fā)生率最低SteinEAetal.AmJCardiol.2008;101(4):490-6.全球約有1.25-2.5百萬患者因MRSE而無法接受最有效的降脂治療藥物2406研究的背景SteinEAetal.AmJCardiol.2008;101(4):490-6.既往其它他汀治療發(fā)生MRSE的患者5-周引導(dǎo)期飲食*依折麥布10

mg+氟伐他汀XL安慰劑（n=66）氟伐他汀XL80

mg+依折麥布安慰劑（n=69）氟伐他汀XL80

mg+依折麥布10

mg（n=64）

01248周LDL-C,HDL-C,TC,TG,LDL-C:HDL-C,Apo-AI和Apo-Bhs-CRP*引導(dǎo)期包括藥物洗脫期和飲食穩(wěn)定期（國家膽固醇教教育項目[NCEP]）I期飲食。MRSE包括，肌痛，肌肉痙攣，活動時無力，沉重感，乏力，肌酸肌酶≤3×ULN.洗脫/飲食-1AST/CK合格性檢測2406研究的試驗設(shè)計SteinEAetal.AmJCardiol.2008;101(4):490-6.2406：不能耐受其它他汀的高脂血癥患者，>95%能夠耐受氟伐他汀緩釋片治療BellostaSetal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.FAME研究氟伐他汀經(jīng)獨特途徑代謝，不易與其它藥物產(chǎn)生相互作用，避免血藥濃度驟然升高，減少肌病發(fā)生風險獨特緩釋劑型，避免肝臟對他汀

攝取的飽和作用，減少系統(tǒng)暴露50%他汀與HMG-CoA還原酶充分接觸，僅極少量進入循環(huán)系統(tǒng)Short-TermEfficacyandSafetyofExtended-ReleaseFluvastatininaLargeCohortofElderlyPatients——AmJGeriatrCardiol2003評估在包括高齡患者在內(nèi)的患者中氟伐他汀治療的安全性和耐受性BruckertEetal.AmJGeriatrCardiol.2003;12(4):225-31.FAME研究BruckertEetal.AmJGeriatrCardiol.2003;12(4):225-31.FAME：氟伐他汀緩釋片安全性與安慰劑相當這項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，是當前最大型

的已公布的他汀在老年人群中的研究之一研究證明，氟伐他汀緩釋片在老年原發(fā)性高膽固醇血癥患者中有效且安全該研究結(jié)果支持氟伐他汀緩釋片80mg的安全性與氟伐他汀IR相似氟伐他汀緩釋片可作為