傳染病學(xué)抗菌藥物的臨床合理應(yīng)用1課件

抗菌藥物的臨床使用青霉素的發(fā)現(xiàn)----醫(yī)學(xué)奇跡

開(kāi)創(chuàng)了疾病治療的新紀(jì)元1928年的一天，弗萊明在他的一間簡(jiǎn)陋的實(shí)驗(yàn)室里研究葡萄球菌。由于蓋子沒(méi)有蓋好，他發(fā)覺(jué)培養(yǎng)細(xì)菌用的瓊脂上附了一層青霉菌，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不見(jiàn)了英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明與錢恩和霍華德.弗羅里，1945年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)1932年，德國(guó)合成了一種名為“百浪多息”的紅色染料同年，德國(guó)生物化學(xué)家杜馬克發(fā)現(xiàn)，“百浪多息”對(duì)于感染溶血性鏈球菌的小白鼠具有很高的療效。這時(shí)，他的女兒得了鏈球菌敗血病，奄奄一息，使用“百浪多息”，結(jié)果女兒得救。

令人奇怪的是“百浪多息”只有在體內(nèi)才能殺死鏈球菌，而在試管內(nèi)則不能。分解出“氨苯磺胺”,1937年“磺胺吡啶”，1939年“磺胺噻唑”，1941年“磺胺嘧啶”1939年，杜馬克被授予諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)。二、抗菌藥物的臨床應(yīng)用原則（一）細(xì)菌性感染是抗菌藥物應(yīng)用的唯一指征：

----“用”和“不用”

1、有感染或懷疑感染的2、預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物：非手術(shù)患者外科圍手術(shù)期

非手術(shù)患者預(yù)防性抗菌藥物的應(yīng)用：昏迷、中性粒細(xì)胞缺乏、免疫缺陷者風(fēng)心患者拔牙等（爭(zhēng)議）目的：防止1、2種細(xì)菌感染避免聯(lián)合應(yīng)用外科圍術(shù)期預(yù)防用藥：清潔切口：一般不需預(yù)防性應(yīng)用術(shù)前0.5-2h內(nèi)給藥，手術(shù)時(shí)間超過(guò)3小時(shí)或失血量大于1500ml，術(shù)中給第2劑，全身應(yīng)用為主?？偟念A(yù)防用藥時(shí)間原則不超過(guò)24h，個(gè)別延長(zhǎng)到48h。1、感染的部位和類型：感染的部位：呼吸道，消化道和泌尿生殖道，其他（血流神經(jīng)系統(tǒng)皮膚軟組織腹腔心臟等）感染發(fā)生的場(chǎng)所：社區(qū)獲得性感染院內(nèi)獲得性感染（患者細(xì)菌耐藥）2、感染病原菌的種類和敏感性經(jīng)驗(yàn)性治療：基礎(chǔ)疾病病情的嚴(yán)重性感染部位發(fā)病場(chǎng)所----可能是什么細(xì)菌？G+G-還是復(fù)數(shù)菌感染？是否是耐藥細(xì)菌（結(jié)合本地區(qū)）？目標(biāo)性治療：有標(biāo)本必留有標(biāo)本必送降階梯治療：抗菌藥物實(shí)行三級(jí)管理（非限制、限制和特殊）

臨床標(biāo)本的正確采集

（1）部位準(zhǔn)確：痰——清潔口腔，咳深部痰“合格痰液”

（2）時(shí)間恰當(dāng)：痰、尿——清晨；敗血癥——寒戰(zhàn)時(shí)或體溫升高時(shí)，抗菌藥物使用前（3）標(biāo)本足量：血培養(yǎng)——成人≮10ml，嬰幼兒1-3ml2次以上（同時(shí)不同部位或間隔30-60分鐘）（4）即采即送抗菌藥物分類

青霉素

頭孢菌素類頭霉素?-內(nèi)酰胺類

單環(huán)類不典型：碳青霉烯類?-內(nèi)酰胺酶抑制劑及復(fù)方制劑氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素四環(huán)素類氯霉素類

惡唑烷酮類糖肽類抗感染藥物林可霉素克林霉素其他：利福霉素類磷霉素

喹諾酮類硝咪唑類

合成抗細(xì)菌藥磺胺類呋喃類抗真菌抗生素抗真菌藥物合成抗真菌藥抗病毒藥抗原蟲藥

天然青霉素：青霉素鈉鹽/鉀鹽

（除葡萄球菌外的G+球菌奈瑟菌梅毒鉤體氣性壞疽炭疽等）

耐青霉素酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林（鄰氯西林）、雙氯西林（產(chǎn)酶的葡萄球菌）廣譜氨基青霉素：氨芐西林、阿莫西林

（廣譜，尤其對(duì)流感嗜血桿菌，腸球菌部分腸道桿菌耐藥較高包括志賀菌和沙門菌）廣譜羥芐青霉素：羥芐西林替卡西林廣譜磺基青霉素：磺芐西林

廣譜酰脲類青霉素：阿洛西林哌拉西林美洛西林

（抗假單孢菌）青霉素類

1代頭孢唑啉、頭孢拉定頭孢氨芐等2代頭孢呋辛頭孢替安頭孢克羅

（銅綠假單胞菌不動(dòng)桿菌基本耐藥）

3代頭孢他啶和頭孢哌酮（抗銅綠假單孢菌）頭孢曲松（半衰期長(zhǎng)）頭孢噻肟

（除頭孢哌酮外血腦屏障通透率高；腸球菌無(wú)效）4代頭孢吡肟、頭孢匹羅

（多頭孢菌素酶穩(wěn)定，但對(duì)ESBL不穩(wěn)定，抗假單胞菌活性）

5代頭孢匹普頭孢洛林（抗MRSA）國(guó)外

（根據(jù)藥學(xué)特征進(jìn)行分代，總體其廣譜G+菌G-菌）

頭孢菌素類

碳青霉烯類：亞胺培南/西司他?。ㄌ┠埽┟懒_培南比阿培南等（廣譜G+G-和厭氧菌；抗菌強(qiáng)對(duì)頭孢菌素酶和ESBL穩(wěn)定，抗假單胞菌）

厄他培南（無(wú)抗假單胞菌），近年來(lái)出現(xiàn)耐藥的

KPC,CAB等

單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南(窄譜抗菌，G+和厭氧菌無(wú)效，對(duì)β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，但對(duì)ESBL不穩(wěn)定）

頭霉素類：頭孢美唑頭孢西?。ㄆ淠负说?位碳有甲氧基側(cè)鏈，對(duì)β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)ESBL耐受為70%；廣譜，厭氧菌有效）拉氧頭孢：與頭霉素類似。

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合劑（舒巴坦他唑巴坦克拉維酸頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深）哌拉西林/他唑巴坦（特治星）

（不可逆競(jìng)爭(zhēng)性抑制β內(nèi)酰胺酶的活性，舒巴坦抗不動(dòng)桿菌活性）不典型-內(nèi)酰胺類氨基糖苷類水溶性好，在堿性環(huán)境中作用強(qiáng)抗菌譜廣需注射給藥，因胃腸吸收差血清蛋白結(jié)合率低，原型經(jīng)腎排出，腎毒性部分和完全交叉耐藥神經(jīng)肌肉接頭有阻滯作用，禁止與林可霉素同用聽(tīng)神經(jīng)毒性，小兒醫(yī)源性耳聾常用品種名稱藥效學(xué)特點(diǎn)氨基糖苷類主要抗需氧和兼性厭氧的G-桿菌及葡萄球菌鏈霉素只用于治療結(jié)核、鼠疫和布氏菌（聯(lián)合）慶大霉素用于治療嚴(yán)重G-桿菌感染，耐藥高妥布霉素抗銅綠假單胞菌優(yōu)于慶大阿米卡星對(duì)耐慶大、妥布霉素的細(xì)菌有效，對(duì)鈍化酶穩(wěn)定，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌有效異帕米星與阿米卡星類似依替米星耐藥高奈替米星耐藥高新大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)胃酸穩(wěn)定，口服吸收好：羅紅霉素克拉霉素阿奇霉素：半衰期長(zhǎng)，抗菌藥物的后效應(yīng)，每日一次，組織濃度高如前列腺肺扁桃體，抗菌譜拓寬（除了G+菌，還有軍團(tuán)菌淋球菌李斯特菌支原體衣原體非結(jié)核分枝桿菌等有效。不良反應(yīng)少紅霉素的高耐藥四環(huán)素類抗菌譜廣，對(duì)各種細(xì)菌支原體衣原體立克次體螺旋體等有作用四環(huán)素—影響骨骼發(fā)育，“四環(huán)素牙”高耐藥率，基本淘汰；金霉素外用米諾環(huán)素：MRSA不動(dòng)桿菌軍團(tuán)菌立克次體布氏桿菌霍亂鼠疫等替加環(huán)素：四環(huán)素衍生物，廣譜，抗菌強(qiáng)，對(duì)MRSACABKPC嗜麥芽窄食單胞菌有效，但銅綠假單胞菌無(wú)效（復(fù)雜腹腔感染，SSSI，CAP等）糖肽類萬(wàn)古霉素去甲萬(wàn)古霉素和替考拉寧耐藥的G+，如MRSAMRCNS腸球菌及PRSP的感染?？诜委熎D難梭菌所致的偽膜性腸炎磺胺類復(fù)方磺胺甲噁唑（SMZ-CO）：肺孢子蟲性肺炎（AIDS），弓形蟲，奴卡菌和嗜麥芽窄食單孢菌。其他因耐藥高已少用柳氮磺胺吡啶（SASP）：炎癥性腸病，風(fēng)濕性疾病外用：燒傷病人，磺胺嘧啶銀等常用品種名稱藥效學(xué)特點(diǎn)氯霉素類用于細(xì)菌性腦膜炎、厭氧菌感染、立克次體及眼科感染林可霉素克林霉素金葡菌所致急、慢性骨髓炎及抗厭氧菌感染磷霉素抗菌譜廣、安全性好、耐藥不高利福平類用藥抗結(jié)核主要重要的藥物，但對(duì)葡萄球菌與奈瑟菌有效抗菌藥物藥代/藥效動(dòng)力學(xué)的臨床意義Pharmacokinetics(PK)：在一定的給藥條件下，反映抗菌藥物在體內(nèi)吸收、分布和消除過(guò)程的參數(shù)，可表示為隨時(shí)間而變化的組織和體液中的藥物濃度。Pharmacodynamics(PD)：反映血藥濃度與藥理、毒理作用之間的關(guān)系，包括血藥濃度與抗菌作用的關(guān)系。

PK/Pd的結(jié)合：可以反映隨時(shí)間而變化的抗菌藥物的抗菌作用。最小抑菌濃度MIC

（minimuminhibitoryconcentration)

在特定環(huán)境下孵育24小時(shí)，可抑制某種微生物出現(xiàn)明顯增長(zhǎng)的最低藥物濃度。用于定量測(cè)定體外抗菌活性。

常用藥代/藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其單位 參數(shù) 中文名 T＞MIC血藥濃度超過(guò)最低抑菌濃度的時(shí)間

Cmax:MIC血藥濃度峰值與最低抑菌濃度之比AUC:MIC 藥時(shí)曲線下面積與最低抑菌濃度之比

（AUIC）

PK/PD

藥時(shí)曲線與抗菌作用模式抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)相關(guān)性模式圖

抗生素后效應(yīng)（post-antibioticeffect，PAE）是指細(xì)菌在接觸抗菌藥物后雖然抗菌藥物血清濃度降至MIC以下或已消失后，但對(duì)微生物的抑制作用依然維持一段時(shí)間的效應(yīng)。T-C341、濃度依賴型抗菌藥的主要參數(shù)指標(biāo)是：

Cmax/MIC≥8～10，或AUC/MIC≥100~125時(shí)可或良好療效，亦可防止在治療過(guò)程中產(chǎn)生耐藥突變株。2、時(shí)間依賴型抗菌藥主要參數(shù)指標(biāo)是：%T>MIC≥40~50％，即血藥濃度達(dá)到或超過(guò)MIC的時(shí)間達(dá)到兩次給藥間期的40～50％，細(xì)菌清除率可達(dá)85％以上，預(yù)期可達(dá)到理想的臨床療效。T>MIC達(dá)到給藥間期的60-70%，預(yù)期可達(dá)最佳細(xì)菌學(xué)療效。依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類4、患者的生理、病理和免疫狀態(tài)

使用抗菌藥物是還應(yīng)注意患者的肝腎功能，不同年齡（新生兒、老年人），是否妊娠等來(lái)選擇判斷；血液透析或腹膜透析的影響新生兒的生理特點(diǎn)及用藥注意點(diǎn)（1）新生兒的生理特點(diǎn)：

●體內(nèi)酶系統(tǒng)不足或缺乏

●血漿蛋白與藥物的結(jié)合能力弱

●細(xì)胞外液容積較大

●腎功能發(fā)育不全（