tj1528大鼠靜脈重復給藥90天毒性試驗胡金芳課件

TJ1528大鼠靜脈注射重復給藥3個月毒性試驗研究匯報目錄試驗背景1試驗結(jié)果3試驗結(jié)論4試驗方法27試驗背景基本原則：成分清晰純凈度高療效有充分證據(jù)毒副作用明確中藥注射劑特點：成分復雜未知水中不穩(wěn)定和不溶性微粒問題：局部栓塞性損傷和壞死，如肉芽腫、微血管阻塞、炎癥反應等臨床使用環(huán)節(jié)問題多：發(fā)燒用清開靈，感冒用雙黃連，心血管疾病用香丹針過敏原多療效不確切不良反應事件多注射劑試驗背景---中藥注射劑1不管是西藥還是中藥，都會有毒副作用和不良反應，國內(nèi)外均如此。2中藥注射劑的不良反應之所以爭議大，主要在于大多數(shù)中藥注射劑不良反應類型的不確定性以及不良反應發(fā)生率的數(shù)據(jù)缺乏，前者會造成搶救的復雜性以及結(jié)果的不可控，后者會增加臨床應用的風險。中藥注射劑-----臨床前再評價中藥注射劑突破了傳統(tǒng)劑型，直接進入體循環(huán)，較傳統(tǒng)劑型，風險明顯加大；傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗對注射劑處方組成配伍及配比的指導作用有限，需要通過充分研究闡明其安全性、有效性，保證其質(zhì)量可控性。背景信息---中藥注射劑TJ1528成分：紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸等中藥材的提取物成方依據(jù)：以血府逐瘀湯為基礎(chǔ)，在“菌毒炎并治”的理論指導下，根據(jù)“三證三法”辨證原則研制。功效：活血化瘀，疏通經(jīng)絡(luò)、潰散毒邪臨床適應癥：膿毒癥/因感染誘發(fā)的全身炎癥反應綜合征（SIRS）臨床療效：大樣本量多中心臨床研究和Meta分析結(jié)果表明，在常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用TJ1528，能夠降低膿毒癥患者28天病死率、并發(fā)癥發(fā)生率及平均住院天數(shù)，有效改善患者全身炎癥反應、凝血功能以及APACHEII評分等臨床指標，保護器官功能，顯著提高臨床治療有效率。臨床不良反應：偶見皮膚紅癢感，停藥后消失；未見嚴重不良反應TJ1528非臨床安全性評價指標的設(shè)計關(guān)注點大鼠重復給藥毒性試驗--試驗方法實驗動物:SD大鼠，SPF級，雌雄各半，4-5周齡

。給藥途徑:靜脈緩慢推注給藥體積：6ml/kg給藥周期:每天給藥1次，連續(xù)靜脈注射給藥3個月，停藥恢復觀察30天。試驗劑量設(shè)計組別劑量（g生藥/kg）濃度臨床擬用倍數(shù)動物數(shù)對照組00016♂/16♀低劑量3臨床用濃度4.216♂/16♀中劑量9臨床3倍濃縮12.716♂/16♀高劑量30臨床10倍濃縮42.316♂/16♀大鼠重復給藥毒性試驗--試驗方法檢查指標：臨床觀察：除外觀體征、行為活動、腺體分泌、呼吸等，同時觀察供試品對大鼠的刺激和過敏癥狀；體重、進食量檢查；尿液生化檢查；血液學、凝血功能檢查：根據(jù)藥物具有活血化瘀的特點，增加TT、FIB-C檢查；血清生化、血清電解質(zhì)檢查；大體剖檢、臟器重量及系數(shù)檢查；組織病理學檢查。大鼠重復給藥毒性試驗---試驗結(jié)果刺激反應檢查結(jié)果：給藥部位未見紅、腫、潰爛、硬痂等刺激癥狀；組織病理學檢查未見明顯異常體重、進食量檢查：均未見與藥物相關(guān)性異常變化。尿液生化檢查：均未見與藥物相關(guān)性異常變化。血液生化、電解質(zhì)檢查：均未見與藥物相關(guān)性異常變化。血液學、凝血功能檢查：

白系：WBC↓，N%↑、M%↑，L%↓紅系：RBC↓、HGB↓、HCT↓、MCV↓、MCH↓、MCHC↓；Ret%↑

凝血功能：PLT↓大鼠重復給藥毒性試驗---試驗結(jié)果大體剖檢、臟器重量及系數(shù)檢查：

脾臟重量及系數(shù)↑，存在量效關(guān)系；

停藥后能基本恢復正常。給藥期結(jié)束及恢復期結(jié)束肝臟、脾臟腦系數(shù)變化表（g/g腦重）時間性別項目空白對照低劑量中劑量高劑量給藥期結(jié)束雄肝5.371±0.2764.995±0.597

5.334±0.427

5.951±0.756

脾0.491±0.1160.421±0.053

0.621±0.078**0.790±0.047**雌肝3.723±0.2853.440±0.288*3.703±0.317

4.156±0.491*脾0.372±0.0790.356±0.081

0.444±0.062*0.520±0.082**恢復期結(jié)束雄肝5.987±0.6455.988±1.267

6.787±1.204

6.301±0.568

脾0.422±0.1010.409±0.051

0.526±0.060

0.569±0.099*雌肝4.531±0.6063.869±0.737

4.032±0.255

3.751±0.275*脾0.275±0.0520.272±0.032

0.315±0.024

0.283±0.034

大鼠重復給藥毒性試驗---試驗結(jié)果組織病理學檢查：肝、脾、淋巴結(jié)中的巨噬細胞吞噬棕黃色物質(zhì)，高、中劑量組，具有劑量相關(guān)性；恢復期結(jié)束檢查時病變有所減輕甚至消失；低劑量組脾、淋巴結(jié)中的巨噬細胞吞噬棕黃色物質(zhì)；停藥恢復1個月檢查，上述病變有所減輕甚至消失

腎小管上皮細胞內(nèi)有棕黃色物質(zhì)沉積停藥恢復1個月檢查，上述病變有所減輕甚至消失供試品為棕黃色澄明液體巨噬細胞強大的吞噬能力，可以直接識別和黏附異物，并將其吞噬上述癥狀為：機體免疫系統(tǒng)防御功能的體現(xiàn)腎臟代謝后在腎小管上沉積所致大鼠重復給藥毒性試驗---試驗結(jié)果組織病理學檢查：淋巴結(jié)：巨噬細胞輕度增生，少量吞噬棕黃色物質(zhì)腎：部分腎小管上皮細胞內(nèi)有棕黃色物質(zhì)沉積大鼠重復給藥90天毒性試驗---實驗結(jié)論除大鼠尿液色黃外，大鼠精神狀態(tài)、外觀體征、行為活動、腺體分泌、呼吸等無異常表現(xiàn)；過敏、刺激檢查結(jié)果陰性；高劑量組Ret%升高，RBC、HGB、HCT、MCV、MCH、MCHC、PLT指標降低，均可能與本品自身具有活血化瘀藥理作用有關(guān)。高劑量組N%、M%指標升高，WBC、L%指標降低，脾臟重量或系數(shù)升高，肝、脾、淋巴結(jié)中見巨噬細胞吞噬棕黃色物質(zhì)，可能與本品自身具有免疫調(diào)節(jié)藥理作用有關(guān)；上述癥狀可能是藥物自身藥理作用所致；活血化瘀和免疫調(diào)節(jié)是膿毒癥治療的基本原則。結(jié)合多年臨床用藥的ADR報道情況，綜合考慮該藥物臨床風險較低、可接受。NOVEL為中劑量（9g生藥/kg），為臨床擬用劑量（0.71g生藥/kg）的12.7倍，本實驗結(jié)果提示TJ1528臨床大劑量長期使用中應監(jiān)控血液學指標。毒性研究結(jié)果討論食蟹猴重復給藥毒性1）血液學檢查給藥組動物RBC、HGB、HCT輕微降低，變化幅度輕微且未低于正常值下限，給藥29、60天高劑量組動物N比例與數(shù)量升高、L比例降低，N、L比例倒置，給藥90天其N、L比例及數(shù)量恢復正常2）臟器重量檢查給藥結(jié)束高劑量組動物肝臟濕重及系數(shù)偏高，中、高劑量組脾臟濕重及系數(shù)偏高3）中、高