非霍奇金淋巴瘤nccn解讀課件

NCCN非霍奇金淋巴瘤指南AndrewZelenetz,MD,PhD非霍奇金淋巴瘤NCCN指南委員會(huì)主席Sloan-Kettering紀(jì)念癌癥中心淋巴瘤科主任確定診斷診斷性活檢初次診斷時(shí)，推薦進(jìn)行切除或切取活檢細(xì)針穿刺(FNA)有助于確立淋巴瘤或癌癥的診斷

排除混合淋巴瘤提供足夠的組織，進(jìn)行診斷所必需的輔助評(píng)估FNA或空針活檢對(duì)診斷復(fù)發(fā)一般是足夠的臨床可疑的淋巴結(jié)活檢形態(tài)學(xué)聯(lián)合免疫組化必要時(shí),

分子遺傳學(xué)診斷，

細(xì)胞遺傳學(xué)/FISH評(píng)估可疑的淋巴結(jié)癌癥v.淋巴瘤FNA聯(lián)合流式細(xì)胞學(xué)

可疑的淋巴瘤癌癥CLL可疑的淋巴瘤，陰性或診斷不明的尋找原發(fā)灶診斷分期與治療FISH治療基因表達(dá)譜可以鑒別腫瘤亞型StaudtLM.NEnglJMed.2003;348:1777-1785.患者活檢mRNA熒光cDNADNA微點(diǎn)陣掃描的微點(diǎn)陣bcl6IRF-4975個(gè)基因617個(gè)樣本ABCDLBCLGCBDLBCL濾泡性淋巴瘤Burkitt’sRFH/MALTMCLPMBCLPTLD/SMZLCLL/SLL將來(lái)的診斷?免疫表型是現(xiàn)代診斷的關(guān)鍵

免疫組化CD20、CD79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、CD21、CD23、CyclinD1(細(xì)胞周期蛋白D1)CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56MIB1、kappa/lambda、CD138、CD30、ALK-1、EBER流式細(xì)胞學(xué)CD45、CD19、CD20、CD23、CD5、CD3、CD10、FMC7CD3、CD4、CD8、CD56ZAP70、CD38、CD30診斷方法方法發(fā)現(xiàn)常規(guī)組織學(xué)研究形態(tài)學(xué)分類(lèi)免疫過(guò)氧化酶染色譜系，根據(jù)蛋白表達(dá)確定亞型流式細(xì)胞學(xué)譜系，對(duì)細(xì)胞表面蛋白的主要評(píng)估分子生物學(xué)方法

(Southernblotting、PCR)根據(jù)免疫受體基因和染色體重排確定克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)、FISH、比較基因雜交(CGH)包括易位在內(nèi)的染色體異常功能成像用于診斷反映腫瘤生物學(xué)特征的成像PET(FDG或其它放射性藥物)67鎵MRI/MR波譜(1H、32P)AnnArbor分期系統(tǒng)

I期累及單一淋巴結(jié)區(qū)或單一淋巴外器官或部位II期累及橫隔同側(cè)2個(gè)或更多的淋巴結(jié)區(qū)或1個(gè)淋巴外器官或部位局部受累III期累及橫隔兩側(cè)多個(gè)淋巴結(jié)區(qū)伴或不伴有1個(gè)淋巴外器官或部位局部受累

IV期彌漫累及≥1個(gè)淋巴外器官或部位，伴或不伴有淋巴受累修飾字E(淋巴外擴(kuò)散)X(腫塊≥10cm)ListerTAetal.JClinOncol.1989;7:1630-1636.分類(lèi)系統(tǒng)Kiel分類(lèi)根據(jù)與正常細(xì)胞的關(guān)系國(guó)際工作分類(lèi)(IWF)1982年提出根據(jù)預(yù)后和形態(tài)學(xué)修訂的歐美淋巴瘤分類(lèi)(REAL)1994年提出根據(jù)細(xì)胞起源、形態(tài)學(xué)、免疫表型、遺傳特征和臨床特征世界衛(wèi)生組織(WHO)1999提出在REA基礎(chǔ)上更新FisherRI.SeminOncol.2003;30(2suppl4):3-9.EvansLS,HancockBW.Lancet.2003;362:139-146.彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤DLBCL：診斷和預(yù)后診斷必查項(xiàng)目：至少需要對(duì)一個(gè)腫瘤組織的石蠟塊所有切片進(jìn)行血液病理學(xué)檢查。如果認(rèn)為樣本組織不能確診，則需重新活檢。僅憑細(xì)針穿刺(FNA)不宜作為淋巴瘤初始診斷的依據(jù)。但在某些情況下，F(xiàn)NA結(jié)合形態(tài)學(xué)和流式細(xì)胞學(xué)檢查可以未診斷提供足夠的信息。確診的免疫表型指標(biāo)石蠟切片免疫組化：CD20(L26/PanB)、CD3、CD5、CD10、bcl-2、bcl-6、MIB1(Ki-67)、MUM1

或流式細(xì)胞學(xué)分析的細(xì)胞表面標(biāo)志：kappa/lambda、CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20某些情況下有助于診斷的項(xiàng)目進(jìn)一步免疫組化研究以明確淋巴瘤亞型石蠟切片：細(xì)胞周期蛋白D1、kappa/lambda、CD138分子遺傳學(xué)檢測(cè)抗原受體基因重排：bcl-2、bcl-1、c-myc重排細(xì)胞遺傳學(xué)或FISH檢測(cè)t(14;18)、t(3;v)、t(8;14)BCEL-1國(guó)際預(yù)后指數(shù)

(IPI)因素不良指標(biāo)年齡>60歲體力狀態(tài)評(píng)分≥2LDH>正常結(jié)外受累部位≥2分期III-IV危險(xiǎn)度分組存在的危險(xiǎn)因素的數(shù)目5年DFS(%)5年OS(%)低0-17073低/中25051高/中34943高4-54026TheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed.1993;329:987-994.因素不良指標(biāo)體力狀態(tài)評(píng)分≥2LDH>正常分期III-IV危險(xiǎn)度分組存在的危險(xiǎn)因素的數(shù)目5年OS年齡>60(%)5年OS年齡≤60(%)低05683低/中14469高/中23746高32132經(jīng)年齡校正的經(jīng)年齡校正的IPI(mIPI)

(年齡>70y)組成部分

年齡>70KPS<80%LDH>正常值上限

結(jié)外受累部位>1III/IV期危險(xiǎn)度分組#因素%患者%3年EFS%3年OS低0-12777*86*低中22866*74*高中32947*58*高4-51628*36*Advani,R.et.al,ASH2006FFS:OS:低危vs低中危

p=0.007*p=0.048*高中危vs高危p=0.006*p=0.010*IPI與m-IPI：3年總體生存標(biāo)準(zhǔn)IPI經(jīng)校正的-IPILHHILILLIHIH利妥昔單抗治療早期DLBCL

一些人提問(wèn)(合理的)：R-CHOP治療早期疾病的數(shù)據(jù)是什么短程R-CHOP+IFRT(受累區(qū)域放射治療)的SWOG0014初步研究根據(jù)晚期疾病的結(jié)果，已達(dá)成共識(shí)，在CHOP中加用利妥昔單抗是對(duì)已公布數(shù)據(jù)的合理延伸CHOP聯(lián)合放療治療早期DLBCL

GlickJetal.ProcAmSocClinOncol.1995:391.MillerTPetal.NEnglJMed.1998;339:21-26.HorningSetal.Blood.2001;98:724a.Abstract3023.FilletGetal.Blood.2002;100:92a.Abstract.ECOG試驗(yàn)(GlickJ等；HorningS等)

I期巨塊型和II期CHOP(6-8個(gè)周期)達(dá)完全緩解的患者，接受放射治療(RT)vsCHOP治療10年時(shí)，CHOP-RT組的DFS(無(wú)病生存)和TTP(至進(jìn)展時(shí)間)更佳，但兩治療組的疾病特異性生存率均為81%

SWOG試驗(yàn)(MillerTP等)I和II期，非巨塊型CHOP(3個(gè)周期)+RT

vsCHOP(8個(gè)周期)9年時(shí)，CHOP-RT組的DFSandTTP更佳，且毒性更低，但OS(總體生存)相似GELA

試驗(yàn)(FilletG等)老年，IPI=0CHOP(4個(gè)周期)+RT

vsCHOPCR、5年EFS或5年OS均無(wú)改善無(wú)進(jìn)展生存SWOG-0014登記后年數(shù)風(fēng)險(xiǎn)例數(shù)復(fù)發(fā)或死亡2年估計(jì)值S001462 6 94%SWOG0014：組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變：與歷史資料比較SWOG0014SWOG8763測(cè)量2年

CHOP(3)+放療+利妥昔單抗(n=62)CHOP(3)+放療(n=68)PFS94%85%OS95%93%復(fù)發(fā)例數(shù)410死亡例數(shù)35SWOG0014：組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變

結(jié)論CHOP(3)+放療中加入利妥昔單抗改善最初2年的預(yù)后降低復(fù)發(fā)降低死亡不增加毒性值得進(jìn)一步研究

I、II期：放療前評(píng)估，復(fù)查所有陽(yáng)性結(jié)果。如果PET/鎵掃描陽(yáng)性，再次活檢完全緩解或Cru(未證實(shí)的CR)部分緩解未緩解或疾病進(jìn)展完成既定療程完成高劑量放療(40~45Gy)或自體干細(xì)胞移植或臨床試驗(yàn)(可包括異基因干細(xì)胞移植)見(jiàn)復(fù)發(fā)后進(jìn)一步治療(BCEL-5)或?qū)Σ贿m宜化療的患者進(jìn)行放療放療前評(píng)估后續(xù)治療BCEL-3DLBCL：晚期III、IV期＋年齡校正(aa)IPI低/低-中危(aaIPI0-1)見(jiàn)中期再次分期(BCEL-4)分期誘導(dǎo)治療BCEL-2中-高/高危(aaIPI≥2)RCHOP6~8周期(1類(lèi))臨床試驗(yàn)(首選)

或RCHOP6~8周期(1類(lèi))注意預(yù)防腫瘤溶解綜合征推薦的治療方案（按英文字母順序）一線(xiàn)治療方案

利妥昔單抗+CHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松）（1類(lèi)）劑量密集RCHOP14方案（2B類(lèi)）利妥昔單抗+EPOCH（依托泊苷、強(qiáng)的松、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素）（2B類(lèi)）一線(xiàn)鞏固治療大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞補(bǔ)救（2B類(lèi)）BCEL-BDLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治療R-CHOP-21是DLBCL患者的標(biāo)準(zhǔn)治療－對(duì)于年齡60歲以上的患者，該結(jié)論基于三個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)：GELA、ECOG/CALGB4494、HOVON

－對(duì)于年齡60歲以下的患者，該結(jié)論基于MINT試驗(yàn)并用于低危的患者－沒(méi)有隨機(jī)研究支持R-CHOP-21作為標(biāo)準(zhǔn)治療用于<60歲的高危的患者Coiffieretal.ASCO2007.Abstract8009.CHOP±利妥昔單抗治療DLBCL

(GELA

試驗(yàn))改進(jìn)傳統(tǒng)治療的方法備選的劑量方案以克服耐藥增加劑量密度CHOP-14±利妥昔單抗增加劑量的序貫治療靜脈持續(xù)輸注：DA-EPOCH-R假說(shuō)靜脈持續(xù)輸注可以克服增殖的不良影響利妥昔單抗可以克服活化B細(xì)胞(ABC)表型腫瘤的相對(duì)耐藥Wilson,ASH20061369121518DA-EPOCH：利妥昔單抗：DA-EPOCH-R方案未接受放療Wilson,ASH2006中位隨訪：43個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率

82%總體生存率79%0123456720100806040年存活率

**************ooooooooooooDA-EPOCH-R：結(jié)果Wilson,ASH2006劑量密集治療：CHOP-14±R對(duì)DLBCL患者進(jìn)行化療(德國(guó)研究)Pfreundschuhetal.Blood.2004;104:626.隨機(jī)分組CHOP-21q3w×6(n=176)CHOP-14

q2w×6(n=172)評(píng)估年輕患者，低和低中危DLBCL

(N=710)CHOEP-21q3w×6(n=185)CHOEP-14

q2w×6(n=177)老年、初治，DLBCL患者(N=689)年輕DLBCL患者的化療(德國(guó)研究)：EFSPfreundschuhetal.Blood.2004;104:626.EFSOS老年DLBCL患者的化療(德國(guó)研究)：EFSPfreundschuhetal.Blood.2004;104:634.月EFSOS年輕DLBCL患者CHOP

vsCHOEP

(德國(guó)研究)：總結(jié)在CHOP方案中加入依托泊苷，CR率更佳：87.6%對(duì)79.4%；P=0.003在CHOP方案中加入依托泊苷，5年EFS率更佳：69.2%對(duì)57.6%；P=0.004治療間期從21天減為14天，OS提高；P=0.05Pfreundschuhetal.Blood.2004;104:626.老年DLBCL患者化療(德國(guó)研究)

：

總結(jié)在這群患者中，在CHOP方案中加入依托泊苷，緩解率、EFS或OS沒(méi)有提高在接受CHOP方案治療的患者中，治療間期從21天減為14天，CR、EFS(P=0.003)和OS(P<0.001)提高Pfreundschuhetal.Blood.2004;104:634.6xCHOP-14+30-40Gy(腫塊，結(jié)外)隨機(jī)2x2析因設(shè)計(jì)8xCHOP-14+30-40Gy(腫塊，結(jié)外)8xCHOP-14+36Gy(腫塊，結(jié)外)+8x利妥昔單抗6xCHOP-14+36Gy(腫塊，結(jié)外)+8x利妥昔單抗CD20+DLBCLI-IV期61至80歲RICOVER-60數(shù)據(jù)由Pfreundschuh提供RICOVER-60：結(jié)果即使是CHOP14天方案，利妥昔單抗也改善了預(yù)后R-CHOP-14周期較R-CHOP-148周期有顯著的OS獲益，可能與患者的遲發(fā)毒性反應(yīng)有關(guān)EFSOS數(shù)據(jù)已經(jīng)Pfreundschuh允許CHOP-14±R：結(jié)論對(duì)年輕和老年患者，縮短治療間隔均改善了OS加入利妥昔單抗進(jìn)一步改善了老年患者的預(yù)后(年輕患者未評(píng)估)對(duì)老年患者予R-CHOP-14方案治療時(shí)，治療6周期的OS優(yōu)于8周期繼發(fā)于非淋巴瘤死亡R-CHOP-14不能克服IPI(國(guó)際預(yù)后指數(shù))根據(jù)疾病風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整的序貫治療：MSKCC01-142MSKCC01-142：DLBCL：根據(jù)疾病風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整治療

CSIIX、III或IV期疾病，經(jīng)年齡校正的IPI1、2或3個(gè)危險(xiǎn)因素，適合移植前瞻性的，活檢對(duì)照判定“陽(yáng)性PET”治療間期2周第4周期后10-14天行PET檢查根據(jù)活檢、而不是PET調(diào)整治療除了睪丸病變，不允許放療有aaHR、副鼻竇、睪丸、骨髓受累時(shí)，鞘內(nèi)注射甲氨喋呤R-C1000HOuncappedP-14x4再次活檢ICEX2RICEx1然后進(jìn)行

HDT/ASCTICEX3以后進(jìn)行觀察PET+-活檢-活檢+MSKCC01-142：結(jié)果無(wú)進(jìn)展生存總生存結(jié)果總結(jié)例數(shù)中高/高危5年EFS5年OS克服IPI克服Ki67說(shuō)明R-CHOP-21202160%52%53%否不詳年齡60-80歲，隨機(jī)DA-EPOCH-R7240%82%79%否是所有年齡CHOEP-1417733%62%79%否不詳年齡18-59歲，隨機(jī)CHOP-1417843%44%53%否不詳年齡60-80，隨機(jī)R-CHOP-1461042%260%70%否不詳年齡60-80歲，隨機(jī)R-CHOP>ICE9879%82%78%是否3年齡18-65歲1GELA試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其余一些研究也支持該數(shù)據(jù)2予潑尼松和長(zhǎng)春新堿預(yù)處理，排除預(yù)后差的患者3Ki67

>80%的PFS仍為~60%預(yù)后改善一些方法似乎能改善預(yù)后，但需要在隨機(jī)試驗(yàn)中證實(shí)：正在進(jìn)行的：GELA：R-CHOP-21與R-CHOP-14CALGB：R-CHOP-21與DA-EPOCH-R需要被評(píng)估的：R-CHOP-14ICE與R-CHOP-14(或R-CHOP-21)能優(yōu)化常規(guī)治療從而改善DLBCL患者的預(yù)后嗎?是！雖然需要做更多的工作來(lái)證實(shí)這點(diǎn)!在治療結(jié)束時(shí)復(fù)查所有陽(yáng)性結(jié)果。如果PET陽(yáng)性，強(qiáng)烈建議在進(jìn)一步治療前再次活檢每3個(gè)月隨訪1次，直至24個(gè)月，之后每6個(gè)月1次，連續(xù)36個(gè)月治療結(jié)束時(shí)再次分期初始療效(在誘導(dǎo)化療結(jié)束后)BCEl-3完全緩解部分緩解未緩解或疾病進(jìn)展復(fù)發(fā)，見(jiàn)進(jìn)一步治療(BCEL-5)III、IV期：在3~4周期后，復(fù)查所有陽(yáng)性結(jié)果。如果PET陽(yáng)性，在某些特定情況下需要再次活檢繼續(xù)RCHOP方案直至達(dá)6~8周期中期再次分期后續(xù)治療BCEL-4完全緩解或CRu(未證實(shí)的CR)部分緩解未緩解或疾病進(jìn)展繼續(xù)RCHOP方案直至達(dá)6~8周期或臨床試驗(yàn)見(jiàn)復(fù)發(fā)后進(jìn)一步治療(BCEL-5)或?qū)Σ贿m宜化療的患者進(jìn)行放療在治療結(jié)束時(shí)復(fù)查所有陽(yáng)性結(jié)果。如果PET陽(yáng)性，強(qiáng)烈建議在進(jìn)一步治療前再次活檢每3個(gè)月隨訪1次，直至24個(gè)月，之后每6個(gè)月1次，連續(xù)36個(gè)月治療結(jié)束時(shí)再次分期初始療效(在誘導(dǎo)化療結(jié)束后)BCEL-4完全緩解部分緩解未緩解或疾病進(jìn)展如果復(fù)發(fā)，見(jiàn)進(jìn)一步治療(BCEL-5)FDG-PET在淋巴瘤評(píng)估中的可能作用?分期評(píng)估殘留腫塊療效評(píng)估治療結(jié)束中期PET用于隨訪鑒別惰性和侵襲性NHLFDG-PET用于淋巴瘤：建議分期有限的分期上調(diào)

如果準(zhǔn)備評(píng)估療效，基線(xiàn)時(shí)的PET是有價(jià)值的大概限于可治愈的疾?。篋LBCL、HL(霍奇金淋巴瘤)在早期HL、DLBCL、FL(濾泡性淋巴瘤)、MZL(邊緣區(qū)淋巴瘤)中，有利于排除全身性疾病評(píng)估殘留腫塊治療結(jié)束時(shí)，PET掃描陽(yáng)性與DFS(無(wú)病生存)差相關(guān)由于存在假陽(yáng)性，活檢對(duì)于強(qiáng)烈的治療干預(yù)是必須的

FDG-PET用于淋巴瘤：建議療效評(píng)估如果診斷性CT是正常的，則其作用有限已提出在侵襲性NHL和HL中作為修訂后的療效標(biāo)準(zhǔn)的一部分預(yù)后的中期評(píng)估研究性的假陽(yáng)性率高PET用于隨訪資料有限沒(méi)有經(jīng)證實(shí)的生存優(yōu)勢(shì)可能對(duì)一些病變部位罕見(jiàn)的患者有益鑒別惰性和侵襲性NHL

SUV(標(biāo)準(zhǔn)攝取值)截點(diǎn)高于13有高度特異性，但不是非常敏感用于指導(dǎo)對(duì)最可疑的部位進(jìn)行活檢，而不是僅根據(jù)SUV進(jìn)行治療外周T細(xì)胞淋巴瘤診斷必查項(xiàng)目

至少需要對(duì)一個(gè)腫瘤組織的石蠟塊的所有切片進(jìn)行血液病理學(xué)檢查。如果樣本組織不能確診，需重新活檢。僅憑腫塊細(xì)針穿刺(FNA)

不足以做出外周T細(xì)胞淋巴瘤的初始診斷。確診的免疫表型指標(biāo)石蠟切片：CD20(L26/PanB)、CD3、CD10、bcl-6、bcl-2、MIBI(Ki-67)、CD5、CD30、CD2、CD4、CD6、CD7、CD56、CD21、CD23、EBER、ALK-1或流式細(xì)胞學(xué)分析的細(xì)胞表面標(biāo)志κ/λ、CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20、CD30、CD4、CD8、CD7、CD2分子遺傳學(xué)分析檢測(cè)抗原受體基因重排及其變異及t2;5變異在某些情況下有助于診斷的檢查進(jìn)一步免疫組化研究以明確淋巴瘤亞型細(xì)胞遺傳學(xué)或FISHTCEL-1T細(xì)胞淋巴瘤WHO分類(lèi)白血病為主型/播散型

前T細(xì)胞白血病 T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病 NK/T細(xì)胞白血病/淋巴瘤

成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤淋巴結(jié)為主型

血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤

間變大細(xì)胞淋巴瘤

外周T細(xì)胞淋巴瘤(未特異型)

結(jié)外為主型

蕈樣霉菌病 Sezary綜合征

原發(fā)皮膚CD30+疾病

間變大細(xì)胞淋巴瘤

淋巴瘤樣丘疹病

皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤 NK/T細(xì)胞淋巴瘤－鼻型

腸病型腸內(nèi)淋巴瘤

肝脾T細(xì)胞淋巴瘤

前體T/NK細(xì)胞腫瘤前T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤母細(xì)胞性NK細(xì)胞淋巴瘤外周T/NK細(xì)胞腫瘤檢查必查項(xiàng)目

體格檢查：注意有淋巴結(jié)的區(qū)域，包括Waldeyer’s環(huán)、肝臟和脾臟的大小、皮疹及鼻咽部的情況體力狀態(tài)B癥狀全血細(xì)胞計(jì)數(shù)

(CBC)，白細(xì)胞分類(lèi)，血小板計(jì)數(shù)骨髓活檢LDH全套代謝指標(biāo)檢查尿酸胸/腹/盆腔CT計(jì)算國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)確定射血分?jǐn)?shù)：MUGA掃描或超聲心動(dòng)圖在某些情況下有用的檢查PET掃描頸部CT皮膚活檢肝臟活檢內(nèi)鏡檢查討論生育問(wèn)題HIVAILT類(lèi)固醇單藥治療1mg/kgPTCLNOSALCL7~10天無(wú)效，見(jiàn)TCEL-2見(jiàn)誘導(dǎo)治療TCEL-2TCEL-1時(shí)間比例檢查失敗總數(shù)中位數(shù)

13

10

235.33

20

3

23

.0.01.00123456789101112生存FFSOASPTCLATLLAITLALCLALK-EATCLNK/T-鼻型Vose,Weisenburger,etal,InternationalT-cellClassificationProject一致的不良預(yù)后結(jié)果

（主要為以CHOP為基礎(chǔ)的治療）ALCL：間變性大細(xì)胞淋巴瘤AITL：血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤；PTCL：外周T細(xì)胞淋巴瘤；ATLL:成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤；EATCL：腸病型T細(xì)胞淋巴瘤時(shí)間比例

檢查失敗總數(shù)中位數(shù)

13

10

235.33

20

3

23

.0.01.00123456789101112生存FFSOASVose,Weisenburger,etal,InternationalT-cellClassificationProject原發(fā)于皮膚的間變大細(xì)胞淋巴瘤：

總生存和無(wú)失敗生存

檢查失敗

總數(shù)中位數(shù)

45

32

7710.4

56

21

77

.0.01.001234567891011121314

生存FFSOAS時(shí)間比例Vose,Weisenburger,etal,InternationalT-cellClassificationProject間變大細(xì)胞淋巴瘤，ALK+：

總生存和無(wú)失敗生存III、IV期＋年齡校正的IPI臨床試驗(yàn)(首選)或高強(qiáng)度化療6~8周在治療結(jié)束時(shí)，復(fù)查既往所有陽(yáng)性結(jié)果。如PET陽(yáng)性，考慮再次活檢觀察或考慮大劑量化療＋干細(xì)胞移植分期誘導(dǎo)治療TCEL-2完全緩解部分緩解未緩解或疾病進(jìn)展ALCLALK-1陽(yáng)性觀察

ALCLALK-1陰性

PTCLNOSAILT復(fù)發(fā)，見(jiàn)進(jìn)一步治療(TCEL-4)T細(xì)胞淋巴瘤自體干細(xì)胞移植研究類(lèi)型診斷狀態(tài)F/UOS(月)EFS(月)Blystad等自體ALCL=14PTCL=20CR/敏感365848Rodriguez,

MDACC自體ALCL=7PTCL=20CR/敏感433932Jantunen等芬蘭自體ALCL=14PTCL=14CR/PR1=18245446Kewalramani等，MSKCC自體PTCL=1814例復(fù)發(fā)7例難治363322GELl-TAMO自體PTCL=3531PR,4NR345143Corradini等自體PTCL=2017upfront,3例復(fù)發(fā)414038Corradini等異基因PTCL=1313例第1次可第2次復(fù)發(fā)317667FrancineFoss醫(yī)生提供自體干細(xì)胞移植

一線(xiàn)治療PTCL的局限性54例可評(píng)估的患者，中位年齡50歲81%為III/IV期方案CHOPx4-6、DexaBEAM或ESHAP→PBSC采集→CyTBI(環(huán)磷酰胺－全身照射)結(jié)果39%由于疾病進(jìn)展未能行移植67%在10個(gè)月時(shí)完全緩解27%移植后疾病進(jìn)展Reimeretal,Germany,Lugano2005,abstract904CHOP：環(huán)磷酰胺，多柔比星，長(zhǎng)春新堿，強(qiáng)的松；DexaBEAM：地塞米松，卡莫司汀，依托泊苷，阿糖胞苷，美法侖；ESHAP：依托泊苷，甲基強(qiáng)的松龍，阿糖胞苷，順鉑超越CHOP找出該方案何時(shí)完全不起作用初治T細(xì)胞淋巴瘤前瞻性試驗(yàn)2006年7月芝加哥會(huì)議異基因/自體移植的作用其他化療環(huán)磷酰胺－噴司他?。P(guān)閉吉西他濱PEGSGDP（吉西他濱、地塞米松、順鉑）大劑量CVAD標(biāo)準(zhǔn)+生物治療地尼白介素-白喉毒素-CHOP－正在進(jìn)行中阿侖單抗-CHOP-4阿侖單抗-ESHAP/DHAP-2阿侖單抗-氟達(dá)拉濱貝伐單抗-CHOP硼替佐米硼替佐米-CHOP硼替佐米-ACVBPCVAD:環(huán)磷酰胺,長(zhǎng)春新堿,多柔比星,地塞米松；ESHAP:依托泊苷，甲基強(qiáng)的松龍，阿糖胞苷，順鉑;DHAP：地塞米松，順鉑，阿糖胞苷；CHOP:環(huán)磷酰胺，多柔比星，長(zhǎng)春新堿，強(qiáng)的松；ACVBP：多柔比星，環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春新堿，博來(lái)霉素，強(qiáng)的松。T細(xì)胞淋巴瘤新藥核苷類(lèi)似物噴司他丁吉西他濱奈拉濱氯法他濱Fodosine類(lèi)視黃醇組蛋白脫乙酰基酶抑制劑SAHA、Depsipeptide蛋白酶體抑制劑硼替佐米其余藥物Pralatrexate環(huán)孢菌素A疫苗許多膜相關(guān)靶點(diǎn)IL2受體-地尼白介素-白喉毒素CD4CD2CD30（3個(gè)不同的分子）CD52-阿侖單抗趨化因子受體其它…SAHA：辛二酰苯胺異羥肟酸C-N-C-CH2-CH2-COO-14589=HHCOO-OHCHHNNNNH2NCHH3CH10NH2Pralatrexate(PDX)HC–CH2C-N-C-CH2-CH2-COO-14589=HHCOO-ONHHNNNNH2NCH2H3CH10NH2甲氨喋呤質(zhì)膜溶酶體cysteinecysteine半胱氨酸cysteinePDXPDX(和天然葉酸鹽)PDXFPGSATP+MgCl2PDX(G)nPDXFPGH+SHGn?ATPADP腫瘤細(xì)胞RFC-1cMOAT/MRPATPasePDX(G)n三甲喋呤與甲氨喋呤相比PDX能更有效地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞(RFC-1)且更易于停留(FPGS)

FPGS：多聚谷氨酸合成酶；cMOAT/MRP：多特異性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白/多藥耐藥相關(guān)蛋白Pralatrexate2期：中期更新疾病完全緩解部分緩解太早ALL(n=42)816B細(xì)胞(n=24)012T細(xì)胞(n=18*)804I/II期：T細(xì)胞淋巴瘤：11例可評(píng)估的患者(3例不可評(píng)估，4例太早)，8例CR，沒(méi)有PR，3例POD；總有效率72%

Pralatrexate國(guó)際多中心試驗(yàn)總有效率(CR+PR)為主要終點(diǎn)目前狀況：美國(guó)16家，加拿大2家，歐洲5家(最終可能35家)已獲得孤兒藥(OrphanDrug)資格。特殊評(píng)估方案(SPA)Pralatrexate+吉西他濱正在進(jìn)行I期研究組蛋白脫乙?；?/p>

(HDAC)抑制劑

摘自NatRevCancer1,194,2001組蛋白構(gòu)成DNAHDACs改變腫瘤中調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)細(xì)胞周期蛋白A、E、D1、D2、p21、p53Bcl-2、CD95GATA-2、c-Myc、RAR-α和β

Erb1&2、VEGF、IL-6R、PKCd細(xì)胞周期凋亡轉(zhuǎn)錄因子血管生成，微血管密度(MVD)DeRuijerAJ.BiochemJ.2003:370,737-749Depsipeptide(FK228)III類(lèi)HDACs抑制劑(體外IC50~nM)體外增殖阻斷效應(yīng)體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)抑制效應(yīng)臨床前數(shù)據(jù)：黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、P388耐藥白血病細(xì)胞心臟毒性－猝死1.DeRuijterAJMetal.BiochemJ.2003;370:373-749.

2.YuXetal.JNatCanInst.2002;94:504-513.

3.MarshallJLetal.JExpTherOncol.2002;2:325-332.

4.AronJL.Blood.2003;102:652-658.PiekarzR,etal.OralPresentationASH2005AnnualMeeting外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)患者特征：

n=26入組患者例數(shù)緩解外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特異型174腸病型T細(xì)胞淋巴瘤11間變T細(xì)胞淋巴瘤，ALK-21間變T細(xì)胞淋巴瘤，ALK+10PTCL伴淋巴上皮樣特征10PTCL，伴血管免疫母細(xì)胞性特征

20血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤10γ-δT細(xì)胞淋巴瘤10PiekarzR,etal.OralPresentationASH2005AnnualMeetingPTCL中Depsipeptide的療效：n=26反應(yīng)N(%)持續(xù)時(shí)間(月)完全緩解3(12%)6+,14+,20+部分緩解3(12%)8,12,12疾病穩(wěn)定0疾病進(jìn)展16(62%)未評(píng)估4(15%)復(fù)發(fā)或難治性外周或皮膚T細(xì)胞淋巴瘤

HDACIBelinostat(PXD101)

II期試驗(yàn)

Response*CRPRSDCTCLsub