β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑課件

2023/2/61β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑指導(dǎo)老師：楊思蕓、李林日期：2014.3.192023/2/62內(nèi)容β-內(nèi)酰胺酶β-內(nèi)酰胺酶抑制劑β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑2023/2/63內(nèi)容β-內(nèi)酰胺酶β-內(nèi)酰胺酶抑制劑β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑2023/2/65Ambler分類方法2023/2/66BJM分類方法2023/2/67RichlnandSykes分類法2023/2/69分類特點藥物代謝動力學(xué)二、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑2023/2/6101.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑分類：①可逆的競爭性酶抑制劑，如鄰氯西林、雙氯西林等；②不可逆的競爭性酶抑制劑，如克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦③非競爭性酶抑制劑，如甲氧西林等。2023/2/6112.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的特點（1）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑共同點不同點克拉維酸⑴對RichlnandSykes分類法中Ⅰ型β-內(nèi)酰胺酶無效，對Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴβ-內(nèi)酰胺酶有效；⑵酶抑制劑本身抗菌活性很弱（舒巴坦除外）⑶抑酶作用⑷β-內(nèi)酰胺類抗生素與酶抑制劑聯(lián)合后比單獨應(yīng)用該抗生素的抗菌活性往往可以增加數(shù)倍至數(shù)十倍(表1)⑸擴大了相應(yīng)β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌譜⑴從鏈霉菌的培養(yǎng)液中分離得到，1977年完成了全合成；⑵抑制耐藥的G+和G-菌，特別對金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和奇異變形桿菌產(chǎn)生的酶（表2）舒巴坦⑴1978年English等發(fā)現(xiàn)舒巴坦有抑制β-內(nèi)酰胺的特性；⑵抑酶活性較他唑巴坦稍差，穩(wěn)定性及抑酶譜比克拉維酸好及廣（表2）⑶濃度在2ug/ml時對Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-內(nèi)酰胺酶有較強抑制作用⑷單獨應(yīng)用對奈瑟球菌和不動桿菌有抗菌作用。他唑巴坦⑴在舒巴坦的基礎(chǔ)上增加一個三氮唑環(huán);⑵誘導(dǎo)細菌產(chǎn)生酶的作用明顯低于克拉維酸、舒巴坦[8]⑶抑酶活性優(yōu)于舒巴坦和克拉維酸（見表2）⑷抗菌譜較克拉維酸及舒巴坦廣（見表3）2023/2/613表2β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對酶作用的比較他唑巴坦和舒巴坦的抑酶譜比克拉維酸廣2023/2/614表3β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抑酶作用的比較2023/2/615酶抑制劑對不同β-內(nèi)酰胺酶的抗菌活性2.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的特點（2）V表示不確定2023/2/617內(nèi)容β-內(nèi)酰胺酶β-內(nèi)酰胺酶抑制劑β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑2023/2/618三、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑1.常見的β-內(nèi)酰胺酶抑制復(fù)合制劑的種類：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑酶抑制劑復(fù)合物規(guī)格舒巴坦頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉（1:1/2:1）氨芐西林鈉/舒巴坦鈉（2:1）哌拉西林鈉/舒巴坦鈉（2:1/4:1）阿莫西林鈉/舒巴坦鈉（2:1）美洛西林鈉/舒巴坦鈉（4:1）他唑巴坦頭孢哌酮鈉/他唑巴坦鈉（4：1）哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉（8:1/4:1/2:1）頭孢曲松鈉/他唑巴坦鈉（3:1）克拉維酸替卡西林鈉/克拉維酸鉀（5:1）阿莫西林鈉/克拉維酸鉀（5:1/4:1）2023/2/6192.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑的PAE:2023/2/621常見β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑的藥代（2）2023/2/6224.常見β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物的用法用量（1）舒巴坦常用劑量不超過4.0g/d，對MDRAB、XDRAB、PDRAB感染國外推薦可增加至6.0g/d，甚至8.0g/d，分3—4次給藥。2023/2/623常見β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑的用法用量（2）2023/2/625常見舒巴坦類酶抑制劑復(fù)合物抗菌譜的區(qū)別：種類共同點不同點抗銅綠厭氧菌膽汁濃度血腦屏障正常炎癥頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉對鮑曼不動桿菌有效（阿莫西林舒巴坦除外）對奈瑟球菌有效腸桿科細菌有效廣泛分布于組織和體液中丙磺舒升高酶抑制劑復(fù)合物的血藥濃度（頭孢哌酮舒巴坦除外）有效有效高不易易氨芐西林鈉舒巴坦鈉無效有效高不易易阿莫西林鈉舒巴坦鈉無效有效低易易美洛西林鈉舒巴坦鈉有效有效高不易易哌拉西林鈉舒巴坦鈉有效有效低不易未提及5.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑臨床用藥選擇（2）2023/2/626頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉1.革蘭陰性桿菌對頭孢哌酮舒巴坦的敏感率均在82.3%~90.0%2.分布到各種組織和體液中，主要經(jīng)膽汁排泄。3.對血腦屏障滲透性差，炎癥時可透過血腦屏障；4.不易透過血胰屏障，當有炎癥時，胰腺濃度可達70%5.頭孢哌酮/舒巴坦對常見革蘭陰性桿菌有良好的抗菌活性，且對鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌的抗菌活性優(yōu)于亞胺培南。6.與氨基糖苷類抗生素（慶大霉素和妥布霉素）聯(lián)合應(yīng)用對腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌的某些敏感菌株有協(xié)同作用5.β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑臨床用藥選擇（3.1）2023/2/629β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑臨床用藥選擇（3.4）美洛西林鈉舒巴坦鈉體外試驗表明，復(fù)方中的兩藥合用，可增強對多種產(chǎn)酶菌株如金黃色葡萄球菌、大腸桿菌的抗菌作用。與美洛西林單藥比較，本品對不動桿菌屬、糞產(chǎn)堿桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌、枸櫞酸桿菌、痢疾桿菌、綠膿桿菌等的抗菌作用均有不同程度的增強。血液、心、肺、腎、脾肝中的濃度均很高；尤其是膽汁濃度極高。透過胎盤屏障，不易透過血腦屏障。連續(xù)給藥無蓄積。2023/2/630β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑臨床用藥選擇（3.5）哌拉西林鈉舒巴坦鈉對產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌、大腸埃細菌、肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌感染的小鼠的ED50均明顯優(yōu)于哌拉西林鈉、舒巴坦鈉單用，也強于市售的阿莫西林/舒巴坦（2:1）。廣泛分布于給組織和體液中，包括肺、胃腸道粘膜、膽囊、闌尾、子宮、卵巢、輸卵管、皮膚、腦脊液等。氨基糖苷類抗生素可因青霉素的存在而活性降低。哌拉西林可延長維庫溴銨的神經(jīng)肌肉阻滯作用。2023/2/631β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑臨床用藥選擇（3.6）哌拉西林鈉他唑巴坦與氨基糖苷類合用治療銅綠假單胞菌有協(xié)同作用。與慶大霉素聯(lián)合對糞腸球菌（G+球菌）無協(xié)同作用抗菌譜廣，作用強，抑酶增效的特點，可被選擇用來救治危重、難治、耐藥革蘭陰性桿菌引起的感染，也是一個可供重癥感染病原學(xué)診斷不明時經(jīng)驗治療的藥物之一。腦膜非炎癥者腦脊液分布少。分布于許多體液和組織內(nèi)，脂肪與肌肉的藥物濃度分別為血漿濃度的10%～13%與18%～30%，骨組織內(nèi)、皮膚與胃腸道粘膜也能達到適當濃度?？赏高^胎盤屏障。體外試驗中，本品與氨基糖苷類藥物合用，可以滅活氨基糖苷類藥物2023/2/632β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑臨床用藥選擇（3.7）頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉與氨基糖苷類抗生素（慶大霉素和妥布霉素）聯(lián)合應(yīng)用時對腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌的某些敏感菌株有協(xié)同作用。與抗凝藥肝素、香豆素或茚滿二酮衍生物、溶栓藥、非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥及磺吡酮等可能引起出血。能較好的分布在各組織和體液中，胃腸道、膽囊、膽汁、皮膚、前列腺液中均能達到較高的濃度。2023/2/633β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑臨床用藥選擇（3.8）阿莫西林克拉維酸對某些產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌屬細菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌等有較好的抗菌活性。對高度耐藥的腸桿菌屬、銅綠假單胞菌及耐甲氧西林葡萄球菌無抗菌活性。進食前給藥既不太影響血清藥物濃度，又可減少消化道不良反應(yīng)。阿莫西林/克拉維酸鉀在治療敏感菌感染引起的呼吸道中重度感染，與頭孢哌酮/舒巴坦療效無明顯差異。苯磺酸利尿酸藥與阿莫西林合用，會升高阿莫西林的血藥濃度。氨基糖苷類抗生素在亞抑菌濃度時可增強本品對糞腸球菌的體外殺菌作用?？山档涂诜茉兴幍男Ч?023/2/634β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑臨床用藥選擇（3.9）替卡西林克拉維酸丙磺舒能減少腎小管對替卡西林的分泌，故可延緩替卡西林在腎臟的排泄，但不影響克拉維酸的腎臟排泄。對金黃色葡萄球菌、革蘭陰性細菌及脆弱擬桿菌均有明顯抑酶增效作用對銅綠假單胞菌增效作用不如對其他革蘭陰性桿菌明顯。與氨基糖苷類、喹若酮類藥聯(lián)用，對銅綠假單胞菌有協(xié)助抗菌作用。良好地分布于體液和組織中。對耐藥菌株引起的中樞感染無效2023/2/635β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑臨床用藥選擇（3.10）哌拉西林他唑巴坦與哌拉西林舒巴坦的區(qū)別抗菌譜：⑴哌拉西林他唑巴坦較哌拉西林舒巴坦廣[1-3]⑵體外活性相似，治療產(chǎn)Ampc的病原菌，考慮選擇哌拉西林他唑巴坦[3]抗菌活性：同配比的哌拉西林他唑巴坦抗菌活性強于哌拉西林舒巴坦[4-5]臨床療效：多個指南推薦哌拉西林他唑巴坦為不明致病菌感染引起的起始經(jīng)驗的一線選擇[6]不良反應(yīng)[7]：哌拉西林他唑巴坦主要ADR為胃腸道癥狀；哌拉西林舒巴坦主要ADR為皮膚反應(yīng)2023/2/636社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2013)疑有吸入因素時，應(yīng)優(yōu)先選擇氨芐西林／舒巴坦鈉、阿莫西林／克拉維酸等有抗厭氧菌作用的藥物，或聯(lián)合應(yīng)用甲硝唑、克林霉素等，也可選用莫昔沙星等對厭氧菌有效的呼吸喹諾酮類藥物2023/2/637重癥肺炎的抗生素降階梯治療策略和國內(nèi)的臨床實踐晚發(fā)的、存在MDR感染危險因素的HAP、VAP，可選用具有抗PA活性的頭孢菌素(頭孢吡肟或頭孢他啶)，或抗PA碳青霉烯類(亞胺培南或美羅培南)，或β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(哌拉西林/他唑巴坦)，加上具有抗PA活性的新氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星或左氧沙星),或氨基糖苷類(阿米卡星或慶大霉素或妥布霉素)，加上利奈唑胺或萬古霉素2023/2/638醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南(草案）①確定病原菌為腸桿科細菌及流感嗜血桿菌：酶抑制劑可作為替代治療，一般首選第二三代頭孢②厭氧菌或銅綠假單胞菌：酶抑制劑可作為首選③不動桿菌：亞胺培南或氟喹諾酮類聯(lián)合阿米卡星或頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦鈉產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細菌感染防治專家共識（2010）對輕至中度感染患者，首選復(fù)方β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對產(chǎn)ESBLs細菌嚴重感染的患者，酶抑制劑不宜作為首選藥物2023/2/639文獻：[1]陳昭麗,王霆,李萇清,等.三唑巴坦對β-內(nèi)酰胺酶抑制作用的研究進展.國外醫(yī)藥抗生素分冊,2010,31(4)：184-189[2]黃海輝,張嬰元.β內(nèi)酰胺類與β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑—哌拉西林-三唑巴坦.中國抗感染化療雜志,2004,4(3)：182-185[3]沈婉瓊.他唑巴坦與舒巴坦的區(qū)別.中國血液凈化,2003,2(9)：517-518[4]劉廣軍,翁春梅.哌拉西林與不同配比他唑巴坦、舒巴坦對產(chǎn)ESBLs菌株的體外抗菌作用.中國藥師,2007,10(2)：176-178[5]劉廣軍.哌拉西林聯(lián)合他唑巴坦、舒巴坦（4:1）的體外抗菌活性比較.中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2007,4(36)：195-196[6]周新,萬歡英,朱惠莉,等.哌拉西林/他唑巴坦治療醫(yī)院獲得性肺炎的多中心臨床研究