現(xiàn)代新藥研發(fā)的思考教程文件

現(xiàn)代新藥研發(fā)的思考一、研發(fā)特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、評價(jià)、注冊、上市全過程多人才多學(xué)科多部門參與的復(fù)雜的系統(tǒng)工程人類健康是永恒話題研發(fā)新藥是永不停止的一、研發(fā)特點(diǎn)采用高新技術(shù)高級人才參與高效學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)高額資金投入研發(fā)周期很長存在很大風(fēng)險(xiǎn)成功回報(bào)巨大2007年全球年銷售額40億美元以上藥品

藥名公司銷售額藥名公司銷售額Liptor輝瑞135Diovan諾華50(阿托伐他汀鈣片)（纈沙坦）Plavix賽諾菲－安萬特73Zyprexal禮來50(氯吡格雷)施貴寶

(奧氮平)Nexium阿斯利康

72MabThera/Ritusau

羅氏49(埃索美拉唑)(利妥昔單抗)Advir葛蘭素史克71Seroquel阿斯利康46(舒利迭)(喹硫平)2007年全球年銷售額40億美元以上藥品

藥名公司銷售額藥名公司銷售額Singulair默克45Remicade強(qiáng)生先靈葆雅

63(孟魯思特)(英利昔單抗)Aranesp安進(jìn)44Enbrel惠氏安進(jìn)53(阿法達(dá)貝泊汀)依那西普）Herceptin羅氏43(赫賽汀)※還有10～40億的藥品41個(gè)2007年全球制藥企業(yè)銷售60億美元以上名單（一）企業(yè)名稱國家銷售額企業(yè)名稱國家銷售額輝瑞美451葛蘭素史克英392賽諾菲安萬特法374諾華瑞士295阿斯利康英257強(qiáng)生美233默克美226羅氏瑞士169惠氏美157禮來美148百時(shí)美施貴寶美139拜耳德98.72007年全球制藥企業(yè)銷售60億美元以上名單（二）企業(yè)名稱國家銷售額企業(yè)名稱國家銷售額雅培美124安進(jìn)美139勃林格殷格翰德109先靈葆雅美85.6武田制藥日86.8基因泰克美76.4諾和諾德丹麥68.5安斯泰來日70.9第一三共株式會(huì)社日68全球主要制藥公司R＆D投入比較（一）公司名R&D（億美元）20062007占銷售比重（％）20062007輝瑞768115.718葛蘭素史克736414.916.3賽諾菲安萬特666515.517.4諾華436418.925阿斯利康395114.719.8強(qiáng)生715313.422.8默克484921.121.7羅氏－67－39.6全球主要制藥公司R＆D投入比較（二）公司名R&D（億美元）20062007占銷售比重（％）20062007惠氏313115.319.1禮來31352023.7百時(shí)美施貴寶313317.123.7拜耳—38—38.4雅培43251920安進(jìn)293220.724.5勃林格殷格翰先靈葆雅—222429—20.72224.5全球主要制藥公司R＆D投入比較（三）公司名R&D（億美元）20062007占銷售比重（％）20062007武田制藥－16－18.4基因泰克－24－31.5諾和諾德－12－17.5安斯泰來－14－19.7第一三共株式會(huì)社－15－22印度－－－9.7中國－－－1.02世界十大藥業(yè)巨頭拳頭產(chǎn)品一覽表(一)藥業(yè)名通用名用途輝瑞阿伐他汀降血脂氨氯地平抗高血壓塞來考昔抗關(guān)節(jié)藥普瑞巴林神經(jīng)性疼痛和癲癇治療藥西地那非勃起功能障礙Chantix戒煙藥強(qiáng)生英利昔單抗抗關(guān)節(jié)炎和節(jié)段性腸炎利培酮安定藥利培酮長效針劑安定藥EPO抗貧血藥托吡酯癲癇及偏頭痛世界十大藥業(yè)巨頭拳頭產(chǎn)品一覽表(二)藥業(yè)名通用名用途賽諾菲-安萬特酒石酸唑吡坦睡眠障礙治療藥依諾肝素血液病治療藥氯吡格雷抗凝藥甘精胰島素糖尿病治療藥多西他賽泰索帝抗腫瘤藥奧沙利鉑結(jié)直腸癌治療藥諾華纈沙坦抗高血壓藥伊馬替尼格列衛(wèi)白血病治療藥尼洛替尼抗腫瘤藥唑來膦酸骨質(zhì)疏松癥治療藥世界十大藥業(yè)巨頭拳頭產(chǎn)品一覽表(三)藥業(yè)名通用名用途羅氏磷酸奧塞米韋達(dá)菲禽流感疫苗利妥昔單抗抗腫瘤藥曲妥珠單抗赫賽汀乳癌治療藥貝伐單抗直腸癌治療藥葛蘭素史克舒利迭治療哮喘氟替卡松/美沙特羅復(fù)方制劑抗哮喘藥拉莫三嗪拉米克妥抗癲癇安非他酮抗抑郁藥伐昔洛韋萬乃洛韋抗病毒藥

世界十大藥業(yè)巨頭拳頭產(chǎn)品一覽表(四)藥業(yè)名通用名用途阿斯利康埃索美拉唑耐信抗?jié)兯庎蚱骄穹至寻Y治療藥羅蘇伐他汀降膽固醇藥布地奈德/福莫特羅復(fù)方制劑平喘藥默克辛伐他汀/依折麥布復(fù)方片降血脂孟魯司特過敏性哮喘治療藥氯沙坦抗高血壓藥氯沙坦鉀/氫氯噻嗪復(fù)方制劑抗高血壓藥阿侖磷酸鈉骨質(zhì)疏松癥治療藥Gardasil宮頸癌疫苗磷酸西他列汀Ⅱ型糖尿病Ⅱ世界十大藥業(yè)巨頭拳頭產(chǎn)品一覽表(五)藥業(yè)名通用名用途雅培阿達(dá)布單抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎雙丙戊酸鈉抗癲癇藥洛匹那韋/利托那韋復(fù)方制劑艾滋病治療藥非諾貝特降血脂惠氏泮托拉唑質(zhì)子泵抑制劑文拉法新抗抑郁藥肺炎多價(jià)疫苗肺炎依那西普Enbrel類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎結(jié)合雌激素復(fù)方結(jié)合雌激素甲羥孕酮片激素替代治療﹛世界十大藥業(yè)巨頭拳頭產(chǎn)品一覽表(六)結(jié)論抗腫瘤藥12個(gè)心血管藥10個(gè)內(nèi)分泌藥10個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)藥10個(gè)消化、呼吸系統(tǒng)藥物7個(gè)全球醫(yī)藥市場分布情況(％)北美45.9歐洲31.1日本9.4亞洲非洲8.8拉丁美洲4.8總金額6430億元全球新藥研發(fā)數(shù)量分布(％)美國30～35歐洲25～30日本20～25其他15～20二、存在問題（一）創(chuàng)新體制不完善藥廠利潤下降研發(fā)投入不足研發(fā)主體錯(cuò)位研發(fā)心態(tài)浮躁研發(fā)資源浪費(fèi)研發(fā)人才缺乏二、存在問題（二）具體研發(fā)問題更多選題立項(xiàng)不經(jīng)論證選題“道聽途說”“一拍腦袋”上立項(xiàng)“投機(jī)移植”研究簡單粗糙資料“克隆文章”臨床“公關(guān)醫(yī)生”注冊“賄賂官員”

結(jié)果一塌糊涂二、存在問題（三）立題說不清楚答辯支支吾吾工藝重復(fù)不出臨床療效不肯定肯定不批只能拋棄資料問題百出質(zhì)量無法復(fù)核藥效可疑安全不保毒性反應(yīng)常發(fā)生三年五載白白浪費(fèi)三、必備條件（一）人才老板學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)錢財(cái)足量分批保障理財(cái)精細(xì)重在質(zhì)量管才協(xié)調(diào)科學(xué)管理三、必備條件（二）四“才”皆才人才關(guān)鍵技術(shù)總監(jiān)項(xiàng)目經(jīng)理選題立項(xiàng)計(jì)劃制調(diào)基礎(chǔ)研究中試放大臨床試驗(yàn)注冊申報(bào)生產(chǎn)上市銷售監(jiān)測全程掌控實(shí)在重要三、必備條件（三）基本素質(zhì)要求很高知識面廣醫(yī)藥臨床法規(guī)市場生產(chǎn)技術(shù)科研管理溝通協(xié)調(diào)人格魅力不可缺少這種全才哪里去找要搞新藥盡力找到

主攻方向明確研發(fā)隊(duì)伍雄厚自身特點(diǎn)明顯資金支撐充足智力轉(zhuǎn)化資本堅(jiān)韌不拔奮斗知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)創(chuàng)新研發(fā)為主成功企業(yè)的共同特點(diǎn)（一）

組建高效團(tuán)隊(duì)建立決策機(jī)制明確研發(fā)目標(biāo)有效掌控全程尋找可靠合作搞準(zhǔn)經(jīng)費(fèi)預(yù)試充分溝通協(xié)調(diào)考核標(biāo)準(zhǔn)可行動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控實(shí)現(xiàn)研發(fā)成效成功企業(yè)的共同特點(diǎn)（二）四、總體思路自主創(chuàng)新仿創(chuàng)并舉仿中有創(chuàng)堅(jiān)持特色發(fā)揮優(yōu)勢抓住重點(diǎn)創(chuàng)新概念拓寬研發(fā)全程有創(chuàng)研發(fā)思路人有我創(chuàng)人無我有結(jié)構(gòu)改造工藝革新劑型改進(jìn)機(jī)制不同新的靶點(diǎn)新的模型治法不同配伍科學(xué)增加病種采用新技術(shù)研究新方法新技術(shù)舉例合成新技術(shù)手性拆分和不對稱合成技術(shù)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)（三維結(jié)構(gòu)模擬分子合成）組合化學(xué)技術(shù)按一定程序?qū)⒁恍┗镜男》肿悠危ɑ蚍Q構(gòu)造塊）系統(tǒng)地進(jìn)行組裝得到大量的新化合物

研究微生物的基因序列、生物合成基因簇和功能基團(tuán)，通過基因敲除或插入對生物合成基因改造以獲得大量新的先導(dǎo)化合物組合生物合成技術(shù)天然活性成分提取、分離、精制、鑒定新技術(shù)建立數(shù)據(jù)庫

超臨界萃取半仿生提取超聲提取加壓逆流提取旋流提取酶法等大孔樹脂法膜分離濃縮技術(shù)超液法絮凝沉淀法高速離心法HPLCGCLC-MS-MSGC-MS高效毛細(xì)管電泳DNA分子遺傳標(biāo)注技術(shù)等提取分離鑒定中藥研制新技術(shù)

藥理篩選新技術(shù)（一）利用自動(dòng)操作系統(tǒng)和信號檢測、信息處理設(shè)備，在分子或細(xì)胞水平上對大量化合物進(jìn)行活性篩選的技術(shù)，以尋找特定靶點(diǎn)的激動(dòng)劑或抑制劑。高通量篩選HTS藥理篩選新技術(shù)（二）

利用具有高分辨率的熒光數(shù)碼影像系統(tǒng)，在細(xì)胞水平上檢測細(xì)胞形態(tài)和功能變化的各種指標(biāo)的篩選技術(shù)。能在保持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能完整性的前提下同時(shí)檢測樣本對細(xì)胞形態(tài)和功能的影響，確定其生物活性和潛在毒性。如對細(xì)胞生長、分化、遷移、凋亡、代謝途徑和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等的影響。高內(nèi)涵篩選HCS毒性篩選新技術(shù)早期毒性篩選基因組學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)代謝物組學(xué)體外毒性篩選早期藥代研究ADME口服速釋劑中的速釋技術(shù)口服緩、控釋劑中的脈沖定時(shí)給藥技術(shù)復(fù)方或長效緩控釋制劑的制備技術(shù)吸入劑中的大分子給藥技術(shù)精確計(jì)量的吸入裝置技術(shù)新的藥物輸送技術(shù)（DDS）制劑研究新技術(shù)（一）長效微球的控制釋藥技術(shù)微型乳劑的制備及穩(wěn)定化技術(shù)脂質(zhì)體的包封和穩(wěn)定化技術(shù)納米技術(shù)、微針技術(shù)、無針注射技術(shù)超聲、電穿和離子導(dǎo)入等技術(shù)靶向給藥技術(shù)制劑研究新技術(shù)（二）細(xì)胞表達(dá)的大規(guī)模高效培養(yǎng)技術(shù)尤其是自動(dòng)化大規(guī)模哺乳動(dòng)物細(xì)胞高效培養(yǎng)技術(shù)固定化懸浮無血清高密度和長期灌流培養(yǎng)技術(shù)生物技術(shù)藥物生產(chǎn)工藝新技術(shù)

（發(fā)酵平臺(tái)技術(shù)）

規(guī)模化制備和純化技術(shù)千克級重組蛋白百克級小分子多肽蛋白復(fù)性技術(shù)基因治療產(chǎn)品人源化抗體技術(shù)高效表達(dá)載體技術(shù)生物技術(shù)藥物的修飾技術(shù)PEG、糖基、氨基酸和脂類修飾等五、基本做法瞄準(zhǔn)市場明確方向心臟病癌癥腦血管病下呼吸道感染結(jié)核病慢性支氣管阻塞腹瀉痢疾艾滋病乙肝WHO提出人類10大疾病死亡次序我國城鄉(xiāng)居民疾病死亡次序（2005）城市：腫瘤腦血管疾病心臟病呼吸系統(tǒng)疾病損傷和中毒鄉(xiāng)村：呼吸系統(tǒng)疾病腦血管疾病腫瘤心臟病損傷和中毒消化系統(tǒng)疾病抗感染（以抗病毒是熱點(diǎn)）心血管系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)抗腫瘤糖尿病骨質(zhì)疏松類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎消化系統(tǒng)國外新藥研發(fā)主要方向抗感染（抗病毒）心腦血管系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)抗腫瘤糖尿病風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎免疫調(diào)節(jié)前列增生應(yīng)選擇市場需求最迫切和/或最大量的品種我國新藥研發(fā)重點(diǎn)方向選題立項(xiàng)治病明確科學(xué)論證必需進(jìn)行熟韻辦法分清類別對號入座基礎(chǔ)研究遵循原則精心設(shè)計(jì)科學(xué)規(guī)范全面周到突出重點(diǎn)

嚴(yán)格實(shí)施遵循4P抓緊抓好科學(xué)總結(jié)研究規(guī)范實(shí)事求是申報(bào)資料科學(xué)規(guī)范完整詳細(xì)原始資料真實(shí)完整清楚規(guī)范申報(bào)答辯反復(fù)演練學(xué)術(shù)溝通不卑不亢沉著自信定會(huì)成功六、關(guān)鍵部分立題依據(jù)充分有特色全面追蹤掌握文獻(xiàn)劑型的合理性臨床的必需性論證正反意見都要聽科學(xué)分析再?zèng)Q斷明確課題負(fù)責(zé)人業(yè)務(wù)能力強(qiáng)綜合素質(zhì)高協(xié)作合作伙伴可信又可靠行家牽頭素質(zhì)太重要科研合同責(zé)權(quán)利明確基礎(chǔ)研究扎扎實(shí)實(shí)遵循技術(shù)指導(dǎo)原則具體藥物具體分析藥學(xué)研究是基礎(chǔ)基礎(chǔ)不牢大樓要倒工藝成形質(zhì)控可行劑型確定制劑穩(wěn)定藥效研究是前提沒有藥效進(jìn)行不了量效清楚時(shí)效分明模型可靠對照全面統(tǒng)計(jì)正確機(jī)制闡明結(jié)果可信毒性研究是核心安全沒保證臨床不敢用量毒分明反應(yīng)清楚性質(zhì)肯定敏感指標(biāo)確定靶器官指明安全有保障臨床研究是關(guān)鍵臨床有效開發(fā)成功病種明確確實(shí)有效不良反應(yīng)輕而少比較研究太重要否則通過就難了藥學(xué)的比較研究

原料藥標(biāo)準(zhǔn)品制劑處方不同工藝藥效學(xué)比較研究

各種對照要齊全體內(nèi)體外不同途徑不同動(dòng)物模型對照空白對照陽性對照

劑型對照量-效關(guān)系時(shí)-效差別藥代的比較研究

不同劑型相同藥物不同動(dòng)物三個(gè)劑量方法學(xué)確證準(zhǔn)確度精密度特異性靈敏度重現(xiàn)性穩(wěn)定性回收率標(biāo)準(zhǔn)曲線毒性的比較研究

不同途徑不同動(dòng)物不同劑量不同時(shí)間類同藥物不同劑型不同指標(biāo)不同器官研究結(jié)果仔細(xì)推敲去偽