β-受體阻滯劑治療心血管疾病的現代觀念課件

－受體阻滯劑治療心血管疾病的現代觀點腎上腺素能受體

β1:心臟---產生變力性和變時性作用β2:支氣管.內臟血管床.子宮.胰島細胞周圍血管壁α1:突觸后和血管壁1,產生血管收縮α2:突觸前2受體

腎上腺素能受體亞型的分布與效應器官主要受體生理學效應心肌1>2刺激收縮，加快心率支氣管平滑肌2支氣管擴張血管平滑肌1血管收縮2血管收縮2血管擴張1血管擴張（冠狀動脈）生殖泌尿道平滑肌1平滑肌收縮2平滑肌松弛血小板2聚集脂肪組織2抑制脂肪分解2>1刺激脂肪分解一.受體阻滯劑的藥效學1.選擇性指其選擇性阻滯腎上腺素能受體的能力

非選擇性普萘洛爾(心得安）3:1選擇性美托洛爾(倍他樂克)75:1阿替洛爾(氨酰心安)75:1賽利洛爾70:1比索洛爾(康可)120:1萘比洛爾300:1

二.β受體阻滯劑分類二.選擇性心臟β1受體阻滯劑阿替洛爾.美托洛爾.比索洛爾.賽利洛爾.萘必洛爾1.主要阻滯心臟1受體2.可慎用于支氣管哮喘,周圍血管病3.對血脂,血糖影響小

是目前廣泛應用的一種β阻滯劑

阿替洛爾.美托洛爾和比索洛爾

阿替洛爾美托洛爾比索洛爾

藥物特性水溶性脂溶性水脂雙溶性排泄途徑腎肝肝腎血漿半衰期5-6h3-4h10-12h有效時間10-1410-20h22-24h三.具有擴血管作用的β阻滯劑同時阻滯α1受體:阿羅洛爾(阿爾嗎爾)卡維地洛(金洛)同時激動β2受體:賽利洛爾.地來洛爾同時直接擴張血管:布新多洛.萘比洛爾

冠心病患者神經內分泌激活N硝酸酯類D冠脈擴張劑冠心病心肌缺血交感興奮兒茶酚胺（腎上腺素）濃度心率心收縮力冠脈狹窄高血壓糖尿病高血脂吸煙動脈粥樣硬化β阻滯劑Ca惡性循環(huán)CaNDβCaN惡性循環(huán)理論1-阻滯劑的作用機制降低交感神經張力抑制異常、過度、持續(xù)的神經激素活性增高降低心率（55to60beats/minute)降低心肌收縮力降低血壓減少心肌耗氧，緩解心肌缺血，縮小梗死面積抑制RAS活性減少心律失常（包括復雜室性心律失常）提高心室顫動閾值高血壓伴心率增快者冠心?。ㄐ慕g痛、心肌梗死、二級預防）慢性穩(wěn)定性心力衰竭室上性和室性心律失常（快速性）主動脈夾層圍術期高血壓社會心理應激者、焦慮等精神壓力增加者肥厚型心肌病二尖瓣脫垂高循環(huán)動力狀態(tài)（甲亢、高原?。┰l(fā)性震顫青少年和妊娠婦女（BP170/110mmHg）偏頭痛：緩解率高達60-80%1-阻滯劑的最佳適應癥-RB治療心血管疾病的現代觀點

-RB的相關基礎研究

靜息心率增快的危害-RB治療高血壓

-RB治療高血壓臨床研究比索洛爾治療高血壓的優(yōu)勢

比索洛爾治療高血壓合并糖尿病

-RB治療冠心病

-RB治療冠心病的優(yōu)勢缺血總負荷比索洛爾研究-RB治療心力衰竭

總結

靜息心率升高與高血壓持續(xù)進展、心血管發(fā)病率和死亡率升高密切相關。PaoloPalatini,etcHypertensionNovember19971267-1273Ruleofthumb:3beatslessperminuteProlongslifeby3years（心跳慢3次，壽命多3年）關于心率的快與慢PalatiniP.HeartRate:AMajorcardiovascularriskfactorsP61C2000Centroscientfiaeditore.Italy.β受體阻滯劑控制心率最有效藥物類別

對心率的影響b受體阻滯劑

利尿劑 =↑

血管擴張劑 ↑

二氫砒啶類CCB =↑

ACE抑制劑 =AT1受體結抗劑 =WikstrandJetal.JAMA1998;259:1976-1982MAPHY研究：美托洛爾?顯著降低高血壓患者心血管事件基線最后一次隨訪美托洛爾(n=1609)(平均劑量174mg/天)利尿劑(n=1625)10078.264.177.374.1806040200P<0.001(P=0.028)1008060402001234567891022%利尿劑(83/1625)美托洛爾(63/1609)隨防時間(年)高血壓患者死亡率顯著下降有效降低高血壓患者心率心率（次/分）累積死亡例數-RB治療心血管疾病的現代觀點

-RB的相關基礎研究

靜息心率增快的危害

-RB治療高血壓

-RB治療高血壓臨床研究比索洛爾治療高血壓的優(yōu)勢

比索洛爾治療高血壓合并糖尿病

-RB治療冠心病

-RB治療冠心病的優(yōu)勢缺血總負荷比索洛爾研究-RB治療心力衰竭

總結50－69歲男性患者血壓與死亡的相關性050100150200250158-167148-157138-147128-13798-12768-8283-8788-9293-9798-102SocietyofActuaries.BloodPressureStudy,1993.實際死亡：預期死亡(%)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)b-阻滯劑治療高血壓的強適應癥JAMA.2003;289:2560-2572醛固酮拮抗劑強適應癥利尿劑b受體阻滯劑ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性腎病●●預防中風復發(fā)●●高血壓合并心動過速：房性心動過速/心房顫動；高血壓合并偏頭痛；甲狀腺毒癥（短期）；高血壓合并原發(fā)性震顫；圍手術期高血壓適合應用阻滯劑的其他高血壓患者*******************+100–10-20-30-4061218243036月美品多洛爾10mg/日(n=16)康可10mg/日(n=17)普奈洛爾160mg/日(n=15)阿替洛爾100mg/日(n=22)與基線對照:*p<0.05**p<0.01

%HDL-膽固醇?1選擇性越高對脂代謝影響越小各種阻滯劑有效作用時間血漿清除半衰期藥物有效作用時間服藥次數比索洛爾10-12小時22-24小時1次/日阿替洛爾6-9小時10-14小時2次/日美托洛爾3-4小時10-20小時2次/日卡維地洛7小時14小時2次/日BisoDIAS32Endgültig理想的高血壓治療藥物谷峰比值（T/P）>50%

一天一次給藥,真正持續(xù)24小時的降壓作用給藥后24小時仍保持50%以上的最大降壓效應

24小時內降壓穩(wěn)定,有效防止靶器官損害有效防止清晨血壓突然升高而導致猝死、腦卒中、和心臟病發(fā)作對患者血生化無不良影響價格合理BisoDIAS33Endgültig降壓效果持續(xù)性指標之一用藥后的時間藥物安慰劑效果（3）Peak（P）效果12－3＝9Trough（T）效果(下次服藥時)7－3＝4T／P比＝4／9＝44.4％安慰劑血壓下降程度什么是T/P比值？比索洛爾：一日一次可24小時平穩(wěn)降壓血壓（mmHg)比索洛爾與安慰劑治療24小時動態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）KeimHJ.Therapiewoche1988;47:3507–3513康可5~10mg/日,一日一次,有效降低收縮壓、舒張壓、平均血壓及心率。血壓的晝夜節(jié)律維持在較低的水平。白天活動血壓較夜間休息血壓降低更明顯有效減少了晨間血壓高峰的發(fā)生頻率BisoDIAS35Endgültig血藥濃度平穩(wěn)、波動小

在有效治療閾范圍內

保持理想的選擇性1-阻滯效應降壓T:Pratio89%

藥后18h～24h的1阻滯作用強有利于控制血壓晨峰

給藥次數，改善病人的依從性

不良反應?對糖代謝影響更小?對氣道阻力干擾更低?中樞不良反應更少?疲勞感顯著降低BetalocZOK

療效特點年輕高血壓伴高動力狀態(tài)、心率快者

老年高血壓高腎素型或腎上腺素能和AII縮血管反應強烈者圍手術期高血壓、血壓波動大、運動性高血壓者，阻滯劑有良好的降壓和緩解癥狀的效果無并發(fā)癥的老年高血壓患者，-阻滯劑不是首選長期使用β受體阻滯劑，不能突然停藥，只能減量，逐漸撤藥

個體化原則受體阻滯劑個體間差異很大，臨床上應強調遵循個體化原則靜息心率（早晨醒后10分鐘測心率）達60次/分左右時，提示交感神經系統興奮性控制得最合適，此時β1受體阻滯劑的用量即目標劑量

阻滯劑是聯合用藥的重要組成部分阻滯劑與ACEI、ARB、利尿劑CCB都能起協同作用單藥初始劑量約30%~40%的患者即可控制血壓；為達目標血壓，60%~70%的患者須聯合用藥二藥聯用：與CCB、ACEI聯合是常用的選擇三藥聯用：β阻滯劑+ACEI或ARB+噻嗪類利尿劑四藥聯用：β阻滯劑+ACEI或ARB+噻嗪類利尿劑+CCB-RB治療心血管疾病的現代觀點

-RB的相關基礎研究

靜息心率增快的危害-RB治療高血壓

-RB治療高血壓臨床研究

-RB治療高血壓的優(yōu)勢

β－RB治療高血壓合并糖尿病

-RB治療冠心病

-RB治療冠心病的優(yōu)勢缺血總負荷比索洛爾研究-RB治療心力衰竭

總結糖尿病合并高血壓發(fā)病率:40-50%>75歲發(fā)病率:>60%存在廣泛腎損害的高發(fā)病率:100%

II型糖尿病患者原發(fā)性高血壓的發(fā)病率增高2-3倍（46%）糖尿病和高血壓都是冠心病的重要危險因素糖尿病患者死亡的主要原因是心血管疾?。?/3）高血壓和糖尿病致命的聯合嚴格血壓控制對糖尿病高血壓患者預后的影響(UKPDS)UKProspectiveDiabetesStudyGroup.BMJ1998;317:703-713不嚴格血壓控制嚴格血壓控制YearsfromrandomisationP=0.0046001020304050369發(fā)生事件的患者*(%)*心肌梗死,心力衰竭,心絞痛,猝死,腦卒中,截肢,視網膜激光凝固,腎功能衰竭,玻璃體出血嚴格控制血壓與較不嚴格控制血壓

——終點危險終點降低（％）P值糖尿病相關臨床終點－240.0046糖尿病相關死亡－320.019全因死亡率－180.17大血管疾病－340.019腦卒中－440.013心肌梗死－210.13外周血管疾病－490.17微血管終點(腎和視網膜病變)－370.0092單一臨床終點

心力衰竭－560.0043視網膜激光凝固－350.023視力減退－470.0036阿替洛爾與卡托普利:

2型糖尿病的微血管*1和大血管*2并發(fā)癥UKProspectiveDiabetesStudyGroup.BMJ1998;317:713-720010203040500369發(fā)生事件的患者數(%)隨機化后的年數ACE-抑制劑(n=400)阻滯劑(n=358)不嚴格控制血壓(n=390)ACE-抑制劑比

阻滯劑

p=0.43

不嚴格比嚴格控制p=0.0046*1

腎衰竭或死亡,玻璃體出血或激光凝固*2

心肌梗死,腦卒中,截肢或外周血管疾病UKProspectiveDiabetesStudy

來自UKPDS的結論

2型糖尿病治療中優(yōu)先考慮血壓的控制

嚴格抗高血壓治療明顯降低死亡和糖尿病并發(fā)癥的危險

選擇性β1阻滯至少和ACE抑制同樣有效嚴格血壓控制策略在臨床和經濟上都是合理的

-阻滯劑長期降壓治療對死亡率的影響

糖尿病患者vs非糖尿病患者研究例數藥物非糖尿病患者糖尿病患者安慰劑-阻滯劑安慰劑-阻滯劑Gunderson1884噻嗎洛爾138(15.5)92(10.3)14(30.5)6(11.3)BHAT3837普萘洛爾155(9.2)116(6.9)33(14.4)22(9.3)Kjekshus1670普萘洛爾103(12.8)42(6.5)33(23.4)13(10.2)合計7391396(11.7)250(7.8)80(19.2)41(9.9)-阻滯劑降低死亡率33%48%-RB治療心血管疾病的現代觀點

-RB的相關基礎研究

靜息心率增快的危害-RB治療高血壓

-RB治療高血壓臨床研究比索洛爾治療高血壓的優(yōu)勢

比索洛爾治療高血壓合并糖尿病

-RB治療冠心病

-RB治療冠心病的優(yōu)勢缺血總負荷比索洛爾研究-RB治療心力衰竭

總結－RB在慢性穩(wěn)定性心絞痛治療的地位2006年美國內科醫(yī)師學會（ACP）指南－阻滯劑應用于梗死后患者的二級預防可減少心臟事件，用于高血壓患者時可降低死亡率和并發(fā)癥率有癥狀的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者應使用－阻滯劑來預防心?；蛩劳霾p輕癥狀：包括無/有心梗史的患者，強烈建議用于穩(wěn)定性心絞痛的初始治療無癥狀的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者，如果有心梗史，應使用－阻滯劑來預防心?；蛩劳?阻滯劑治療慢性穩(wěn)定性冠心?。?/p>

2004ESC專家適應證推薦級別證據水平有心肌梗死病史提高生存率IA預防再次心肌梗死IA預防和控制心肌缺血IA無心肌梗死病史提高生存率IC預防心肌梗死IB預防和控制心肌缺血IA－阻滯劑在慢性穩(wěn)定性心絞痛治療的地位

2005年中國高血壓防治指南：

冠心病患者的降壓治療:

穩(wěn)定性心絞痛患者降壓治療首選－阻滯劑急性冠脈綜合征時應使用－阻滯劑心梗后患者應使用－阻滯劑

AMI后長期使用-阻滯劑的效益總死亡率絕對危險顯著降低（p<0.0001）827/10452例（7.9%）：986/9860例（10.0%）總死亡率相對危險降低23%95%可信區(qū)間15%~30%（p<0.00001）非致死性心肌梗死絕對危險顯著降低（p<0.0001）549/9643例（5.7%）：693/9198例（7.5%）非致死性心肌梗死相對危險降低26%95%可信區(qū)間17%~34%（p<0.0001）猝死相對危險降低30%95%可信區(qū)間20%~40%（p<0.00001）YusufS,etal.ProgCardiovascDis1985,27(5):335-371AMI后長期使用β阻滯劑82項隨機研究的薈萃分析：每84名患者接受治療1年可避免1例死亡每107名患者接受治療1年可避免1例非致死性再發(fā)心肌梗死CooperativeCardiovascularProject,includingover200,000patientswithmyocardialinfarction,-blockerusewasassociatedwithareductioninmortality,independentofage,race,presenceofpulmonarydisease,diabetes,BP,LVEF,HR,renalfunctionandtreatmentreceivedduringhospitalisationincludingmyocardialrevascularisation美國50個州234769例AMI回顧性研究住院期間： CABG: 8482例PTCA: 13997例一年死亡率統計(P<0.001)：使用BB治療患者：12.3%未接受BB治療患者：23.6%結論：接受冠狀動脈血運重建術患者使用BB能明顯降低一年死亡率。ChenJetal.ArchivesofInternalMedicine2000,160:947STEMI急診室處理：-阻滯劑治療

(ACC/AHAGuidelines2004)不管是否同時接受溶栓治療或直接PCI治療，無禁忌證的患者應立即給予-阻滯劑口服治療，(CLASSI)無禁忌證的患者立即給予-阻滯劑靜脈治療是合理的，特別是伴有快速心律失?；蚋哐獕旱幕颊?CLASSIIa)STEMI=ST段抬高急性心肌梗死心肌梗死急性期處理：-阻滯劑治療

（ESC2007專家共識）-阻滯劑限制梗死面積、減少威脅生命的心律失常、緩解疼痛、降低死亡率（包括心臟猝死）心肌梗死急性期中，所有無禁忌證患者都有口服-阻滯劑的指征以下患者應考慮給予-阻滯劑靜脈治療胸痛(給予嗎啡后仍未緩解)反復發(fā)作缺血需要控制高血壓、心動過速或心律失常(持續(xù)室速或室上性心動過速)STEMI住院期處理：阻滯劑治療

(ACC/AHAGuidelines2004)ClassI最初24小時內接受阻滯劑治療且沒有明顯副作用的患者，應繼續(xù)接受阻滯劑治療(A級證據)最初24小時內未接受阻滯劑治療且沒有禁忌證的患者，應盡早開始阻滯劑治療(A級證據)最初24小時內因為有禁忌證而未接受阻滯劑治療的患者，應重新評價能否接受阻滯劑治療(C級證據)STEMI：-阻滯劑的相對禁忌證問題(ACC/AHAGuidelines2004)現有證據提示：阻滯劑降低再梗死和死亡率的效益實際上超過其危險，包括非活動期輕度哮喘、胰島素依賴糖尿病、COPD、嚴重外周血管疾病、PR>0.24s、中度心力衰竭的患者上述患者使用阻滯劑時需加強監(jiān)測，避免發(fā)生不良反應大多數哮喘患者能夠耐受心臟選擇性的阻滯劑靜脈b受體阻滯劑治療指征：急性心肌梗死后12小時內，無b阻滯劑禁忌證，不論是否溶栓或直接PTCA非ST段抬高的心肌梗死、非Q波心梗(IIa)不穩(wěn)定性心絞痛尤其適用于：急性心梗后早期給藥，2-4小時內最好竇性心動過速、高血壓、高動力狀態(tài)(HyperdynamicStatus)反復缺血疼痛、心肌酶顯著急性心梗合并心房顫動伴快速心室率用法：美托洛爾注射液5mg，靜脈緩慢注射(2’-3’)，

2’-5’后重復，共3次，總劑量15mg每次注射后測心率、血壓如心率、血壓，停用15’后口服，50mgq6h×2天，然后100mgbidCCS-2研究：

中西方人群對倍他樂克無種族差異CCS-2研究：

中西方人群對倍他樂克無種族差異順應性* 美托洛爾

安慰劑 差異

三支靜脈完成率

MIAMI 94.8%98.4% -3.6%CCS-2 93.997.7% -3.8%口服藥物完成率

MIAMI 84.7%86.2% -1.5%CCS-2 89.2%92.3% -3.1%*根據MIAMI排除標準:KillipIII,SBP<105&HR<65CCS-2研究：中國人群安全耐受

美托洛爾對嚴重房室傳導阻滯的影響類型美托洛爾安慰劑P值

(22,927)(22,922)低度(I-II/II-I)160(0.7%)133(0.6%)

>0.05高度(II-II/III)208(0.9%)233(1.0%)

>0.05合計370(1.6%)357(1.6%)

>

0.05

作用機制降低心肌氧耗：心率，心肌收縮力，血壓增加冠脈血流灌注：心率，冠脈舒張充盈時間延長增加心內膜下缺血心肌血流再分布：心外膜－心內膜分流(Cir.1971)改善心肌能量代謝：脂肪分解

，游離脂肪酸抗心律失常作用：室顫閾降低動脈粥樣斑塊破裂危險(AJC,1990)降低心室破裂的發(fā)生(ISIS-I)其它：微血管損傷，穩(wěn)定溶酶體膜，血小板聚集-RB治療心血管疾病的現代觀點

-RB的相關基礎研究

靜息心率增快的危害-RB治療高血壓

-RB治療高血壓臨床研究比索洛爾治療高血壓的優(yōu)勢

比索洛爾治療高血壓合并糖尿病

-RB治療冠心病

-RB治療冠心病的優(yōu)勢缺血總負荷比索洛爾研究-RB治療心力衰竭

總結CIBISII(1998)比索洛爾用于2647例心功III、IV級的慢性心衰患者1.25mg10mgqd

各種原因死亡率↓34％(P=0.000055)

猝死率↓44％(P=0.0011)

所有原因住院率↓20%(<0.0001)

因心衰惡化住院率↓36%(P=0.01)

因觀察到總死亡率下降的顯著性差異而提前結束試驗。

MERIT-HF試驗(1998)

14個國家,3991例,LVEF<0.40，標準治療基礎上加用倍他樂克緩釋劑治療(12.5mgqd200mgqd)。

結果顯示：總死亡率↓34%猝死發(fā)生率↓41%心衰惡化死亡↓49%

由于良好的結果提前終止試驗。

CORPERNICUS(2000年)研究

入選的2289名均為NYHAIV級的患者，隨訪29月，因卡維地洛顯著降低死亡率35％(p0.0002)而提前結束。

阻滯劑治療CHF

ESC2004專家共識適應癥推薦強度證據水平所有穩(wěn)定的有癥狀的心衰患者和LVEF下降心功能Ⅱ-Ⅳ級（以延長生命）ⅠA心梗后LVEF下降但無癥狀ⅠA無心梗史，LVEF下降但無癥狀ⅠB慢性心衰維持收縮功能（以降低心率）ⅡaCAMI后急性代償性心力衰竭ⅡaB慢性心衰急性失代償后處于穩(wěn)定狀態(tài)的患者（一般4d后）ⅠA

1.所有的慢性收縮性心衰，NYHAII、III級患者，LVEF40％，病情穩(wěn)定，均需盡早應用阻滯劑，除非有禁忌證或不能耐受。2.癥狀改善常在治療2~3個月后出現；即使癥狀不改善，亦能防止疾病的進展；副作用常發(fā)生在治療的早期，一般不妨礙長期用藥，應避免突然撤藥

3.必須小量開始，如能耐受，可每隔2~4周將劑量加倍。治療宜個體化，以達最大耐受量4.