臨床試驗的數(shù)據(jù)與統(tǒng)計分析-夏結來講稿-教學內容

臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析第四軍醫(yī)大學衛(wèi)生(wèishēng)統(tǒng)計學教研室夏結來第一頁，共81頁。臨床試驗監(jiān)查CRF統(tǒng)計分析統(tǒng)計與臨床報告SFDA/CDE批準與上市計劃和安排數(shù)據(jù)管理臨床試驗過程(guòchéng)第二頁，共81頁。一、臨床試驗的數(shù)據(jù)管理第三頁，共81頁。數(shù)據(jù)管理的目的(mùdì)數(shù)據(jù)管理的目的：以及時、有效的方式為支持新藥批準上市提供與預期結果一致、精確、正確的臨床試驗數(shù)據(jù)，以便對此數(shù)據(jù)按預先制定的統(tǒng)計分析計劃書進行統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)管理的定義：將在臨床試驗中產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)及時填寫、準確錄入、計算機輔助人工審核校對、疑問(yíwèn)問答校正，數(shù)據(jù)盲態(tài)下審核與鎖定等全過程。第四頁，共81頁。數(shù)據(jù)產(chǎn)生(chǎnshēng)的過程研究者填寫CRF表監(jiān)察員核查、傳遞給數(shù)據(jù)管理單位根據(jù)CRF建立錄入(lùrù)程序雙人雙份獨立錄入(lùrù)核查并產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問表（DQF)監(jiān)察員將DQF交研究者復核并回答數(shù)據(jù)庫修改并核查不良事件及合并用藥編碼盲態(tài)下的數(shù)據(jù)審核數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)傳遞（統(tǒng)計分析人員）第五頁，共81頁。數(shù)據(jù)管理流程(liúchéng)項目(xiàngmù)啟動管理(guǎnlǐ)計劃核查計劃CRF注釋錄入程序核查程序數(shù)據(jù)錄入疑問管理臨床試驗中心質量檢查數(shù)據(jù)關閉管理報告數(shù)據(jù)審核數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)傳遞第六頁，共81頁。數(shù)據(jù)管理計劃(jìhuà)（DMP）闡述該項目的數(shù)據(jù)管理過程(guòchéng)、時間約定、項目組成員、數(shù)據(jù)核查計劃、關鍵指標及非關鍵指標的約定、疑問管理方式等。該計劃由項目申辦單位、統(tǒng)計單位和數(shù)據(jù)管理單位簽署，做為該項目數(shù)據(jù)管理的依據(jù)。第七頁，共81頁。核查(héchá)與疑問管理數(shù)據(jù)(shùjù)核查計劃數(shù)據(jù)(shùjù)核查程序疑問表(DQF)的產(chǎn)生DQF的回答DQF的返回及處理第八頁，共81頁。數(shù)據(jù)核查(héchá)目的項目核查人員對CRF表中的各個指標的數(shù)值和相互關系根據(jù)臨床試驗方案要求進行核查，對于(duìyú)缺失、邏輯矛盾、有誤或不能夠確定的數(shù)據(jù)，以疑問表的形式由臨床試驗監(jiān)查員傳遞給臨床試驗中心，由研究者對疑問做出回答。第九頁，共81頁。數(shù)據(jù)(shùjù)核查計劃通用數(shù)據(jù)項核查條件統(tǒng)一描述按病例報告表頁碼和各頁數(shù)據(jù)項內容順序撰寫。所有已進入數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)均需描述核查條件對各數(shù)據(jù)項應描述其核查范圍和發(fā)疑問或確認的標準內容完成相同的頁，可合并撰寫(如各訪視內容)核查計劃(jìhuà)傳遞給申辦方，申辦方審核并提出修改意見核查計劃(jìhuà)簽字后方生效第十頁，共81頁。數(shù)據(jù)(shùjù)核查程序核查程序是根據(jù)數(shù)據(jù)檢查計劃，在SAS環(huán)境下按數(shù)據(jù)核查計劃內容編寫的核查程序。主要檢查CRF表中數(shù)據(jù)缺失、誤填、數(shù)據(jù)邏輯(luójí)矛盾等問題。程序核查后人工校對第十一頁，共81頁。數(shù)據(jù)疑問常見(chánɡjiàn)類型1、補充(bǔchōng)：病例報告表中有缺失的項目，或字跡不清楚的數(shù)據(jù)。2、確認：A.入選/排除標準的確認：B.實驗室檢查：數(shù)值與臨床意義判斷與各個中心提供的正常值范圍不一致。C.時間的確認：所填寫的時間不在試驗時間范圍內；或所填寫的訪視時間不在方案要求的訪視時間窗內。D.合并用藥的確認：填寫數(shù)據(jù)與各訪視所填內容有矛盾；使用了方案中明確禁止的藥物，藥物名稱無法編碼的。E.不良事件的確認：填寫數(shù)據(jù)與各訪視所填內容有矛盾；各項之間的邏輯關系有矛盾；判定為嚴重不良事件。不良事件描述不清楚，無法做編碼的。第十二頁，共81頁。DQF的提問(tíwèn)方式1、XX項數(shù)據(jù)缺失，請補充(bǔchōng)2、出生日期為XXXX年XX月XX日，請確認3、WBC測定值為11x109/L,臨床意義為“正?！保埓_認4、訪一時間為XXXX年XX月XX日，訪二時間為XXXX年XX月XX日，不在時間窗內，請確認5、不良事件：“XXXX”，為方便編碼，請進一步詳細描述第十三頁，共81頁。疑問表式樣(shìyàng)舉例第十四頁，共81頁。缺失值核查(héchá)疑問表第十五頁，共81頁。DQF的回答(huídá)根據(jù)問題，查閱(cháyuè)原始資料和CRF表所填內容，慎重回答如果某一數(shù)據(jù)的修改，會影響其它數(shù)據(jù)時，請一并回答第十六頁，共81頁。疑問表修改(xiūgǎi)說明1.本疑問表是由第四軍醫(yī)大學數(shù)據(jù)管理中心發(fā)出2.疑問僅是數(shù)據(jù)管理人員對有關數(shù)據(jù)存有疑惑而發(fā)出的詢問，希望研究者給予明確答復3.數(shù)據(jù)修改必須以原始數(shù)據(jù)為依據(jù)，不能推論式回答4.研究者如果認為數(shù)據(jù)無錯誤，在相應的方框內劃"×"，并簽名(qiānmíng)確認5.研究者如果認為數(shù)據(jù)確實有錯誤，在相應的方框內劃"×"，并注明錯誤形成原因，簽名(qiānmíng)確認6.疑問表中所列參考值范圍是貴單位提供的，如果不符，以化驗單上注明的為準7.如果定性指標在CRF上已編號，例如1=正常2=異常無臨床意義3=異常有臨床意義4=未查，回答時使用相應的編號

第十七頁，共81頁。疑問表修改(xiūgǎi)說明(例)1.本疑問表是由第四軍醫(yī)大學數(shù)據(jù)管理中心發(fā)出2.疑問僅是數(shù)據(jù)管理人員對有關數(shù)據(jù)存有疑惑而發(fā)出的詢問，希望研究者給予明確答復3.數(shù)據(jù)修改必須以原始數(shù)據(jù)為依據(jù)，不能推論式回答4.研究者如果認為數(shù)據(jù)無錯誤，在相應的方框內劃"×"，并簽名確認5.研究者如果認為數(shù)據(jù)確實有錯誤，在相應的方框內劃"×"，并注明錯誤形成原因，簽名確認6.疑問表中所列參考值范圍是貴單位提供的，如果不符，以化驗單上注明的為準7.如果定性指標在CRF上已編號(biānhào)，例如1=正常2=異常無臨床意義3=異常有臨床意義4=未查，回答時使用相應的編號(biānhào)

第十八頁，共81頁。疑問(yíwèn)表修改說明(續(xù))8.實驗室指標的臨床意義請結合參考值范圍和您的臨床經(jīng)驗作出判斷9.如果您將完成(wánchéng)的病例誤填做未完成(wánchéng)，將產(chǎn)生本例是否脫落的疑問10.疑問表中所有問題必須回復，如果確實不能回答的也必須注明"此疑問無法回答"并簽字11.疑問的多寡不是作為試驗質量優(yōu)劣評價的直接依據(jù)12.您所簽名確認的紙質疑問表效力高于CRF,務請認真填寫13.如果您對我們發(fā)出疑問不解，請電話詢問14.簽字確認后的紙質疑問表原件請?zhí)乜旒牡谑彭摚?1頁。編碼(biānmǎ)(Coding)為便于統(tǒng)計分析，將研究者填寫的合并用藥和不良事件根據(jù)相應標準進行規(guī)范化處理的過程。不良事件編碼：1、如將上感、感冒等統(tǒng)一編碼為上呼吸道感染2、如將惡心(ěxīn)嘔吐拆分為兩個AE編碼，分別編碼為“惡心(ěxīn)”和“嘔吐”合并用藥編碼(按藥品通用名編碼)EPIAO、羅可曼、利血寶和濟脈欣等均編碼為“紅細胞生成素”第二十頁，共81頁。不良(bùliáng)事件COSTART(FDA)WHOART(WHO)MedDRA診斷和處理ICD-10-CM藥物WHODrug(WHO)PDR醫(yī)學標準術語(shùyǔ)編碼第二十一頁，共81頁?；颊邤?shù)據(jù)列表中止試驗患者方案偏離從療效分析中剔除的患者人口(rénkǒu)統(tǒng)計學數(shù)據(jù)依從性和/或藥物濃度數(shù)據(jù)（如果有）個例療效反應數(shù)據(jù)不良事件列表（每名患者）按患者列表的個例實驗室檢查值（管理當局要求時）[ICHE3(臨床試驗報告的結構與內容):Sec.16.2]數(shù)據(jù)(shùjù)清單和表格（1）第二十二頁，共81頁?；颊弑砀袢丝诮y(tǒng)計學數(shù)據(jù)的匯總圖表有效性數(shù)據(jù)的匯總圖表安全性數(shù)據(jù)的匯總圖表不良事件的描述死亡、其它嚴重不良事件以及其它重要的不良事件清單死亡、其它嚴重不良事件以及某些其它重要的不良事件敘述實驗室檢查異常值清單（每名患者）[ICHE3(臨床試驗報告的結構(jiégòu)與內容):Sec.14.1-14.3]數(shù)據(jù)清單(qīngdān)和表格（2）第二十三頁，共81頁。臨床試驗數(shù)據(jù)盲態(tài)下審核是指在完成數(shù)據(jù)核查、疑問解答結束，數(shù)據(jù)庫關閉后直到揭盲前，對數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)再次進行的審核與評判。參加(cānjiā)數(shù)據(jù)審核會議人員，一般由主要研究者、統(tǒng)計分析員、數(shù)據(jù)管理員、監(jiān)查員和申辦者組成。數(shù)據(jù)盲態(tài)審核(shěnhé)會議第二十四頁，共81頁。1、對雙盲臨床試驗中的盲態(tài)進行審核。2、對數(shù)據(jù)中存在的需討論的問題做出決定，重點在分析并決定統(tǒng)計分析人群。3、對數(shù)據(jù)的整體(zhěngtǐ)質量做出評估。4、討論并定稿統(tǒng)計分析計劃。5、決定是否鎖定數(shù)據(jù)與揭盲。1、目的(mùdì)與任務第二十五頁，共81頁。1、數(shù)據(jù)管理員應準備一份數(shù)據(jù)管理報告，內容至少應包括：數(shù)據(jù)管理的過程及一般情況介紹、病例入組及完成情況（含脫落受試者清單）、判斷統(tǒng)計分析人群時涉及的項目及需討論并解決的問題（入選/排除標準檢查、完整性檢查、邏輯一致性檢查、離群數(shù)據(jù)檢查、時間(shíjiān)窗檢查、合并用藥檢查、不良事件檢查等）2、準備(zhǔnbèi)工作第二十六頁，共81頁。2、數(shù)據(jù)管理理員準備一份(yīfèn)關鍵變量的清單，于會議前交相關人員進行會前審核以便更充分地發(fā)現(xiàn)并解決問題。3、如果是雙盲臨床試驗，申辦方將各中心隨試驗用藥下發(fā)的應急信件收回，交盲態(tài)審核用。4、提交臨床試驗總盲底。第二十七頁，共81頁。1、全體參會人員通過對總盲底及應急信件的檢查，對雙盲臨床試驗的盲態(tài)做出判斷。2、數(shù)據(jù)管理員報告(bàogào)數(shù)據(jù)管理的一般情況及數(shù)據(jù)庫中存在的需要討論解決的條目。3、主要研究者、申辦方代表、統(tǒng)計分析人員、數(shù)據(jù)管理員共同就數(shù)據(jù)管理員提交的問題進行討論并做出處理決定。。

3、一般(yībān)程序第二十八頁，共81頁。4、與會人員討論并決定統(tǒng)計分析人群。5、統(tǒng)計分析計劃的修正與定稿。6、決定是否鎖定數(shù)據(jù)(shùjù)。7、當揭盲條件成立時，具體執(zhí)行揭盲。

最后簽署盲態(tài)審核決議，將鎖定后的數(shù)據(jù)(shùjù)交統(tǒng)計分析人員進行統(tǒng)計分析。第二十九頁，共81頁。數(shù)據(jù)盲態(tài)審核(shěnhé)決議第三十頁，共81頁。二、臨床試驗統(tǒng)計分析第三十一頁，共81頁。各階段受試者流程。特別是報告隨機分配到各組的人數(shù)、接受意向治療(ITT)的人數(shù)、按方案完成治療(PP)的人數(shù)以及對主要結局分析的人數(shù)。描述與計劃(jìhuà)的研究方案偏離的情況和理由。意向(yìxiàng)治療分析一、受試者流程和分析(fēnxī)人群第三十二頁，共81頁。臨床試驗有效性分析應保羅所有的隨機化后的受試者，也即原計劃好處理（治療）的全部受試者都需進入分析，而不是根據(jù)(gēnjù)實際上完成的受試者。按這種原則所作的分析是最好的分析，其結果是每一個隨機分配到試驗組或對照組的受試者都應該完整地隨訪，記錄研究結果，而不管他們的依從性如何。ITT原則(yuánzé)（意向治療原則(yuánzé)、Intention-To-TreatPrinciple)第三十三頁，共81頁。三類(sānlèi)統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集及其關系三類數(shù)據(jù)集即：符合方案(fāngàn)數(shù)據(jù)集Per-ProtocolSet

全分析數(shù)據(jù)集FullAnalysisSet

安全性數(shù)據(jù)集SafetySet由完成且符合方案中各項規(guī)定的病例構成，簡稱PPS集由符合入組條件并至少做個一次療效評價的病例構成，簡稱FAS集或全數(shù)據(jù)集由使用過實驗藥物并至少做個一次隨訪且至少有部分安全性數(shù)據(jù)記錄的病例構成，簡稱S集第三十四頁，共81頁。隨機(suíjī)入組病例特征描述基線定義為隨機(suíjī)入組時間，病例特征一般包括為患者的人口學信息、飲食運動情況、疾病情況等。根據(jù)變量的數(shù)字特征，采用t檢驗/Wilcoxon秩和檢驗對患者年齡、身高、體重、病程、生命體征等定量數(shù)據(jù)進行比較。采用卡方檢驗／Fisher確切概率檢驗或者Wilcoxon秩和檢驗對患者的性別、飲食控制、運動治療、降糖藥物治療史、疾病史等分類變量進行基線比較?；€描述分析采用FAS數(shù)據(jù)集。第三十五頁，共81頁。有效性評價常用(chánɡyònɡ)統(tǒng)計分析方法t檢驗方差分析協(xié)方差分析CHM生存(shēngcún)分析Logistic回歸Cox比例風險模型第三十六頁，共81頁。定性(dìngxìng)指標評價對定性指標(如治療是否成功)，分別對各訪視點(包括終點)按該指標的分類情況進行描述，計算各分類的例數(shù)和百分數(shù)，在α=0.05顯著水平下，采用按中心分層的CMH-χ2檢驗對兩組進行比較。以此模型為基礎(jīchǔ)計算評價終點時該指標的95%可信區(qū)間。第三十七頁，共81頁。應用(yìngyòng)協(xié)方差分析(ANCOVA)在18周時評價SISBP變化這一主要終點，以研究中心和治療方法的因素，基線指標值為協(xié)變量。計算每個治療組從基線變化的最小二乘均數(shù)和95%CI。計算95%CI顯示最小二乘均數(shù)的差異。定量指標評價(píngjià)的統(tǒng)計學方法第三十八頁，共81頁。有效性分析(fēnxī)主要療效(liáoxiào)指標（primaryendpoints)次要療效(liáoxiào)指標（secondaryendpoints)同時對FAS數(shù)據(jù)集和PPS數(shù)據(jù)集作分析第三十九頁，共81頁。兩組比較(bǐjiào)的類型優(yōu)效(Superiority):>或“試驗組(E)優(yōu)于對照組(C)”等效(děnɡxiào)(Equivalence):=或“試驗組(E)與對照組(C)相當”非劣效(Non-inferiority):或“試驗組(E)與對照組(C)差但不多”第四十頁，共81頁。無效假設：試驗(shìyàn)組與對照組均數(shù)相等Ho:C-T=0

備擇假設(jiǎshè)：試驗組與對照組均數(shù)不等H1:C-T≠0

假設檢驗與兩類錯誤(cuòwù)第四十一頁，共81頁。推論(tuīlùn)結果拒絕(jùjué)不拒絕(jùjué)假設正確錯誤

把握度

1-假設檢驗與兩類錯誤第四十二頁，共81頁。陽性對照(duìzhào)試驗的優(yōu)效性檢驗(P>0.05)非劣效/等效(děnɡxiào)(錯!)誤解(wùjiě)?第四十三頁，共81頁?？尚艆^(qū)間(qūjiān)方法有效/非劣效性/等效性決策準則建議(jiànyì)依賴于參數(shù)差別的可信區(qū)間(confidenceinterval,縮寫為CI)。CI方法可同樣獲得非劣效性/等效性乃至優(yōu)效性的評價。該方法在ICH指導原則中予以推薦，指出對非劣效性或等效性試驗安全性與耐受性評價，應用可信區(qū)間比用假設檢驗更佳。第四十四頁，共81頁。優(yōu)效性比較(bǐjiào)第四十五頁，共81頁。非劣效界值M1的確定(quèdìng)M1的確定采用(cǎiyòng)綜合分析法，Meta分析法是常用的方法，當歷史資料間同質性較好時可采用(cǎiyòng)固定效應模型，否則需采用(cǎiyòng)隨機效應模型。根據(jù)模型計算出C–P的95%雙側可信區(qū)間下限lCL。這個下限必須大于0，否則不能視其為陽性對照?？紤]到療效一致性的問題或者歷史數(shù)據(jù)的質量，取M1<lCL。第四十六頁，共81頁。一般取M2=f·M1。FDA建議(jiànyì)非劣效設計中一般取f=0.5。f值越接近0時，如果仍能得出非劣效的結論，說明試驗藥物的療效與陽性對照越相近。如果f取的太小會使得試驗所需樣本量大到試驗無法進行。如果沒有歷史資料可供借鑒，也可采用目標值法確定M2，此時M2一般取在陽性對照藥療效的10%~15%倍之間。陽性對照藥的療效可根據(jù)文獻報道或有目的醫(yī)學調查所得。這種調查應委托獨立調查機構執(zhí)行。非劣效界值M2的確定(quèdìng)第四十七頁，共81頁。非劣效性比較(bǐjiào)Ho:C–TM1Ha:C–TM1其中C、T分別表示陽性對照和試驗藥物的細菌學療效，M1（>0）小于試驗藥物與安慰劑療效差的95%可信區(qū)間下限lCL，即小于陽性對照藥對安慰劑的優(yōu)效性試驗所觀察到的差異。如果(rúguǒ)拒絕H0，則有T–P>C–P–M1>lCL–M1>0。因此可以間接推斷試驗藥物優(yōu)于安慰劑。第四十八頁，共81頁。非劣效性比較(bǐjiào)

（優(yōu)于假定的安慰劑）第四十九頁，共81頁。非劣效性比較(bǐjiào)Ho:C–TM2Ha:C–TM2其中M2（<M1）是臨床可以接受的較陽性對照差的最大界值。如果拒絕(jùjué)H0，則有T>C–M2>0。因此既可以間接推斷試驗藥物優(yōu)于安慰劑，也可以推斷試驗藥物非劣效于陽性對照。第五十頁，共81頁。非劣效性比較(bǐjiào)

（非劣效于陽性對照）第五十一頁，共81頁。為評價某治療糖尿病新藥的有效性，采用隨機、雙盲雙模擬、陽性對照藥平行對照、多中心臨床研究設計方案，整個試驗過程歷時18周，其中藥物(yàowù)治療16周，以16周測定的HbA1c相對基線(0周)變化值作為主要療效指標。根據(jù)臨床經(jīng)驗規(guī)定如果試驗組主要療效指標不比陽性對照藥差0.3，即可判定試驗藥有效，必要時還可進一步評價是否優(yōu)于對照藥。這里提出的是一個非劣效檢驗的問題，根據(jù)對照藥的有效性，由臨床專家提出了0.3這一非劣效的標準，即：當兩組主要療效指標的總體差值不超過0.3時，該差距在臨床上沒有實際意義，認為兩組藥物(yàowù)療效相當。舉例(jǔlì)(兩均數(shù)之差)第五十二頁，共81頁。1、主要療效(liáoxiào)指標治療前后變化第五十三頁，共81頁。2、各中心(zhōngxīn)主要療效指標治療前后變化第五十四頁，共81頁。3、主要(zhǔyào)療效指標中心效應分析第五十五頁，共81頁。ANOVA數(shù)據(jù)的圖形(túxíng)表達第五十六頁，共81頁。最小二乘法(最早稱為回歸分析法)是一種數(shù)學優(yōu)化技術，它通過最小化誤差的平方和找到一組數(shù)據(jù)(shùjù)的最佳函數(shù)匹配,由著名的英國生物學家、統(tǒng)計學家道爾頓（F.Gallton）——達爾文的表弟所創(chuàng)。ANOVA是利用線性回歸模型研究變量之間存在關系。最小二乘均數(shù)(LSmeans)是校正其他因素影響后的估計的獨立效應大小，其95%CI為總體效應大小。ANOVA中的最小二乘均數(shù)(LSmeans)第五十七頁，共81頁。4、主要(zhǔyào)療效指標有效性分析第五十八頁，共81頁。有效性判定(pàndìng):

試驗組–對照組差值的95%CI不支持(zhīchí)非劣支持(zhīchí)非劣()0對照組好試驗組好0.20.1-0.1-0.5-0.4-0.3-0.20.30.40.5()-0.14-0.370.09()支持優(yōu)效第五十九頁，共81頁。某事件發(fā)生時間(shíjiān)數(shù)據(jù)

的生存分析某事件發(fā)生時間(shíjiān)（Timetoevent，簡稱TTE）是指實驗開始到某事件（方案中規(guī)定的事件）發(fā)生的時間(shíjiān)。例如藥物起效時間(shíjiān)、化療后復發(fā)時間(shíjiān)等第六十頁，共81頁。TTE數(shù)據(jù)(shùjù)的特點由于臨床試驗受時間(shíjiān)的限制或由于各種原因（退出、死亡等）導致失訪，致使TTE數(shù)據(jù)不能被完全觀測。例如病人一周時尚未起效，但第二周時失訪，則起效時間(shíjiān)>7天。又如試驗結束時病人仍未起效，則起效時間(shíjiān)>參加試驗天數(shù)第六十一頁，共81頁。TTE數(shù)據(jù)(shùjù)的特點TTE數(shù)據(jù)一般(yībān)呈偏態(tài)分布第六十二頁，共81頁。TTE數(shù)據(jù)(shùjù)的特點臨床療效評價中常見的是右刪失TTE數(shù)據(jù)如起效時間、復發(fā)時間、死亡(sǐwáng)時間。分析時要區(qū)別對待：起效時間越短療效越好復發(fā)時間越長療效越好第六十三頁，共81頁。TTE數(shù)據(jù)(shùjù)統(tǒng)計分析方法KM法估計各組起效率或復發(fā)率并計算中位數(shù)起效時間或復發(fā)時間及其95%CI采用logrank法比較組間差異采用Cox模型進行(jìnxíng)起效率或復發(fā)率的多因素分析第六十四頁，共81頁。實例(shílì)1表8.2.3.1.3便血癥狀起效率━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ITTPP──────────────────────────────────起效時間(小時)乳膏(rǔɡāo)組(Se)栓劑組(Se)乳膏(rǔɡāo)組(Se)栓劑組(Se)─────────────────────────────────────────────00.00(0.00)0.00(0.00)0.00(0.00)0.00(0.00)1221.84(4.43)19.77(4.29)22.35(4.52)20.24(4.38)2431.03(4.96)29.07(4.90)31.76(5.05)29.76(4.99)3636.78(5.17)34.88(5.14)37.65(5.26)35.71(5.23)4845.98(5.34)40.70(5.30)47.06(5.41)41.67(5.38)6048.28(5.36)48.84(5.39)49.41(5.42)50.00(5.46)7282.76(4.05)80.23(4.29)82.35(4.13)82.14(4.18)─────────────────────────────────────────────N(失訪率%)87(2.30)86(9.30)85(2.35)84(7.14)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━第六十五頁，共81頁。Log-Rank檢驗(jiǎnyàn)結果表8.2.3.1.4便血癥狀起效率Log-Rank檢驗結果(jiēguǒ)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ITTPP────────────────────────統(tǒng)計量(DF)P值統(tǒng)計量(DF)P值─────────────────────────────────────LogRank檢驗0.94(1)0.33150.40(1)0.5290━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━第六十六頁，共81頁。第六十七頁，共81頁。第六十八頁，共81頁。實例(shílì)2表8.2.2.1.1不同時間未進展(jìnzhǎn)存活率(%)（PFS）━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ITTPP──────────────────────────────────未進展(jìnzhǎn)時間(周)試驗組(Se)對照組(Se)試驗組(Se)對照組(Se)─────────────────────────────────────────────0100.00(0.00)100.00(0.00)100.00(0.00)100.00(0.00)498.59(1.40)93.33(4.55)98.51(1.48)100.00(0.00)891.55(3.30)82.56(7.10)91.04(3.49)95.65(4.25)1277.50(5.15)48.50(9.67)76.32(5.37)56.19(10.42)1667.37(5.91)44.46(9.67)66.02(6.07)51.51(10.55)2065.39(6.06)44.46(9.67)66.02(6.07)51.51(10.55)2456.42(6.69)39.52(9.78)56.96(6.72)45.78(10.82)──────────────────────────────────────────────N(失訪率%)71(59.15)31(45.16)67(58.21)23(43.48)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━第六十九頁，共81頁。表8.2.2.1.2未進展存活時間分布(fēnbù)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ITTPP────────────────────────────────────────四分位數(shù)實驗組(95%CI)對照組(95%CI)試驗組(95%CI)對照組(95%CI)─────────────────────────────────────────────75%12.14(9.14,21.86)8.71(7.57,11.29)12.14(9.00,21.86)9.71(8.29,12.14)50%28.43(21.86,.)11.86(9.71,29.43)28.43(21.86,.)20.14(11.29,.)25%38.00(28.