免疫缺陷者感染的診治沈志祥課件

免疫缺陷患者感染的診斷和治療瑞金醫(yī)院免疫缺陷患者感染類型吞噬作用受損中性粒細胞缺乏或減少血液系統(tǒng)惡性腫瘤,再生障礙性貧血細胞免疫缺乏:淋巴瘤,放療,化療,骨髓移植及免疫抑制劑的使用體液免疫缺乏:主要為免疫球蛋白和補體缺乏其他:導(dǎo)管留置,腸外營養(yǎng)血液病粒缺患者感染的特點起病急、病情發(fā)展快，有效治療時間短；以高熱為主要癥狀；不易形成局部病灶，而菌血癥、敗血癥多見；院內(nèi)感染多見于院外感染(24.4%v9.9%);細菌培養(yǎng)陽性率不高。感染的病原學(xué)細菌：G-菌最常見，G+菌呈上升趨勢。真菌：多與廣譜抗生素和激素應(yīng)用相關(guān)。其中以念珠菌和曲霉菌屬為主。病毒：以皰疹病毒(HSV、VZV、CMV、EBV等)和呼吸道病毒多見。其他：結(jié)核、支原體等?；旌细腥就茰y可能的治病菌根據(jù)感染部位推測根據(jù)病房細菌監(jiān)測資料推測根據(jù)疾病的特性推測院內(nèi)分離致病菌構(gòu)成

(全國9城市13家三甲醫(yī)院)

葡萄菌屬19.2%(351/1830)綠膿桿菌屬13.8%(252/1830)克雷白菌屬13.4%(224/1830)大腸桿菌屬12.2%(246/1830)不動桿菌屬9.7%(177/1830)腸球菌屬6.1%(112/1830)其他致病菌25.6%19.2%13.8%13.4%12.2%9.7%6.1%25.6%血液科感染病原體特點細菌仍是血液科患者感染的主要原因目前仍以革蘭氏陰性菌為主：68%–57%

銅綠假單胞菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌、陰溝腸桿菌革蘭氏陽性菌有上升趁勢：28%–40%

金葡、表葡、草綠色鏈球菌耐藥菌增多 產(chǎn)ESBL菌、MRSA、MRSE、VRE真菌感染上升：11%–20%，15.7%大腸埃希菌耐藥趨勢1994-2005年肺炎克雷伯菌耐藥趨勢1994-2005年1994-2005年3764株銅綠假單胞菌敏感率NPRSdata鮑曼不動桿菌的敏感率1994-2005，2220株NPRSdata2002IDSA

《中性粒細胞減少腫瘤患者抗生素用藥指南》經(jīng)驗性抗感染治療策略經(jīng)驗性抗生素治療依據(jù)多種危險預(yù)測法則進行判斷低?；颊叻堑臀；颊唛T診接受口服或靜脈抗生素治療；多數(shù)患者接受以喹諾酮為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療需要住院接受廣譜的靜脈抗生素治療根據(jù)培養(yǎng)的結(jié)果調(diào)整用藥若經(jīng)驗性治療有效，則繼續(xù)原方案治療若經(jīng)驗性治療無效，且培養(yǎng)出G-菌，根據(jù)細菌調(diào)整抗生素；若培養(yǎng)出G＋菌，則應(yīng)加用對G＋有效的抗生素?？姑咕委煛？共《局委熿o脈抗生素治療策略聯(lián)合治療氨基糖甙類+抗假單胞菌B-內(nèi)酰胺類orB-內(nèi)酰胺酶抑制劑頭孢吡肟頭孢他啶碳青霉烯單一治療頭孢吡肟頭孢他啶或碳青霉烯類比較研究顯示：作為經(jīng)驗性用藥單一治療和聯(lián)合治療無顯著性差異嚴(yán)重院內(nèi)感染的起始治療院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)和膿毒血癥(Spesis)是重癥監(jiān)護病房(ICU)最常見、最嚴(yán)重的感染，死亡率很高。HAP和嚴(yán)重膿毒血癥的不恰當(dāng)治療增加死亡率。必需在開始懷疑有嚴(yán)重感染時立即啟動經(jīng)驗性廣譜抗生素治療，以確保充分覆蓋可能的病原體。起始恰當(dāng)經(jīng)驗治療懷疑嚴(yán)重感染時立即開始經(jīng)驗性廣譜抗生素治療。選擇能夠充分覆蓋可能病原體的抗生素。制定適當(dāng)治療方案時需要考慮的因素:微生物學(xué)資料單藥治療與聯(lián)合治療劑量和用藥頻率滲透性時機毒性產(chǎn)生耐藥性的危險既往抗生素使用史起始恰當(dāng)經(jīng)驗治療

－－“恰當(dāng)”的相關(guān)臨床定義什么是“恰當(dāng)”?正確的抗生素病原微生物對治療藥物敏感最佳劑量考慮藥代動力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)要求，有實驗依據(jù)正確的用藥途徑確保藥物穿透并進入感染部位必要時采用聯(lián)合治療起始恰當(dāng)經(jīng)驗治療

－－“迅速”給予起始恰當(dāng)抗生素治療的患者死亡率低醫(yī)院死亡率(%)不恰當(dāng)治療 恰當(dāng)治療p<0.001p<0.001

起始恰當(dāng)經(jīng)驗治療使用的抗生素必須有足夠?qū)拸V的抗菌譜以保證覆蓋所有可能的致病菌。尤其在治療呼吸機相關(guān)性肺炎時為避免不充分的抗生素治療，最安全可靠的方法是應(yīng)用“重錘猛擊”原則，即早期應(yīng)用強有力廣譜抗生素，然后在得到藥敏結(jié)果后縮窄抗菌譜......重錘猛擊!(HittingHard)起始恰當(dāng)經(jīng)驗治療的方法耐藥性和耐藥機制比較細菌對碳青霉烯類抗生素的主要耐藥機制產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶(碳青霉烯酶Carbapenemase)外膜通透性降低(膜孔蛋白OprD2或OMPD2缺失)泵出機制(外排泵:OprM等過度表達)靶位改變(青霉素結(jié)合蛋白:PBPs變異)一種或多種機制綜合作用抗生素劑量(肝腎功能正常的成年患者)抗假單胞菌頭孢菌素類頭孢吡肟頭孢他定碳青霉烯類亞胺培南美羅培南-內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶抑制劑類哌拉西林/他唑巴坦氨基糖甙類慶大霉素妥布霉素阿米卡星抗假單胞菌喹諾酮類左旋氧氟沙星環(huán)丙沙星萬古霉素利奈唑胺1-2g每8-12h2g每8h

500mg每6h或1g每8h1g每8h4.5g每6h7mg/kg每天7mg/kg每天20mg/kg每天750mg每天400mg每8h15mg/kg每12h600mg每12h2005ATS指南HAP,VAP,HCAP起始經(jīng)驗性治療的成人靜脈用藥劑量亞胺培南用法用量腎功能正常和體重≥70公斤*的成年病人使用本品靜脈滴注的劑量安排.感染程度劑量給藥間隔時間每日總劑量輕度＋250mg6h1.0g中度500mg8h1.5g1000mg12h2.0g嚴(yán)重的敏感細菌感染500mg6h2.0g由不太敏感的病原菌1000mg8h3.0g所引起的嚴(yán)重和/或1000mg6h4.0g威脅生命的感染(主要為某些綠膿桿菌株)

*對體重<70Kg的病人，給藥劑量須進一步按比例降低+常用于免疫力低下的移植病人，腫瘤化療病人以及年老體衰病人的輕度感染美羅培南用法用量成人推薦每日劑量：治療肺炎、尿路感染、婦科感染如子宮內(nèi)膜炎、皮膚及附屬器官感染

0.5g/次，每8小時治療院內(nèi)獲得性肺炎、腹膜炎、推定有感染的中性粒細胞減少患者及敗血癥

1g/次，每8小時治療腦膜炎

2g/次，每8小時內(nèi)毒素釋放亞胺培南:內(nèi)毒素釋放量低內(nèi)毒素促進細胞因子的釋放，而細胞因子與敗血癥患者的病情惡化有關(guān)亞胺培南誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放的能力比美羅培南低3－4倍內(nèi)毒素(EU/ml)100075050025005xMICMEROCEF對照IPM04

81000750500250050xMIC048MEROCEF對照IPMIPM=亞胺培南;MERO=美羅培南;CEF=頭孢他啶NorimatsuMetal.JInfectDis1998;177:1302-1307.內(nèi)毒素釋放(mg/ml)菌株計數(shù)(log10cfu/ml)暴露期(h)頭孢他啶和碳青霉烯在0.5倍MIC濃度時釋放內(nèi)毒素的作用CFU=集落形成單位HoriiTetal.JMedMicrobiol1999;48:309-315.在這項銅綠假單胞菌的體外研究中，經(jīng)過3－4.5小時的暴露后，頭孢他啶和美羅培南釋放的內(nèi)毒素水平最高暴露期(h)抗生素誘導(dǎo)的內(nèi)毒素釋放在若干項動物研究中，內(nèi)毒素釋放伴隨著病情惡化不同的抗生素表現(xiàn)出截然不同的誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放的能力“亞胺培南和氨基糖甙類釋放內(nèi)毒素的能力最低”哪些血液病患者是侵襲性真菌感染的(高)危險人群？急性白血病/MDS亞型急性髓性白血病(復(fù)發(fā))高危ALL造血干細胞移植(HSCT)清髓和非清髓(包括低強度預(yù)處理)慢性白血病CML急變期晚期CLL(單克隆抗體治療)淋巴瘤和骨髓瘤：多次復(fù)發(fā)重癥再生障礙性貧血此類患者中的主要真菌病原體舉例：造血干細胞移植(HSCT)曲霉菌念珠菌鐮刀菌接合菌其他霉菌PCP未分類變化中的侵襲性霉菌譜PappasPG,Transnet,IDSA200512癌癥患者念珠菌血癥：

血液系統(tǒng)惡性腫瘤VS.實體瘤血液系統(tǒng)惡性腫瘤（n=281）實體腫瘤（n=354）白色念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌熱帶念珠菌氟康唑預(yù)防性治療抗真菌治療反應(yīng)率HannaHetal.ICAAC2005;abstract#M-989血液/腫瘤疾病侵襲性真菌感染的主要菌種變化趨勢：1980-19970.60.40.20.01981198619911996YearRateper100.000population念珠菌

其他真菌曲霉菌-ClinicalInfectiousDiseases2001:33

血液/腫瘤疾病侵襲性真菌感染的診斷診斷級別宿主因素臨床標(biāo)準(zhǔn)微生物學(xué)組織病理學(xué)確診+/-+++可能+++-疑似++--診斷手段：特異性/敏感性確診時間延遲治療藥物：毒副作用/價格

藥物劑量Dr.BendePauw深部真菌感染診斷和治療的存在的問題血液/腫瘤疾病侵襲性真菌感染的預(yù)防和治療原則預(yù)防性治療（prophylaxistherapy）經(jīng)驗性治療（empiricaltherapy）搶先治療（preemptivetherapy）確診治療血液/腫瘤疾病侵襲性真菌感染的預(yù)防和治療原則真菌定植

（無疾?。┌l(fā)熱、抗生素治療無效確診治療微生物/組織學(xué)確診經(jīng)驗性治療搶先治療預(yù)防治療HRCT/GMHRCT/GMEJCSUPPLEMENTS5.2007:32–42研究結(jié)果（問卷）：問卷調(diào)查結(jié)果顯示：97%的專家認為經(jīng)驗性抗真菌治療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法關(guān)于開始抗真菌治療的中位時間：首次發(fā)熱和再次發(fā)熱分別為5天（范圍：3-8.5天）和3天（范圍：1-8.5天），p<0.001。半數(shù)專家認為，與臨床確診感染的患者或者存在不可解釋的發(fā)熱的患者相比，有細菌感染的微生物學(xué)證據(jù)的患者，其抗真菌治療應(yīng)當(dāng)延遲進行（6.5天[4-8]VS.4天[3-6]，p<0.001）。2007ECIL指南推薦（1）

—中性粒細胞減少伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗性抗真菌治療EJCSUPPLEMENTS5.2007:32–42研究結(jié)果（問卷）：根據(jù)患者基礎(chǔ)疾病的情況（圖a）：因急性白血病或自體HSCT而進行誘導(dǎo)或鞏固化療的患者，兩性霉素B去氧膽酸是最常用的抗真菌藥物，而脂質(zhì)體兩性霉素B是異基因HSCT受者的首選抗真菌藥物在新型抗真菌藥物中，卡泊芬凈則是最多被選擇