第12章T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答

T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答(第12章，P102)

[目的要求]1.掌握T淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別及T淋巴細(xì)胞活化的信號(hào)要求(雙信號(hào)刺激)；2.掌握Th1型CD4+T細(xì)胞的作用，CTL的殺傷特點(diǎn)及機(jī)制；3.熟悉TCR識(shí)別的MHC限制性，CTL的活化途徑；4.熟悉Tm細(xì)胞的形成和意義；5.了解T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；了解抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化。免疫應(yīng)答(Immuneresponse)----是機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除抗原的整個(gè)過程。固有免疫----是生物在長(zhǎng)期進(jìn)化過程中逐漸形成的，機(jī)體抵御病原體入侵的第一道防線。不需要活化過程，可直接起作用。

適應(yīng)性免疫----是機(jī)體受抗原刺激后，體內(nèi)抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化，進(jìn)而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過程。

細(xì)胞免疫：TL介導(dǎo)，免疫物質(zhì)為效應(yīng)TL，無抗體和補(bǔ)體參與。適應(yīng)性免疫應(yīng)答體液免疫：BL介導(dǎo)的免疫，免疫物質(zhì)為抗體。免疫細(xì)胞是免疫應(yīng)答的基本單位免疫分子是免疫應(yīng)答的物質(zhì)基礎(chǔ)外周淋巴器官是發(fā)生免疫應(yīng)答的場(chǎng)所免疫應(yīng)答的基本過程識(shí)別活化、增殖、分化記憶細(xì)胞效應(yīng)一、T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別1.APC向T細(xì)胞提呈抗原外源性抗原:APC/MHC

IICD4+

T細(xì)胞內(nèi)源性抗原:APC或靶細(xì)胞/MHC

ICD8+

T細(xì)胞2.APC與T細(xì)胞的相互作用(1)T細(xì)胞與APC非特異性結(jié)合*外周免疫器官的胸腺依賴區(qū)(T細(xì)胞區(qū))*Na?veT細(xì)胞*黏附分子：TLCLFA-1、CD2–APCICAM-1、LFA-3

*可逆而短暫結(jié)合,為TCR特異性識(shí)別抗原肽提供機(jī)會(huì)。(2)T細(xì)胞與APC特異性結(jié)合*抗原識(shí)別：TCR-pMHC(MHC限制性)*輔助受體:：CD4-MHCII,CD8-MHCI*T-APC細(xì)胞間共刺激分子對(duì)的結(jié)合：CD28-B7抗原肽-MHC復(fù)合物MHC限制性:TCR識(shí)別MHC分子免疫突觸(immunologicalsynapse)----在T細(xì)胞與APC之間，TCR與pMHC相互作用后，多個(gè)TCR-pMHC向T細(xì)胞和APC接觸面中央移動(dòng)，形成以多個(gè)TCR-pMHC為中央，周圍是LFA-1-ICAM-1等多對(duì)共刺激分子的相對(duì)密閉結(jié)構(gòu)，稱為免疫突觸，是一個(gè)主動(dòng)形成過程。免疫突觸中心區(qū):TCR與抗原肽-MHC復(fù)合物分子。▽增強(qiáng)TCR與抗原肽-MHC復(fù)合物相互作用；▽促進(jìn)T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、信號(hào)通路的激活及細(xì)胞內(nèi)亞顯微結(jié)構(gòu)極化。免疫突觸二、T細(xì)胞的活化、增殖和分化促進(jìn)IL-2合成1.T細(xì)胞活化涉及的分子——雙信號(hào)+細(xì)胞因子(1)T細(xì)胞活化的第一信號(hào)TCR——pMHCCD4

——MHCIICD8

——MHCI(2)T細(xì)胞活化的第二信號(hào)CD28——B7(3)細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞充分活化

IL-1、IL-2、IL-6、IL-122.抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化(1)T細(xì)胞的增殖活化的T細(xì)胞迅速進(jìn)入細(xì)胞周期，通過有絲分裂而大量增殖，并進(jìn)一步分化，成為效應(yīng)細(xì)胞，然后離開淋巴器官隨血流循環(huán)到達(dá)特異性抗原聚集部位。IL-2與IL-2R結(jié)合是促進(jìn)T細(xì)胞增殖的重要因素T細(xì)胞的增殖A.CD4+T（Th)細(xì)胞的分化(2)T細(xì)胞的分化B.CD8+T(CTL)細(xì)胞的分化▽Th細(xì)胞依賴性激活——間接激活機(jī)制▽Th細(xì)胞非依賴性激活——直接激活機(jī)制由病毒感染的APC直接激活CD8+T細(xì)胞，無須Th細(xì)胞輔助。低表達(dá)或不表達(dá)共刺激分子的靶細(xì)胞需要APC和Th細(xì)胞的輔助。IL-2*病毒感染的APC持續(xù)性高表達(dá)B7分子，從而提供活化信號(hào)1、2，激活CD8+T并使其表達(dá)IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。Th細(xì)胞依賴性激活▽靶細(xì)胞一般低表達(dá)或不表達(dá)B7等共刺激分子；▽APC吞噬、攝取胞內(nèi)產(chǎn)生的病毒抗原或腫瘤抗原；▽APC表面同時(shí)表達(dá)抗原肽-MHCI類分子復(fù)合物和抗原肽-MHCII類分子復(fù)合物，向CD8+T和CD4+細(xì)胞遞呈抗原；▽CD4+T細(xì)胞提供IL-2或刺激APC表達(dá)協(xié)同刺激分子，輔助CD8+T細(xì)胞活化、增殖分化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞。IL-2三、T細(xì)胞的效應(yīng)效應(yīng)TLCD4+Th1、Th2CD8+CTL(Tc)1.Th的免疫效應(yīng)(1)Th1的效應(yīng)1)Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用A.激活Mφ，消滅胞內(nèi)寄生菌:分泌IFN-γ、細(xì)胞表面CD40L與MφCD40結(jié)合B.激活的MφB7、MHCII表達(dá)增加，促進(jìn)抗原的加工提呈C.誘生并募集巨噬細(xì)胞▽Th1產(chǎn)生的IL-3、GM-CSF---促進(jìn)造血干細(xì)胞分化為新的單核細(xì)胞▽Th1產(chǎn)生的TNF-α、LTα---誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)黏附分子，促進(jìn)單核細(xì)胞募集到感染灶。2)Th1對(duì)淋巴細(xì)胞的作用3)對(duì)中性粒細(xì)胞的作用Th1產(chǎn)生的IL-2，促進(jìn)Th1和CTL增殖，放大免疫效應(yīng)。Th1細(xì)胞產(chǎn)生TNF-β(淋巴毒素LTα)和TNF-α，活化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)殺傷病原體。Th1的病理生理意義：通過釋放細(xì)胞因子，募集、活化單核/巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)“細(xì)胞免疫”，引起以單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主的慢性炎癥(遲發(fā)型超敏反應(yīng))。在宿主抗胞內(nèi)微生物感染中起主要作用。▽Th1細(xì)胞分泌IFN-γ與巨噬細(xì)胞表面IFN受體結(jié)合；▽Th1表達(dá)CD40L,與巨噬細(xì)胞表面的CD40結(jié)合。巨噬細(xì)胞活化活化的巨噬細(xì)胞*殺傷活性增強(qiáng)*分泌IL-12促進(jìn)Th0細(xì)胞分化成Th1細(xì)胞----放大免疫效應(yīng)*高表達(dá)MHCII類分子、B7----有效提呈抗原----激活CD4+Th1(2)Th2的效應(yīng)1)輔助體液免疫應(yīng)答☆Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、5、10、13→B細(xì)胞→漿細(xì)胞→Ab2)參與I型超敏反應(yīng)和抗寄生蟲免疫☆Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子→肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞→超敏反應(yīng)和抗寄生蟲感染2.CTL的免疫效應(yīng)(1)效-靶細(xì)胞結(jié)合(2)CTL的極化(polarization)

(3)致死性攻擊(1)效-靶細(xì)胞結(jié)合效應(yīng)CTL高表達(dá)黏附分子(如LFA-1、CD2等)；TCR+Ag→可增強(qiáng)效-靶細(xì)胞表面黏附分子的作用，并形成免疫突觸。(2)CTL的極化效-靶細(xì)胞接合，形成免疫突觸，導(dǎo)致CTL內(nèi)亞顯微結(jié)構(gòu)極化，細(xì)胞骨架系統(tǒng)等結(jié)構(gòu)均向突觸部位重新排列和分布，從而保證CTL選擇性殺傷靶細(xì)胞。(3)致死性攻擊

①穿孔素/顆粒酶途徑:②死亡受體途徑：

Fas/FasL途徑,

TNF-a/TNFR

穿孔素:在膜上形成管狀結(jié)構(gòu)；

顆粒酶:激活凋亡相關(guān)酶系統(tǒng)，介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。CTL殺傷靶細(xì)胞的過程CTL連續(xù)殺傷靶細(xì)胞CTL的殺傷特點(diǎn)：抗原特異性、MHC

I類分子限制性、連續(xù)性與高效性。T細(xì)胞活化后產(chǎn)生的免疫效應(yīng)▽CD8+CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)▽CD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)▽CD4+Th2細(xì)胞輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體細(xì)胞免疫四、活化T細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸1.效應(yīng)T細(xì)胞的抑制或清除2.記憶T細(xì)胞的形成效應(yīng)T細(xì)胞的清除A.活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(activationinducedcelldeath,AICD)活化的TL高度表達(dá)Fas配體——表達(dá)Fas的TL細(xì)胞凋亡B.被動(dòng)細(xì)胞凋亡意義：控制特異性TL的擴(kuò)增，負(fù)向免疫調(diào)節(jié)。在應(yīng)答晚期，淋巴細(xì)胞接受的抗原刺激和生存信號(hào)減少可導(dǎo)致Ｔ細(xì)胞凋亡。2.記憶性T細(xì)胞(memoryTcell,Tm)

記憶性T細(xì)胞-----是指對(duì)特異性抗原有記憶能力，壽命較長(zhǎng)的T細(xì)胞。記憶性Ｔ細(xì)胞再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化為效應(yīng)細(xì)胞。Tm作用特點(diǎn):▽激活記憶性T細(xì)胞所需抗原濃度較低；

▽對(duì)協(xié)同刺激信號(hào)依賴性較低；

▽對(duì)細(xì)胞因子更為敏感。

Tm表型:CD45RA-CD45RO+

(初始T:CD45RA+CD45RO-)五、細(xì)胞免疫應(yīng)答的生物學(xué)意義1.抗感染：主要針對(duì)胞內(nèi)寄生的病原體，包括某些細(xì)菌、病毒、真菌及寄生蟲等。2.抗腫瘤：CTL的特異性殺傷、Th1細(xì)胞因子(直接殺瘤效應(yīng)、或激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞的間接殺瘤效應(yīng))。3.免疫損傷