第七章多基因遺傳病151013

第七章多基因遺傳病PolygenicinheritancedisordersMultifactorialinheritanceComplexdisordersMultifactorialinheritance

多基因遺傳的閾值模型多基因病的遺傳特點(diǎn)和再顯風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)多基因遺傳病的研究方法DefinitionofMF遺傳因素與環(huán)境因素共同作用。其中遺傳因素由多個(gè)基因決定，環(huán)境因素為該病的誘發(fā)因素。Multifactorialorpolygenicinheriteddisordersresultfromacombinationofgeneticandenvironmentalfactors.Featuresofpolygenes等顯性(co-dominant)不連鎖性(non-linkage)微效基因(minorgene)累加效應(yīng)(additiveeffect)主基因(majorgene)效應(yīng)ClassificationofMFCommondiseases(常見病)diabetesmellitus,hypertension,schizophrenia,pepticulcer,asthma…Congenitalmalformations(先天畸形)cleftlip,cleftpalate,neuraltubedefects,congenitalheartdisease,anencephaly…中國心血管病2009報(bào)告中國心血管病人至少有2.3億，高血壓患者兩億，腦卒中患者700萬，心肌梗死患者200萬，心力衰竭患者420萬，先心病患者200萬，平均每10個(gè)成年人中就有兩個(gè)人患心血管病。該報(bào)告還預(yù)估我國每年心血管病死亡人數(shù)大約在300萬人，平均每10秒就有1人死于心血管病。

CongenitalmalformationQualitativetraits（質(zhì)量性狀）屬交替性狀變異，呈雙峰或三峰性，表現(xiàn)為有或無，符合Mendel遺傳規(guī)律，子代發(fā)生率為1/2或1/4。Quantitativetraits(數(shù)量性狀)屬連續(xù)性狀變異，呈正態(tài)分布，單峰性，不符合Mendel遺傳規(guī)律，子代發(fā)生率為1%～10%。Pedigreeofafamilywithretinitispigmentosa（色素沉著性視網(wǎng)膜炎）duetodigenicinheritance.Peripherin(外周蛋白)locusatfirstline.ROM1locusatsecondline.Filledsymbolsareaffected.+:normal;mut:mutantallele.Hirschsprung‘sdisease,orcongenitalaganglionicmegacolon.Trigenicormoregenicinheritance?Normaldistributionmodel(正態(tài)分布閾值模型)血壓高低與多基因遺傳血壓高低的正態(tài)分布閾值模型假設(shè)三對(duì)不連鎖的等位基因決定血壓高低：A1、

A2;B1、

B2;C1、

C2

每一對(duì)基因的表現(xiàn)行為符合分離律，三對(duì)基因之間的組合符合自由組合律。

A1A2;B1B2;C1C2的基因頻率都是1/2。假設(shè)標(biāo)號(hào)1的基因使血壓偏低，而標(biāo)號(hào)2的基因使血壓偏高。三對(duì)非連鎖基因的頻數(shù)分布Environmentalfactors如飲食結(jié)構(gòu)、工作或?qū)W習(xí)壓力、心情好壞。這三對(duì)環(huán)境因素隨機(jī)組合的結(jié)果，其相應(yīng)頻數(shù)組成柱形圖，同樣可連成一條接近正態(tài)分布的曲線。遺傳因素和環(huán)境條件二者組合，使數(shù)量性狀的表現(xiàn)型出現(xiàn)數(shù)量級(jí)差，其分布接近于正態(tài)分布曲線。GeneticfactorsandenvironmentalfactorsGE+Normaldistribution血壓變化正態(tài)分布的特征均數(shù)：x=∑xi/n標(biāo)準(zhǔn)差：s=√∑(xi–x)2/n面積與均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差的關(guān)系：用曲線下的面積表示。正態(tài)分布曲線下的面積、均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差之間的關(guān)系SomeconceptsofMFSusceptibility(易感性)

由遺傳素質(zhì)決定一個(gè)個(gè)體得多基因遺傳病的風(fēng)險(xiǎn)稱為易感性。如高血壓。Liability(易患性)

一個(gè)個(gè)體由遺傳素質(zhì)和環(huán)境條件共同作用所決定得多基因遺傳病的風(fēng)險(xiǎn)稱為易患性。如高血壓。Threshold(閾值)

由易患性所導(dǎo)致的多基因遺傳病的最低發(fā)病限度稱為閾值。Heritability（遺傳度/力）遺傳因素即致病基因在決定某種疾病表現(xiàn)型中所起作用的大小，被稱為遺傳度或遺傳力。用H或h2表示。Falconer公式（群體與親屬發(fā)病率）Holzinger公式（雙生子法）FalconerformulaFalconer公式（1965）：群體與親屬發(fā)病率

h2=b/kb=(Xg－Xr)/age.g.先天性房間隔缺損：

qg=0.1%,qr=3.3%,k=?查表得：

b=(Xg－

Xr)/ag

=(3.090－

1.838)/3.367=0.37h2=b/k=0.37/0.5=0.74=74%群體易患性曲線患者一級(jí)親屬易患性曲線Falconerformula對(duì)照組公式：已知腎結(jié)石qr=0.025,qc=0.004,求遺傳度？

b=p(Xc－

Xr)/ac,查表得:

p=1－

qc=0.996

b=0.233

h2=b/k=0.233/0.5=0.466HolzingerformulaHolzinger公式/雙生子法（1929）躁狂抑郁性精神?。?jiǎn)温岩恢侣?7%，二卵一致率5%，求遺傳度？

H=（單卵雙生一致率－二卵雙生一致率）/（1－二卵雙生一致率）

=(0.67－

0.05)/(1－

0.05)=0.6526=65.26%HeritabilityinsomeMFD疾病與畸形qg(%)qr(%)h2(%)哮喘4.02080精神分裂癥1.01080原發(fā)性高血壓4~820~3062強(qiáng)直性脊柱炎0.2男患7,女患2701型糖尿病0.22~5752型糖尿病2~335冠心病2.5735無腦兒0.2260唇裂+腭裂0.17476Significanceofheritability僅表明多基因遺傳病中遺傳因素作用的相對(duì)大小。是一個(gè)群體概念，對(duì)個(gè)人沒有意義。是針對(duì)特定人群，特定環(huán)境來說的,對(duì)其他環(huán)境和人群沒有意義。多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn)發(fā)病與性別無關(guān)；受多對(duì)易感基因所控制，相互間不連鎖；大部分易感基因的作用很微?。粸閿?shù)量性狀變異，呈正態(tài)分布格局；不符合孟德爾遺傳規(guī)律；同卵雙生一致率高于異卵雙生；環(huán)境因素常作為疾病的誘發(fā)因素；qg為0.1%~1.0%，qr為1.0%~10.0%。多基因遺傳病的再顯風(fēng)險(xiǎn)患者親屬的發(fā)病率與親緣級(jí)數(shù)成反比。隨著親緣級(jí)數(shù)的遞增逐步向群體水平回歸一級(jí)親屬發(fā)病率接近群體發(fā)病率的開方。

qr=√qg(Edwards公式)病名患者同胞發(fā)病率期望頻率√qg

室間隔缺損4.34.2動(dòng)脈導(dǎo)管未閉3.22.6Fallot四聯(lián)癥2.22.6房間隔缺損3.22.6多基因遺傳病的再顯風(fēng)險(xiǎn)親屬中患病人數(shù)越多再顯風(fēng)險(xiǎn)越高。例如：唇裂、腭裂

父母正常：第一胎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為群體發(fā)病（0.17%)，第一胎為患兒，第二胎風(fēng)險(xiǎn)為4%。第一、第二胎均為患兒，第三胎風(fēng)險(xiǎn)為10%。多基因遺傳病的再顯風(fēng)險(xiǎn)患者親屬的病情越重再顯風(fēng)險(xiǎn)率越高?；純旱牟∏樵絿?yán)重，表明雙親攜帶的致病基因數(shù)越多，因此子代的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高?；純簢?yán)重程度同胞復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)單側(cè)唇裂，無腭裂

2.46%單側(cè)唇裂腭裂

4.2%雙側(cè)唇裂腭裂

5.6%±±多基因遺傳病的再顯風(fēng)險(xiǎn)多基因病的發(fā)病存在兩性差異時(shí)，發(fā)病閾值高的性別一旦發(fā)病子代再顯風(fēng)險(xiǎn)增高。多基因遺傳病的再顯風(fēng)險(xiǎn)多基因遺傳病的研究方法實(shí)驗(yàn)方法：候選基因法、全基因組掃描取樣：大家系、同胞對(duì)、隔離群體、病例組與對(duì)照組分析方法：復(fù)合分離分析、連鎖分析、關(guān)聯(lián)分析、全基因組關(guān)聯(lián)分析。已在研究的疾?。合?、精神分裂癥、高血壓癥、糖尿病、冠心病等。Genome-wideassociationstudy,GWAS全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wideassociationstudy,GWAS)：指在全基因組層面上，開展多中心、大樣本、反復(fù)驗(yàn)證的基因（SNP）與疾病的關(guān)聯(lián)研究，全面揭示疾病發(fā)生、發(fā)展與治療相關(guān)的遺傳基因。Klein等于2005年率先在《Science》上發(fā)表了應(yīng)用GWAS方法證實(shí)年齡相關(guān)的黃斑變性與補(bǔ)體因子h基因之間存在強(qiáng)烈的關(guān)聯(lián)。2010年，Stahl等在《NatGenet

》上發(fā)表了應(yīng)用GWAS薈萃分析法識(shí)別7個(gè)新的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的易感基因，包括IL6ST,SPRED2,RBPJ,CCR6,IRF5,PXK和AFF3。目前已有1960余篇采用GWAS方法定位多基因遺傳病易感基因的論文發(fā)表。/gwastudies/中國GWAS的發(fā)展賀林等開展對(duì)精神分裂癥的GWAS，發(fā)現(xiàn)ZNF804A基因與精神分裂癥的易感性相關(guān)；張學(xué)軍等開展銀屑病的GWAS研究，發(fā)現(xiàn)了編碼晚期角質(zhì)化包膜（LCE）基因簇與銀屑病的遺傳關(guān)聯(lián)性；此后，又陸續(xù)完成對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、麻風(fēng)、白癜風(fēng)的GWAS。曾益新等開展的鼻咽癌GWAS；賀福初和周鋼橋等開展乙肝病毒相關(guān)肝癌的GWAS；王立東等開展的食管癌GWAS發(fā)現(xiàn)兩個(gè)新的食管癌易感基因PLCE1和C20orf54。PublishedGenome-WideAssociationsthrough12/2013PublishedGWAatp≤5X10-8