兒童流感診斷與治療專家共識

兒童流感診斷與治療專家共識（2020年版）?國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心?中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組中華實用兒科臨床雜志，2020,35（17）:1281-1288.DOI:流感是人類面臨的主要公共健康問題之一，兒童是流感的高發(fā)人群及重癥病例的高危人群。自2017年以來乙型流感出現(xiàn)了新的流行趨勢，重癥流感的表現(xiàn)形式也有所變化。為進(jìn)一步提高兒童流感的診斷及治療水平，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組組織了我國流感防治研究領(lǐng)域的臨床、病原學(xué)、流行病學(xué)及疾病預(yù)防控制等方面的專家，在總結(jié)既往流感診療方案和臨床實踐的基礎(chǔ)上，參考國內(nèi)外最新研究成果，在《兒童流感診斷與治療專家共識（2015年版）》［1］的基礎(chǔ)上，重新修訂了兒童流感診治共識，以提高對兒童流感的診斷防治水平，減輕流感對兒童健康及社會造成的危害。病原學(xué)及發(fā)病機(jī)制1.1流感病毒病原學(xué)流感病毒屬正黏病毒科（orthomyxoviridae），為有包膜病毒。根據(jù)病毒內(nèi)部的核蛋白（nucleocapsideprotein，NP）和基質(zhì)蛋白（matrixprotein，MP）抗原性的不同分為A（甲）、B（乙）、C（丙）、D（?。?型［刀。A型流感病毒宿主范圍廣，能感染包括人、豬、馬、狗、禽類和海豹等多種動物，并多次引起世界性的人流感大流行；B型流感病毒分為Victoria系和Yamagata系，在人和海豹中發(fā)現(xiàn)，可引起季節(jié)性流行和暴發(fā)，但不會引起世界性的大流行;C型流感病毒能在人和豬中分離到，但多以散發(fā)病例形式出現(xiàn)，一般不引起流行，且感染后癥狀較輕［2,3］；D型流感病毒主要感染豬、牛等，尚未發(fā)現(xiàn)感染人。目前已知A型流感病毒表面的血凝素蛋白（hemagglutinin，HA）有18種亞型（H1?H18）,神經(jīng)氨酸酶蛋白（neuraminidase,NA）有11種亞型（N1?NQ,除H17N10和H18N11兩種亞型僅在蝙蝠中發(fā)現(xiàn)，其余所有亞型均能在鳥類中檢測到［2,4,5］。目前，引起流感季節(jié)性流行的病毒是A型中的也叫、也叫亞型及B型病毒的Victoria和Yamagata系。HA是流感病毒的主要抗原之一，能與宿主細(xì)胞表面的唾液酸受體結(jié)合，介導(dǎo)病毒顆粒進(jìn)入細(xì)胞，能誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生保護(hù)性中和抗體；NA參與子代病毒從細(xì)胞表面的釋放，也是主要的抗流感藥物——神經(jīng)氨酸酶抑制劑的靶蛋白?；|(zhì)蛋白2（M2蛋白）為離子通道蛋白，參與病毒進(jìn)入細(xì)胞后的脫殼，是烷胺類藥物的靶蛋白⑹。流感病毒RNA的合成依賴于RNA聚合酶(RdRp),RdRP由異三聚的PA、PB1、PB2三個亞基構(gòu)成，其中Cap-依賴型核酸內(nèi)切酶(CEN)，屬于流感病毒聚合酶PA亞基；PB1作為RNA依賴型RNA聚合酶發(fā)揮作用。美國、日本等批準(zhǔn)上市的巴洛沙韋是一種Cap-依賴型核酸內(nèi)切酶抑制劑。流感病毒對熱、酸堿和紫外線均敏感，通常56°C下30min即可被滅活。病毒在pH值3.0以下或10.0以上環(huán)境時感染力很快被破壞。此外，流感病毒外層有包膜，對消毒劑和乙醚、氯仿、丙酮等有機(jī)溶劑均敏感，75%乙醇或1%碘伏作用30min,均可滅活流感病毒［7］。1.2發(fā)病機(jī)制感染人類的流感病毒的靶細(xì)胞主要是呼吸道黏膜上皮細(xì)胞［8］。流感病毒首先通過病毒表面的HA蛋白與宿主上、下呼吸道或肺泡上皮細(xì)胞的唾液酸(SAs)結(jié)合,然后病毒體進(jìn)入宿主細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)系統(tǒng)，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)解離后釋放病毒核糖核蛋白復(fù)合體(vRNP)，通過細(xì)胞質(zhì)運(yùn)輸?shù)剿拗骷?xì)胞核。病毒RNA通過宿主細(xì)胞翻譯系統(tǒng)合成流感病毒的蛋白和RNA，在宿主細(xì)胞膜組裝成新的病毒體，通過出芽、剪切、釋放等過程，形成新的病毒體［1,9］。在流感病毒感染過程中的不同環(huán)節(jié)，均有藥物的作用靶點，見圖1。圖1流感病毒復(fù)制周期中抗病毒藥物作用靶點電■.齊im-hrk-..圖1流感病毒復(fù)制周期中抗病毒藥物作用靶點電■.齊im-hrk-..斗rkE花血 *流感病毒也可以感染其他細(xì)胞，包括某些免疫細(xì)胞，但感染人類的流感病毒HA抗原只能在呼吸道上皮細(xì)胞中分離產(chǎn)生新的感染性病毒子代［10］。流感病毒感染后1?3d往往是決定預(yù)后的關(guān)鍵時期，跟宿主是否具有保護(hù)性抗體及自身免疫功能有關(guān)，在流感流行時小年齡的兒童和老年患者中尤為重要［11］。流感病毒感染呼吸道上皮細(xì)胞后，最初的致病機(jī)制包括病毒感染直接引起肺組織的炎癥和免疫系統(tǒng)處理流感病毒感染時繼發(fā)的炎癥反應(yīng)。這種炎癥反應(yīng)如果進(jìn)一步加重，可導(dǎo)致肺組織的嚴(yán)重?fù)p傷，甚至引起急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS)［12］。兒童重癥流感出現(xiàn)比例較高，可能與以下機(jī)制有關(guān)［13］：嬰幼兒天然免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，嬰兒和兒童鼻部的炎性細(xì)胞因子水平顯著高于成人［14］，機(jī)體免疫功能異常，如過度活化的Toll樣受體3(TLR3)或肺巨噬細(xì)胞功能異常等，可導(dǎo)致過度的炎性反應(yīng)［15,16］、合并細(xì)菌感染和宿主細(xì)胞能量代謝衰竭［17,18］兒童流感相關(guān)腦病，特別是急性壞死性腦病(acutenecrotizingencephalopathy，ANE)的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。流行病學(xué)傳染源、傳播途徑及潛伏期流感患者和隱性感染者是流感的主要傳染源，主要通過其呼吸道分泌物的飛沫傳播，也可以通過口腔、鼻腔、眼睛等黏膜直接或間接接觸傳播。潛伏期常為1?4d(平均2d)，從潛伏期末到發(fā)病的急性期均有傳染性。一般感染者在臨床癥狀出現(xiàn)前24?48h即可排出病毒，在發(fā)病后24h內(nèi)達(dá)到高峰［19］。成人和較大年齡兒童一般持續(xù)排毒3?8d(平均5d)，低齡兒童發(fā)病時的排毒量與成人無顯著差異，但排毒時間更長。與成人相比，嬰幼兒病例長期排毒很常見(1?3周)［20］。兒童在流感的流行和傳播中具有重要作用，流感流行季節(jié)兒童的感染率和發(fā)病率通常最高，經(jīng)常將流感病毒傳給家庭成員，或作為傳染源帶入學(xué)校和社區(qū)［21］。流感的歷史及流行特點在過去100年，全球共暴發(fā)5次全球性的流感大流行，分別為1918年至1919年"西班牙流感"［A(H1N1)］，1957年至1958年"亞洲流感"［A(H2N2)］，1968年至1969年"香港流感"［A(H3N2)］，1977年"俄羅斯流感"［A(H1N1)］和2009年甲型H1N1流感［AO^NJpdmOg］；其中"西班牙流感"導(dǎo)致4000萬?5000萬人死亡。季節(jié)性流感在溫帶地區(qū)表現(xiàn)為每年冬春季流行和高發(fā)，熱帶地區(qū)流感的季節(jié)性呈高度多樣化，既有半年或全年周期性流行，也有全年循環(huán)［22］。我國A型流感在北緯33度以北的北方省份呈冬季流行模式，北緯27度以南的最南方省份呈春季單一年度高峰，中緯度地區(qū)呈每年冬季和夏季的雙周期高峰；而B型流感在我國大部分地區(qū)呈單一冬季高發(fā)［23］。B型流感在我國的流行強(qiáng)度整體低于A型，B/Yamagata系和B/Victoria系交替占優(yōu)勢，流行強(qiáng)度在各年間存在差異［24］。2.3重點人群嬰幼兒、老年人和慢性病患者是流感高危人群，患流感后出現(xiàn)嚴(yán)重疾病和死亡的風(fēng)險較高［25,26］。流感所致兒童死亡多見于存在基礎(chǔ)疾病兒童，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缟窠?jīng)發(fā)育異常、神經(jīng)肌肉疾?。⒑粑到y(tǒng)疾?。ㄈ缦?、心血管疾?。ㄈ缦忍煨孕呐K病）、染色體病或基因缺陷病、腫瘤、糖尿病等，部分死亡病例無基礎(chǔ)疾病，這部分兒童多＜5歲，尤其是＜2歲兒童［27,28］。2.4兒童的流感疾病負(fù)擔(dān)每年流感流行季節(jié)，兒童流感罹患率為20%?30%,某些高流行季節(jié)年感染率可高達(dá)50%左右［29,30］。北京市2017年至2018流感季節(jié)，0?4歲和5?14歲2個年齡組流感發(fā)病率最高，分別為33.0%和21.7%［31］。5歲以下兒童感染流感病毒后出現(xiàn)重癥和住院的風(fēng)險較高［32］，估計全球每年約有數(shù)萬名5歲以下兒童死于流感相關(guān)呼吸道疾病［33］。流感流行還可引起大量學(xué)齡兒童缺課和父母缺勤導(dǎo)致較高的超額死亡率，并可能造成沉重的社會和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［34］。臨床表現(xiàn)及診斷3.1臨床表現(xiàn)兒童流感多突然起病，主要癥狀為發(fā)熱，體溫可達(dá)39?40°C，可有畏寒、寒戰(zhàn)，多伴頭痛、全身肌肉酸痛、乏力、食欲減退等全身癥狀，常有咳嗽、咽痛、流涕或鼻塞、惡心、嘔吐、腹瀉等，兒童消化道癥狀多于成人，常見于乙型流感。嬰幼兒流感的臨床癥狀往往不典型。新生兒流感少見，但易合并肺炎，常有膿毒癥表現(xiàn)，如嗜睡、拒奶、呼吸暫停等。大多數(shù)無并發(fā)癥的流感患兒癥狀在3?7d緩解，但咳嗽和體力恢復(fù)常需1?2周。重癥患兒病情發(fā)展迅速，體溫常持續(xù)在39C以上，可快速進(jìn)展為ARDS、膿毒癥、膿毒性休克、心力衰竭、腎衰竭，甚至多器官功能障礙。主要死亡原因是呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥和流感相關(guān)性腦病或腦炎。合并細(xì)菌感染增加流感病死率，常見細(xì)菌為金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌及其他鏈球菌屬細(xì)菌［35,36］。3.2并發(fā)癥［37］肺炎及其他呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥肺炎是流感患兒最常見的并發(fā)癥，多見于2歲以下嬰幼兒，多于48h內(nèi)持續(xù)高熱或起病2?3d后體溫逐漸升高，常有氣促、喘息、發(fā)紺、呼吸困難，可伴有嘔吐、腹瀉等癥狀。胸片檢查早期雙肺呈點狀或絮狀不規(guī)則影，后期融合為小片或大片狀陰影，可見氣漏綜合征，可以有塑型性支氣管炎表現(xiàn)。流感肺炎可同時合并其他病毒、支原體等不同病原感染，合并細(xì)菌感染是病情嚴(yán)重和死亡的主要原因之一。還可出現(xiàn)其他呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，如喉炎、氣管炎、支氣管炎等，也可使哮喘等呼吸系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病加重。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥包括腦病、腦炎、腦膜炎、脊髓炎、吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barresyndrome)等。ANE是一種相對少見、危及生命、快速進(jìn)展的感染后急性腦病，多在流感病毒感染后12?72h出現(xiàn)不同程度的意識障礙、驚厥，可在24h內(nèi)進(jìn)展至昏迷、腦疝，甚至死亡。血清轉(zhuǎn)氨酶水平不同程度升高，無高氨血癥，腦脊液細(xì)胞數(shù)基本正常，蛋白增高。影像學(xué)顯示多灶性腦損傷，包括雙側(cè)丘腦、腦室周圍白質(zhì)、內(nèi)囊、殼核、腦干被蓋上部和小腦髓質(zhì)等。死亡率和致殘率較高。心臟損傷部分患兒出現(xiàn)心肌酶升高，心電圖改變，少數(shù)可能發(fā)生心肌炎甚至暴發(fā)性心肌炎。肌炎和橫紋肌溶解急性肌炎是流感的一種相對少見的并發(fā)癥，受累肌肉極度壓痛，最常見于小腿肌肉，嚴(yán)重病例可出現(xiàn)肌肉腫脹和海綿樣變性。血清磷酸肌酸酶顯著增高，肌紅蛋白升高，可引起腎衰竭。輕微的暫時性肌炎伴肌酸激酶輕度升高較典型急性肌炎更常見。其他并發(fā)癥中耳炎較常見，有10%?50%的患兒會并發(fā)中耳炎，中耳炎的典型發(fā)病時間為流感癥狀出現(xiàn)后3?4do肝臟損害多表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶異常、繼發(fā)性硬化性膽管炎等。流感病毒感染后可引起免疫功能紊亂，尤以CD4比例降低明顯。還可出現(xiàn)低鉀血癥等電解質(zhì)紊亂等。重癥病例可出現(xiàn)肌酐水平增高，甚至溶血尿毒綜合征、急性腎小球腎炎、急性腎損傷等。危重癥病例可出現(xiàn)膿毒性休克、噬血細(xì)胞綜合征，危及生命。3.3實驗室檢查血常規(guī)檢查白細(xì)胞總數(shù)正?；驕p少，C反應(yīng)蛋白（CRP）可正?；蜉p度增高。合并細(xì)菌感染時，白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞總數(shù)增高［38］。重癥病例淋巴細(xì)胞計數(shù)明顯降低。血生化肝酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶可升高。腦脊液中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時腦脊液細(xì)胞數(shù)和蛋白可正?；蛏?。ANE典型表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)大致正常，蛋白升高。3.3.4影像學(xué)合并肺炎時可表現(xiàn)為肺內(nèi)斑片影、磨玻璃影、雙側(cè)或多葉段滲出性病灶或?qū)嵶?，少?shù)病例可見胸腔積液。3.3.5病原學(xué)檢測流感的病原學(xué)檢測方法主要包括抗原檢測、核酸檢測和病毒分離與鑒定，標(biāo)本類型包括鼻（咽）拭子、鼻咽吸取物及肺泡灌洗液等呼吸道標(biāo)本。高質(zhì)量的合格呼吸道標(biāo)本是病原學(xué)診斷的基礎(chǔ)。呼吸道標(biāo)本的采集規(guī)范見《兒童呼吸道感染微生物檢驗標(biāo)本采集轉(zhuǎn)運(yùn)與檢測建議（病毒篇）》［39］。3.3.5.1流感病毒抗原和核酸檢測抗原和核酸檢測是臨床上主要的流感實驗室診斷方法。由于抗原檢測的敏感性較低，其陰性不能除外流感病毒感染。在流感流行季節(jié)，所有流感病毒抗原檢測陰性的呼吸道感染住院患兒，有條件的情況下均建議進(jìn)行核酸檢測。病毒分離雖是流感病例確診的金標(biāo)準(zhǔn)，但其費時費力，不適合臨床中流感病毒感染的實驗室診斷。呼吸道標(biāo)本流感病毒檢測方法比較見表1［40］。最1蚌聲就誹*0?諷出常期方法比牧1 (jmifuriiiiiiJitn4IiijiI>ImiiilhiHwiliiaj^noni^inTTss|i-ijiilcn.屮rJmnu>如317fHiI^MhWv*tTftfcJP屮咕戎上％卅吟聽肖看m-牡mihir^+-4n昱出劃龜-舊此施囉木書肚■加啖ilL踱対虬創(chuàng)4宦龍MM間攤艷砥鍛先也KWI奄 1中墮"IStk也樹ttpMHHftRffl?BA￡DiLVM4再 11^30H1LII凸附IS?。还鸎fiIS朗Stm.KJil 齊Ifcr4KMKtqA?￥+tM丸時■粗IKHK>!rjuflfBVMramIM]1詢hItit也宜出Bl說狙岬幣慮丄力曲判壽用 1-Jit?rt?￥ih如4呻片+剛舊則聞十恵弓nrt畐愕SMtFiU^IKMVE —叭iL倒屮卿不剜進(jìn)陰堀連應(yīng)加扯購燈盡耳貞刑斟#盂壺”樓渚甘孑刪址紐貶便川的R毘進(jìn)悴占更刖血山醫(yī)幅衣#沖ut利迄則■fkimi犬丹握R!侖IBIil反鍛切Hi*Eill?価嘛訶》pj胡,,<wll>k話侖陽乩沖詁那Mfll也pbftjHh?11也戢1?出t)r?吟iht曲葉ilx<hFrllJiJbriliFraR-.fi.d*irKprJEpiiEvq^p^lrmiD|vp^nrJlr?d'FIrrtrnurnl.lhri-Iimtihi丄hMn石tInXrrnfpriflhiuiujJ.RTICB-apTmTrIhiik'iii1-lim rluMin^wi表1 呼吸道標(biāo)本的流感診斷方法比較3?3?5?2血清免疫學(xué)檢測血清免疫學(xué)方法用于檢測血清中的抗流感病毒抗體，包括紅細(xì)胞凝集抑制實驗(hemagglutinationinhibition,HI)、微量中和法(microneutralization,MN)和酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA)等，血清抗體檢測主要用于流感的回顧性診斷和流行病學(xué)調(diào)查。單份血清流感病毒特異性IgM抗體陽性不能作為流感的實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn),當(dāng)病人恢復(fù)期血清較急性期血清特異性抗體滴度有4倍或4倍以上升高時具有診斷價值。3.3.5.3流感病原學(xué)診斷的建議[40]流感的實驗室診斷有助于患兒的管理、感染控制及避免抗菌藥物的濫用。下列情況建議進(jìn)行流感病原學(xué)檢測,最好進(jìn)行流感的核酸檢測。(1)流感流行季節(jié)①門診患兒：出現(xiàn)呼吸道癥狀的流感危重癥高?；純杭懊庖吖δ懿蝗純海宦圆夯幕純?如哮喘、心力衰竭等)。②住院患兒：所有因急性呼吸道疾病住院的患兒；所有住院期間出現(xiàn)呼吸道癥狀的患兒(伴或不伴發(fā)熱),或沒有明確診斷的呼吸窘迫患兒；所有慢性心肺疾病急性惡化的患兒。(2)非流感流行季節(jié)①門診患兒：出現(xiàn)急性發(fā)熱伴呼吸道癥狀的免疫功能不全患兒和流感危重癥高?；純?；②住院患兒：因急性呼吸道疾病(伴或不伴發(fā)熱)住院的患兒，同時與流感患者、來自流感暴發(fā)地區(qū)發(fā)熱伴有急性呼吸道癥狀者、有流感活動區(qū)域近期旅行史者有流行病學(xué)上的聯(lián)系；免疫功能低下或有出現(xiàn)并發(fā)癥高風(fēng)險的急性發(fā)熱性呼吸道疾病患兒。3.4診斷標(biāo)準(zhǔn)[9,41,42]診斷主要結(jié)合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和病原學(xué)檢查。流感樣病例在流感流行季節(jié)，出現(xiàn)以下表現(xiàn)：(1)發(fā)熱，體溫＞38°C；(2)伴有咳嗽和/或咽痛。臨床診斷病例出現(xiàn)上述流感臨床表現(xiàn)，有流行病學(xué)史(發(fā)病前7d內(nèi)在無有效個人防護(hù)的情況下與疑似或確診流感患者有密切接觸，或?qū)儆诹鞲袠硬±奂l(fā)病者之一，或有明確傳染他人的證據(jù))且排除其他引起流感樣癥狀的疾病。確診病例流感臨床診斷病例，具有以下1種或以上病原學(xué)檢測結(jié)果陽性：(1)流感病毒核酸檢測陽性；(2)流感抗原檢測陽性；(3)流感病毒分離培養(yǎng)陽性；(4)急性期和恢復(fù)期雙份血清流感病毒特異性IgG抗體水平呈4倍或4倍以上升高。重癥病例流感病例出現(xiàn)下列1項或1項以上情況者為重癥流感病例：(1)呼吸困難和/或呼吸頻率增快：5歲以上兒童＞30次/min；1?5歲＞40次/min；2?12月齡＞50次/min；新生兒?2月齡＞60次/min；(2)神志改變：反應(yīng)遲鈍、嗜睡、躁動、驚厥等；(3)嚴(yán)重嘔吐、腹瀉，出現(xiàn)脫水表現(xiàn)；(4)少尿：兒童尿量v0?8mL/(kg?h)，或每日尿量嬰幼兒＜200mL/m2，學(xué)齡前兒童＜300mL/m2，學(xué)齡兒童＜400mL/m2，14歲以上兒童＜17mL/h，或出現(xiàn)急性腎衰竭；(5)合并肺炎；(6)原有基礎(chǔ)疾病明顯加重；(7)需住院治療的其他臨床情況。危重病例出現(xiàn)以下情況之一者：(1)呼吸衰竭；⑵ANE；(3)膿毒性休克；(4)多臟器功能不全；(5)出現(xiàn)其他需進(jìn)行監(jiān)護(hù)治療的嚴(yán)重臨床情況。3.5鑒別診斷3.5.1普通感冒通常流感的全身癥狀比普通感冒重；追蹤流行病學(xué)史有助于鑒別；普通感冒的流感病原學(xué)檢測陰性，或可找到相應(yīng)的感染病原證據(jù)。流感和普通感冒的區(qū)別見表2。A2婭H1押適苗訊的氐判Table2 -vfiiilhib'iHu*17 voh!布通酣fM峽?曲卅.冠罠青亂■電審*有M■拿力性〔恥■北舟AhlW至決陽1來節(jié)性乘明峑電：)■呵件有冊ft無鈿為則?低『4聞J-5J1?2J??町口占規(guī)中耳盤■比旄、甘￥￡>*■HMp-j.d崛止“血博利】成臺非林用曲、咗樂于井繪癥(NAMi42ft表2流感和普通感冒的區(qū)別3?5?2其他病原引起的呼吸道感染包括急性咽炎、扁桃體炎、鼻炎和鼻竇炎、氣管、支氣管炎。合并肺炎時需與其他肺炎，包括細(xì)菌性肺炎、支原體肺炎、衣原體肺炎、其他病毒性肺炎、真菌性肺炎、肺結(jié)核等相鑒別。根據(jù)臨床特征可作出初步判斷，病原學(xué)檢查可確診。3?5?3新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染感染早期一般表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、干咳，多數(shù)患兒癥狀在1周內(nèi)消失。少數(shù)患兒發(fā)病后1周病情加重，出現(xiàn)呼吸困難、呼吸窘迫、休克等，伴/不伴發(fā)熱。部分兒童、小嬰兒及新生兒感染后癥狀可不典型，表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉等消化道癥狀或僅表現(xiàn)為反應(yīng)差、呼吸急促。其臨床表現(xiàn)與流感相似，2019-nCoV感染流行病學(xué)史是早期識別和鑒別診斷的重要依據(jù)，2019-nCoV核酸和抗體檢測可幫助明確診斷［43］。3.5.4其他病毒感染相關(guān)性腦病和腦炎出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥時需與其他病毒感染引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷相鑒別，如單純皰疹病毒腦炎、流行性乙型腦炎等。腦脊液檢查、病原學(xué)檢查、頭顱CT或磁共振成像(MRI)和腦電圖，可助鑒別［41,42］。4治療治療原則評估患兒的一般狀況、疾病的嚴(yán)重程度、癥狀起始時間及當(dāng)?shù)亓鞲辛餍袪顩r等確定流感患兒治療方案。重癥或有重癥流感高危因素的患兒在發(fā)病48h內(nèi)盡早開始抗流感病毒藥物治療，早期治療可獲得更好的臨床效果，但是在出現(xiàn)流感樣癥狀48h后的治療也有一定臨床獲益［44］。合理使用對癥治療藥物及抗菌藥物。抗流感病毒藥物我國目前獲批上市的抗流感病毒藥物共有3大類，包括神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋(Oseltamivir)、帕拉米韋(Peramivir)和扎那米韋(Zanamivir)；細(xì)胞血凝素抑制劑阿比多爾(Arbidol)；M2離子通道抑制劑金剛烷胺(Amantadine)和金剛乙胺(Rimantadine)。其中，阿比多爾兒童循證證據(jù)不充分，臨床使用較少；金剛烷胺和金剛乙胺對目前流行的流感病毒株耐藥，已不建議使用。我國批準(zhǔn)臨床研究的抗流感藥物還有RNA聚合酶抑制劑法匹拉韋(Favipiravir)和巴洛沙韋(Xofluza)。2018年至2019年流感季節(jié)臨床流感抗病毒治療推薦總結(jié)見表圖］。蠱3SHE早寶加中甲珈爭DWKSaiWW潮議存總珞

IuHl3-iMWiimnMuiliiirdl <1<liiiirjt duniiplb沖冃-軒沖呵曲臚哄帥］財ri弊聲理抽柳imtMUL■世科柚掰業(yè)齦翩K服胡兒臨RtJl"團(tuán)L的瓢啊則表32018年至2019年流感季節(jié)臨床流感抗病毒治療推薦總結(jié)4.2.1神經(jīng)氨酸酶抑制劑選擇性抑制流感病毒表面神經(jīng)氨酸酶的活性，阻止病毒由被感染細(xì)胞釋放和入侵鄰近細(xì)胞，阻止子代病毒顆粒在人體細(xì)胞的復(fù)制和釋放，對甲、乙型流感均具活性。目前我國批準(zhǔn)上市的是奧司他韋顆粒及膠囊劑、扎那米韋吸入劑和帕拉米韋注射液。推薦的用法和用量見表4口服奧司他韋仍然是治療流感的首選抗病毒藥物。兒返就(梅丹鉤滸瑠屈捕RT険存翎RU儲視Taflric-!■ -..■hi--ihJnrjiiJIufikc3nrrii*-iijfeTTH?lir3licraJ-for■u5mHsihLrl^FTr^-'i'ifihLlau^inrhildn-nMRHfSfW-B并fHSI"fl-fl皿72如MLEtJ如>?5-出“45n^45tJfVd46*札4StF>23-41h.工tv』衲-W-K..3Bb"75f辰二1kmT5 ■血J曲*Ml?dc>.3Sfc-4■^/Ll1p?衣1-IiVHftT-tf-□乩tfcb丄StH0-■HifTM■&w■［什er、】勢1diat/*<o-」■ft圭幅贅F?U嶺曲岳扎<L>TgrjrkLjs寸萍sun帕盤*M輜I：坤廿i氏.M.**Mld-Itp”■O^-iO■駁Orwi.V製于同rv^q點!曲vT■■*収■if艸話巧■氏lO-t^s'LicflT虹b■Rp'kptr：jftmt1.e-sat： wuu止人曲枝IlhiisMnixk*盯列冋據(jù)|口HhA囁耳捱范軌也字肇町mrI也■■丄卜"豈業(yè)軌百"肆程捱s’"TTn-■■-IJ *■ hfilwI-i.MnlI^ujci^ilr^'-ir^fJ-rfiCFlXI)F< li*f>d"JerjkHHMAr111\| |iru4-"_raii■ytJur| ”1廠d?L||g 4"F.r ［于.■口Vahililrvjiiihiii>|tl"^iii3LfIiir-LkhliA"iTi.ifbitr i_"ri上MrmlilliHin1表4兒童抗流感病毒藥物治療及預(yù)防推薦劑量、療程在對1?12歲兒童進(jìn)行的前瞻性試驗中，收集的不良事件數(shù)據(jù)顯示嘔吐是奧司他韋較安慰劑更常見的唯一不良反應(yīng)。在日本報道了奧司他韋引起的神經(jīng)精神不良反應(yīng)后，研究者根據(jù)對照臨床試驗的數(shù)據(jù)和持續(xù)監(jiān)測，未在奧司他韋和神經(jīng)精神不良反應(yīng)之間發(fā)現(xiàn)必然聯(lián)系［45］。帕拉米韋常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞計數(shù)降低、腹瀉和嘔吐。RNA依賴的RNA聚合酶抑制劑法匹拉韋2014年在日本獲批使用；巴洛沙韋2018年在美國上市，目前國內(nèi)尚未獲批使用。但日本感染學(xué)會在抗流感藥物使用的公開建議中明確12?19歲及成年人，由于缺乏臨床數(shù)據(jù)，目前無法確定推薦使用或不推薦使用；12歲以下的兒童，考慮到低水平耐藥，應(yīng)慎重考慮給藥；對免疫功能低下或重癥患者，不推薦單獨給藥［46］。耐藥及臨床用藥選擇流感病毒隨著季節(jié)變換很容易產(chǎn)生耐藥毒株。但目前測試中99%的甲型H1N1病毒株對奧司他韋和帕拉米韋敏感，所有測試的流感病毒株均對扎那米韋敏感［44］對奧司他韋治療無反應(yīng)或者曾使用奧司他韋預(yù)防流感無效的患兒，可考慮使用扎那米韋或帕拉米韋替代治療［44］。應(yīng)注意那些免疫功能嚴(yán)重低下，由于病毒再活化而接受了延長療程抗病毒治療的患兒，耐藥特點可能發(fā)生改變。流感患兒聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的診療建議［40］臨床或?qū)嶒炇掖_診流感患兒如出現(xiàn)以下征象，應(yīng)在抗病毒治療同時行進(jìn)一步檢查并經(jīng)驗性治療合并的細(xì)菌感染：出現(xiàn)重癥流感的早期征象；早期抗病毒治療臨床好轉(zhuǎn)后病情再次惡化；應(yīng)用抗病毒治療3?5d仍無好轉(zhuǎn)。重癥病例的治療［40］治療原則：積極治療原發(fā)病，防治并發(fā)癥，并進(jìn)行有效的器官功能支持。4.4.1呼吸支持低氧血癥或呼吸衰竭是重癥和危重癥患兒的表現(xiàn)，需要密切監(jiān)護(hù)，及時給予相應(yīng)的治療，包括常規(guī)氧療、鼻導(dǎo)管高流量氧療、無創(chuàng)通氣或有創(chuàng)機(jī)械通氣等。對常規(guī)治療和挽救性治療措施無效的難治性低氧血癥患兒，可考慮使用體外膜肺(extracorporealmembraneoxygenation，ECMO)。循環(huán)支持臨床診斷膿毒性休克的患兒，應(yīng)盡快積極液體復(fù)蘇，應(yīng)用正性肌力藥物。合并神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥給予降顱壓、鎮(zhèn)靜止驚等對癥處理。ANE目前無特效治療，可給予糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白等治療。腎臟替代治療合并急性腎損傷的患兒可采用持續(xù)的靜脈-靜脈血液濾過或間斷血液透析治療。腎臟替代治療有助于合并急性腎功能不全的ARDS患兒的液體管理。其他支持治療重視營養(yǎng)支持，糾正內(nèi)環(huán)境紊亂，出現(xiàn)其他臟器功能損害時，給予相應(yīng)支持治療。中藥治療與預(yù)防詳見《流行性感冒診療方案(2019年版)》［42］。5兒童流感的預(yù)防5.1疫苗每年接種流感疫苗是預(yù)防流感最有效的手段，可以顯著降低接種者罹患流感和發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險。全球已上市的流感疫苗分為流感滅活疫苗(inactivatedinfluenzavaccine，IIV)和流感減毒活疫苗(liveattenuatedinfluenzavaccine，LAIV)。按照疫苗所含組分，流感疫苗包括三價和四價，三價疫苗組分含有A(H3N2)亞型、A(H1N1)亞型和B型毒株的1個系，四價疫苗組分含A(H3N2)亞型、A(H1N1)亞型和B型Victoria系、Yamagata系。根據(jù)生產(chǎn)工藝，又可分為基于雞胚、基于細(xì)胞培養(yǎng)和重組流感疫苗等類型。流感疫苗對兒童的保護(hù)效果6月齡以上兒童接種流感疫苗對流感病毒感染有保護(hù)作用。Meta分析顯示，6?23月齡兒童接種三價流感疫苗效果為40%，24?59月齡兒童為60%，與國內(nèi)研究結(jié)果類似［47,48］。四價流感疫苗對A型流感和B型流感均具有不同程度的保護(hù)效果，但對B型流感的免疫原性優(yōu)于三價疫苗［49］。流感疫苗對健康兒童的保護(hù)效果高于有基礎(chǔ)疾患的兒童，對大齡兒童的保護(hù)效果優(yōu)于低齡兒童［47］。9歲以下兒童首次接種流感疫苗時，接種2劑次較1劑次能提供更好的保護(hù)作用［25］。兒童接種流感疫苗建議和預(yù)防接種實施目前我國批準(zhǔn)上市的流感疫苗包括三價和四價滅活疫苗。此外，一種鼻噴三價流感減毒活疫苗在上市審批過程中，適用人群為3~17歲。推薦以下人群為優(yōu)先接種對象：(1)6?23月齡嬰幼兒：患流感后出現(xiàn)重癥的風(fēng)險高，流感住院負(fù)擔(dān)重。(2)2~5歲兒童：流感疾病負(fù)擔(dān)也較高，但低于2歲以下兒童。(3)6月齡以下嬰兒的家庭成員和看護(hù)人員：該人群接種可間接保護(hù)6月齡以下嬰兒。此外，孕婦接種流感疫苗可通過胎傳抗體保護(hù)6月齡以內(nèi)嬰兒。流感疫苗接種實施和注意事項6月齡~8歲兒童，既往未接種過流感疫苗者，首次接種需接種2劑次(間隔>4周)；上一流行季接種過1劑或以上流感疫