RNA療法前景廣闊核酸藥物有望開啟第三代藥物浪潮

RNA療法嶄露頭角，核酸藥物研發(fā)火熱疫情催化，資本助力RNA療法發(fā)展加速RNA療法相關(guān)的藥物開發(fā)歷史可追溯到1978經(jīng)過四十多年的發(fā)展已經(jīng)有十余個小核酸藥物上市數(shù)百個核酸藥物三期臨記錄在新冠大流行期間新冠mRA疫苗得到廣泛應(yīng)再次讓對RNA開發(fā)的藥品進(jìn)入人們的線。核酸藥物理上知道目標(biāo)RNA的序列根據(jù)堿基互補(bǔ)配對原則設(shè)計對應(yīng)的核酸序列即可以得到可以特異性向目標(biāo)的藥物與小分子大分子藥相比核酸藥物研發(fā)生產(chǎn)過程更加省便捷近年來受到了越來越多的藥廠，隨著核酸藥物的研發(fā)集中進(jìn)入到三期／注冊性臨床階段我們認(rèn)為核酸藥物的拐點(diǎn)將我們特此梳理RNA法行業(yè)發(fā)展前景，在前期發(fā)布技術(shù)及應(yīng)用不斷突破mRNA疫苗前景廣》后，再聚焦小酸藥物的投資機(jī)會。根據(jù)貝恩咨詢數(shù)據(jù)顯示與RNA相關(guān)的臨床研究在新冠大流行期間快速發(fā)展2010-2019與RNA相關(guān)的并購額達(dá)到4.87億美元，而在2020-2021年間這一數(shù)字飆升至32億美元，大量的資金投入加速了RNA療法的相關(guān)成果轉(zhuǎn)化，尤其以BioNTech、Moderna為代表公司成功研發(fā)新冠mRNA疫苗，在這場新冠病毒全球肆虐的危機(jī)中為人類做出了不可磨滅的貢獻(xiàn)，也提高了投資者對針對RNA療法的關(guān)。圖表：RNA療法的并購熱情在220-021年間快速上升貝恩咨詢，小分子化藥、抗體藥后，核酸藥物有望成為第三大類型藥物與小分子化藥抗體藥物相比小核酸藥物擁有更加廣泛的靶點(diǎn)選擇范成藥概率更高傳統(tǒng)小分子藥物的主要局限性是它只針對某些特定的蛋白質(zhì)，即使是特異性結(jié)合的單抗，也是靶向細(xì)胞表面受體。相較而言siRNA和miRNA理論上可以調(diào)控所有轉(zhuǎn)錄過程中涉及的RNA，為疾病治療開辟了一種全新的治療方。核酸藥物的開發(fā)曾因核酸的不穩(wěn)定性生物利用度低遞送困難等因素導(dǎo)致發(fā)展緩慢但現(xiàn)階段新的化學(xué)修飾和新型遞送系統(tǒng)大大改善了核酸性質(zhì)的不穩(wěn)定，可成藥性大大提高，有望掀起繼小分子化藥、大分子抗體后的第三類開發(fā)藥物浪潮。圖表：小分子、大分子、核酸藥物對比藥物種類小分子藥物抗體藥物核酸藥物MolecularTherapy核酸藥物的研發(fā)歷經(jīng)了40多年的發(fā)展，總體發(fā)展可大致分成3個階段期間有過2次危機(jī)現(xiàn)已進(jìn)入快速發(fā)展期。1956年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)雙鏈RNA在RNA沉默中扮演了重要的角色，由此拉開了基于RNA研發(fā)藥物序幕。1978年，哈佛大學(xué)科學(xué)設(shè)計了一段與RSV的35SRNA序列互補(bǔ)的核苷酸鏈，可以抑制病毒復(fù)制，這段序列是ASO，20后首個ASO治療藥物Fomivirse（商品名Vitraven在美國批準(zhǔn)上市1998年RNA干擾機(jī)制被發(fā)2002年研發(fā)現(xiàn)小鼠體的siRNA可降低基因表2009年在使用未經(jīng)修的siRNA進(jìn)行臨床的過程中出現(xiàn)了嚴(yán)重的安全性，后隨著化學(xué)修飾技術(shù)的發(fā)展得以繼續(xù)。核酸藥物行業(yè)的第二次挑戰(zhàn)出現(xiàn)在2016年前，核酸藥物在臨床中出現(xiàn)了新的安全事件患者死亡率偏高一次新的遞送系統(tǒng)的出現(xiàn)再次推動行業(yè)向前發(fā)展2014年，Alnylam發(fā)表了GalNAc相關(guān)技的文這也成為小核酸藥物開發(fā)中最重要的遞送技術(shù)之一2018年全球首個RNAi藥物Patisiran（商品名Onpattro獲得FA批準(zhǔn)上市該藥物用于治療遺傳性甲狀腺素介導(dǎo)的淀粉樣變性的多發(fā)性神經(jīng)由Alylam公司開發(fā)。圖表：RNA療法發(fā)展歷程N(yùn)ature弗若斯特沙利文，全球研發(fā)熱高，大型MNC紛紛布局RNA療法的發(fā)展?jié)摿σ苍絹碓绞艿劫Y本的關(guān)注，根據(jù)RNAtherapeuticsontherise》數(shù)據(jù)可知RNA療法相關(guān)公司不論是在一級市場的融資金額還是二級市場中的市值表現(xiàn)都在迅速增加研發(fā)寡核苷酸的上市公司市值自2005年到2020年增加了94.2家mRNA代表企業(yè)ModernaBioNTechCureVac自2015年以來共吸了28億元私人投資。從2017年開始RNA相關(guān)小分開發(fā)公融資金額開始變。圖表：RNA療法相關(guān)公司在一、二級融資情況《RNAtherapeuticsontherise》,我們對2006-2022年醫(yī)藥魔中RA療法相關(guān)投融資記錄進(jìn)行統(tǒng)計，從融資輪次維度，我們發(fā)現(xiàn)了國企業(yè)在PO、并購、增發(fā)上更為活躍，而中國企業(yè)的投融資會更多的集中在天使輪和A輪。圖表：2006-022年中國RNA療法投融資輪次分布圖表：2006-022年海外RNA療法投融資輪次分布 醫(yī)藥魔方， 醫(yī)藥魔方，核酸領(lǐng)收并購活躍大型MNC入局核酸藥物賽起初核酸藥物的研發(fā)由小型Biotech公司推動但從近相關(guān)的交易中我們可以看出諾華羅氏禮來強(qiáng)生阿斯利康等MNC巨頭通過收并購引進(jìn)的方式增加核酸藥物的布局。圖表：RNA療法相關(guān)并購收購方合作方 被收購方合作方 國家 交易類型 交易價格 交易時間 合作內(nèi)容NvoNrdisk Dicrarmciclsm

美國 收購 億美金 8收購Dicra的核糖核酸干擾(RNi)平臺8rpi

TrpicsCrp. 美國 收購 未公布 1 未公開布局mRN技術(shù)、加速開發(fā)當(dāng)前賽諾菲i Trslei,c. 美國 收購 億美金

許可的疫苗項目和探索其他治療領(lǐng)的潛力擴(kuò)展了ire治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病創(chuàng)新基因療法管道ire CrliveTrpics

美國 收購 0萬歐元

加強(qiáng)ire在開發(fā)采用miRNA沉技術(shù)的基因療法收購了主導(dǎo)項目T-用于治療葉癲癇加快了艾美疫苗在mRN新冠疫苗上的艾美疫苗 麗凡達(dá)生物 中國 收購 未公布 TidlTrpics,

研發(fā)生產(chǎn)布局，加速了麗凡達(dá)生物mRN技術(shù)產(chǎn)業(yè)化增加基于mRNA的創(chuàng)新研究平臺，在i

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腫瘤學(xué)、免疫學(xué)和其他疾病領(lǐng)域有用Tkda rrwd 美國 許可 億美金億美金里程碑付款 8合作共同開發(fā)和商業(yè)化R-T治療-1抗胰蛋白酶相關(guān)肝病llm Tibarp 海灣國家 許可 未公布 rmciclslckse llm 美國 戰(zhàn)略融資 億美金 llm Dicma 美國 合作 未公布 6

就NTTRO?和RI達(dá)成了分銷協(xié)議lcks購買了iclisir全球百分之五十的銷售權(quán)同時億美金支持llm加速RNi療法的發(fā)展就-1抗胰蛋白酶缺乏癥相關(guān)肝病開展RNi治療合作，并完成原發(fā)性高酸尿癥項目的交叉許可協(xié)議srZca ilce 美國 許可 萬美元 5 用于研究針對心血管、腎臟、代謝和呼吸系統(tǒng)疾病目標(biāo)的siRNA療法Nvris

Tedicis 美國 收購 億美金 Cmpy

收購了iclisir以及一流的siRNA生物學(xué)機(jī)制可實(shí)現(xiàn)每年兩次的獨(dú)特皮給藥方案等Rce Dicrarmcicls

美國 許可 2億美元預(yù)付款億美金里程碑 1購買Dicra乙型肝炎RNi藥物的權(quán)力療法合作開展針對心臟代謝、神經(jīng)退化和對Dicr1億美元的預(yù)付款和1億美疼痛靶點(diǎn)的RNi研究illy Dicra 美國 合作 元的股權(quán)投資療法合作開展針對心臟代謝、神經(jīng)退化和對Dicr1億美元的預(yù)付款和1億美疼痛靶點(diǎn)的RNi研究illy Dicra 美國 合作 元的股權(quán)投資+5億潛在里程碑和特9利用Dicra專有的lC?RNi許使用費(fèi)用技術(shù)平臺，將新的藥物靶點(diǎn)推向臨床開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成獨(dú)家全球許可協(xié)議開發(fā)和商業(yè)化Jsn&Jsn rrwd 美國 許可 億美金預(yù)付款與股權(quán)投資億美 4金里程碑R-H，用于治療慢性乙型肝炎病毒感染重點(diǎn)推進(jìn)lgic用于開發(fā)iclgic iraTrpics 美國并購未公開8iic?藥物的平臺，該藥物旨在利用合成生物學(xué)對益生菌進(jìn)行基因重編程，以治療代謝性疾病、炎癥性疾病和癌癥公司官網(wǎng)，醫(yī)藥魔方，由罕見病到慢病到腫瘤，核酸藥物開發(fā)潛力無限核酸藥物擁有更廣闊的靶點(diǎn)選擇，化學(xué)修飾和遞送系統(tǒng)加速成藥RNA（核糖核酸RibonucleicAcid）是由核糖核苷酸通過磷酸二酯鍵聚合形成的大分子，在遺傳編碼、轉(zhuǎn)錄、調(diào)控等環(huán)節(jié)發(fā)揮作用根據(jù)弗朗西斯克里于1859年提出的中心法則可具有細(xì)胞結(jié)構(gòu)的生物的遺傳信息遵從DNA（脫氧核糖核酸轉(zhuǎn)錄給RNA，再由RNA翻譯成蛋白，生物體的性狀通過蛋白質(zhì)的表達(dá)來呈現(xiàn)（某些病毒中存在RNA自我復(fù)制/以RNA為模板逆轉(zhuǎn)錄成DNA的過程。圖表：中心法則示意圖金特達(dá)基因,

RNA作為一種功能性大分,可以分為編碼RNA(codingRNA)／信使RNA(messengerRNA)和非編碼RNA(non-codingRNA)，非編碼RNA種類很多，包括核糖體RNA(rRNA),轉(zhuǎn)運(yùn)體RNA(tRNA),小核RNA(snRNA),小核仁RNA(snoRNA),長鏈非編碼(lncRNA),發(fā)夾RNA(hairpinRNA),小干擾RNA(siRNA)等.圖表：不同種類的RNA發(fā)揮不同的作用SPRINGERNATURE,RNA療法指的是基于對RNA的分子進(jìn)行調(diào)節(jié)生物途徑進(jìn)而治/預(yù)防疾病的方。一般來,RNA序列是調(diào)控目標(biāo)分子表達(dá)或者活性的關(guān),但前提是需建立穩(wěn)定的化學(xué)修飾方法以及遞送系,讓基于RNA設(shè)計的藥物在標(biāo)靶發(fā)揮作用。按照作用機(jī)制劃分RNA療法可以分為①靶向核酸的小核酸療法，例如ASO（antisenseoligonucleotide,反義寡核苷酸siRNA（smallinterferingRNA）;②靶向蛋白質(zhì)、調(diào)控蛋白質(zhì)活性的Aptamer療法；③靶向編碼蛋白或者抗原的mRNA療法。smllcRNAsiRNAmRN藥疫苗細(xì)胞核rsmllcRNAsiRNAmRN藥疫苗細(xì)胞核r-mRNA剪切mRNAlcRNA替代突蛋白激發(fā)免反應(yīng)膜蛋白適配體AOiRNAmiRNARNARNA適配體mRNA編治性或抗原mRNA序列設(shè)結(jié)構(gòu)修mRNA編治性或抗原mRNA序列設(shè)結(jié)構(gòu)修優(yōu)化純化靶點(diǎn)作用機(jī)制視用景定蛋白質(zhì)調(diào)蛋質(zhì)性DNA激基活性性RN遞送技術(shù)穩(wěn)定性強(qiáng)技術(shù)siRNA小干擾RNA是一段短雙鏈RNA與AGO蛋（argonauteproteins結(jié)合形成RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體RISC，siRNA的其中一條鏈作為向?qū)ф?，通過堿基互補(bǔ)配對原則特異性引導(dǎo)AGO分子識別標(biāo)靶分并誘導(dǎo)切割或者抑制翻譯，進(jìn)而被細(xì)胞降解。通過siRNA抑制蛋白表達(dá)的方式被稱為核酸干。ASO:反義寡核苷酸是一個單鏈分子，在RNaseH1(核糖核苷酸酶H1)催化下，通過堿基互補(bǔ)配對原則與標(biāo)靶mRNA結(jié)，進(jìn)而誘導(dǎo)mRNA降解，抑制蛋白的表達(dá)。Aptamer適配體是一類可以形成特定三維結(jié)構(gòu)序列較短20-100個核苷酸的單鏈寡聚核苷/寡聚脫氧核苷酸，經(jīng)體外人工合的隨機(jī)寡核苷酸序列庫中篩選得到，可以與金屬離子、有機(jī)小分子化合物、核酸、蛋白質(zhì)特異結(jié)合，類“抗原-抗體”結(jié)合。圖表1：siRNAAO、核酸適配體作用機(jī)制sRNA ASO 核酸適配體瑞博生物官網(wǎng)

mRNA疫苗mRNA疫苗將編碼抗原（通常為病原/癌細(xì)胞）的mRNA分子通過遞送載體送到免疫細(xì)胞中，免疫細(xì)胞基于mRNA為模板翻譯出外來的蛋白質(zhì)，刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)識別并消滅病原體或者癌細(xì)胞。圖表2：mRNA疫苗原理TransdlateBio，與蛋白藥物、小分子藥物相比基于RNA療法開發(fā)的核酸藥具有以下優(yōu)勢：①更廣闊的靶點(diǎn)選：用于轉(zhuǎn)的RNA比翻譯出來的蛋白質(zhì)多的多，不僅僅是編碼RNA，非編碼RNA也可以成為藥物作用的靶點(diǎn)。人類基因組中，編碼RNA和非編碼RNA的比例約為37僅有1.5的碼RNA會被翻譯成蛋白僅有0.05的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)開發(fā)出了相對安全由于針對的是轉(zhuǎn)錄的RNA并不會改變原有基因③設(shè)計靈活可以替換些RNA序列進(jìn)行模塊化，縮短藥物研發(fā)進(jìn)程然而RNA藥物也存在針對靶向組織的遞送有限脫靶效應(yīng)等需要新的技術(shù)手來實(shí)現(xiàn)技術(shù)突破。圖表3：與蛋白質(zhì)為靶點(diǎn)靶向，以NA為靶點(diǎn)擁有更廣泛的選擇人人類基因組可成藥白 1.5%）1.5%）~70%0.05%）疾病相關(guān)也許可成藥的RNA靶點(diǎn)尚未成藥的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)NatureDrugDiscovery，核酸藥物的研發(fā)步驟可以分為序列設(shè)計化學(xué)修飾遞送合成以及制劑5個步驟核酸是一個結(jié)構(gòu)夠穩(wěn)定的大分子半衰期較短主動靶向性差藥物脫靶會引發(fā)相應(yīng)的免疫毒性問如何將核酸藥物穩(wěn)定精準(zhǔn)的到達(dá)給藥部位是核酸藥物開發(fā)過程中的主要難點(diǎn)。近年由于遞送系統(tǒng)、化學(xué)修飾技術(shù)的突破，核酸藥物的發(fā)進(jìn)入“快車道。圖表4：核酸藥物研發(fā)步驟定義核心技術(shù)挑戰(zhàn)目的的RN修飾利用化學(xué)修飾小核酸藥物結(jié)構(gòu)，改變和優(yōu)化其體內(nèi)特性的技術(shù)磷酸骨架修飾、核糖修飾、核糖五元環(huán)改造、堿基修飾、末端改造提升血清穩(wěn)定性及胞內(nèi)穩(wěn)定性降低特異或非特異藥物毒性遞送利用載體提高核酸藥物生物學(xué)活性，改善體內(nèi)分布，提高靶組織藥物濃度和生物利用度脂質(zhì)類納米遞送系統(tǒng)、聚合物遞送系統(tǒng)、核酸偶聯(lián)遞送系統(tǒng)、外泌體遞送系統(tǒng)等通過優(yōu)化合成設(shè)計以解決遞送系統(tǒng)自身毒性及易聚集和泄露等問題提高細(xì)胞或組織靶向性提高遞送效率降低遞送系統(tǒng)介導(dǎo)的藥物毒性將核苷酸逐個加到合成的寡核苷酸鏈上，獲得寡核苷酸針對未來大品種商業(yè)化生產(chǎn)的液相合成技術(shù)研究新的小核酸單體合成技術(shù)小核酸發(fā)酵技術(shù)保證符合質(zhì)量要求的核苷單體的及時供應(yīng)實(shí)現(xiàn)小核酸藥物產(chǎn)品開發(fā)和商業(yè)化弗若斯特沙利文，RNA的化學(xué)修飾可以保護(hù)脆弱的-磷骨架免受核酸酶降解提高RA的穩(wěn)定性同時降低脫靶的風(fēng)險提高免疫原性根據(jù)對RNA修飾位置的不同可以分為①磷骨架上的位點(diǎn)進(jìn)行修飾②對五碳糖上的位點(diǎn)進(jìn)行修飾③對堿基上的位點(diǎn)進(jìn)行修飾。圖表5：RNA修飾位點(diǎn) 硫代磷修飾 --溴啶飾MedicinalChemistry，生命的化學(xué)，五碳糖磷酸氧甲修飾磷酸骨修硫代修飾是針對核酸骨架最常見的修飾方法之一標(biāo)準(zhǔn)的核酸骨架的各堿基之間通過磷二酯鍵相連硫代修飾通過將原有磷酸鍵中的一個非橋連的氧原子與硫原子進(jìn)行置換用P-S鍵代替PO鍵可以抵抗核酸酶的降解五碳糖磷酸氧甲修飾五碳糖修飾：2-OH是最常見的五碳糖上的修飾位點(diǎn)例在siRNA戊糖的2位點(diǎn)引入烷基變?yōu)?-O-甲基或者引入氟原子變?yōu)?-氟。根據(jù)siRNA的化學(xué)修飾和臨床應(yīng)用，若siRNA鏈上的全部核苷酸都進(jìn)行甲基化修飾2-O-Me，siRNA將會失去基因沉默活性，一般僅對末端的核苷酸進(jìn)行甲基化引入氟原子是因?yàn)?-F不易被RNA酶識別，進(jìn)而增加了RNA酶的穩(wěn)定性；血漿實(shí)驗(yàn)明50以上的2-OHsiRNA會在1min內(nèi)降解4小后全部降解，而50以上的經(jīng)2-F修飾的siRNA在24小時后仍保持完整。堿基修飾對堿基進(jìn)行修飾可以加強(qiáng)siRNA與mRNA之間的相互作用，最常見的堿基修飾方式是在尿嘧啶5位點(diǎn)引入溴或者碘原子5-溴-尿嘧啶5-碘-尿嘧啶可以加強(qiáng)腺嘌-尿嘧啶A-U）之間的連接，提堿基間的相互作用，增強(qiáng)對靶mRNA的效應(yīng)。其他修飾siRNA攜帶的是負(fù)電荷且具有親水性不易通過脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成的細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與mRNA結(jié)合；可以通過引入親脂性團(tuán)可以加強(qiáng)siRNA透過細(xì)胞膜的能力。遞送系統(tǒng)需要保護(hù)RNA①免受血清中核酸酶的影響②繞過免疫系統(tǒng)③避免被腎臟清除，不僅可以通過化學(xué)修飾完成，亦可以通遞載體加強(qiáng)對RNA的保遞送系統(tǒng)可以分成裸露RA修飾遞送系統(tǒng)脂質(zhì)體納米遞送系統(tǒng)共連接遞送系統(tǒng)和其他遞送系統(tǒng)。圖表6：遞送系統(tǒng)的分類及現(xiàn)狀遞送系統(tǒng)原理靶向組織上市代表藥物研發(fā)狀態(tài)ASpnzaASOsAOnpttoGc

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GLumsn Incsn他

膚 各公司官網(wǎng)，圖表7：RNA納米顆粒

用于遞送的脂質(zhì)載體主要有脂質(zhì)體復(fù)合物L(fēng)P、脂質(zhì)體聚合物（LPR、脂質(zhì)體納顆粒（LNP脂質(zhì)體用作遞送系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)1脂質(zhì)體作為球形囊泡可將RNA包裹在內(nèi)包封率較高保護(hù)RNA免受酶降解2脂質(zhì)體類似于細(xì)胞膜易與受體細(xì)胞融合遞送效率高3脂質(zhì)體可遞送不同大小片段的RNA4脂質(zhì)體作為遞送載體不受宿主限制缺點(diǎn)有1不穩(wěn)定易水解2在水解過程中易受pH值溫度表面電荷類脂組成等影響3）易發(fā)生自動氧化，導(dǎo)致膜的流動性降低、藥物滲流，聚集沉淀后產(chǎn)生毒性4）此外納米脂質(zhì)體易滲漏滲漏的原因與脂質(zhì)體粒徑所載藥物性質(zhì)和生物學(xué)穩(wěn)（如血清成分MPS的吞噬作用）有關(guān)，這在很大程度上限制其作為藥物載體的應(yīng)用。脂質(zhì)納米顆粒LNP）是其中主流的脂質(zhì)遞送系統(tǒng)，尤其是在mRNA的遞送中LNPs通常由可電離的陽離子脂質(zhì)聚乙二PEG膽固醇和磷脂四種成分組成其中可電離的陽離子脂質(zhì)具有較高的專利壁壘。除了保護(hù)mRNA外LNPs還可以促進(jìn)細(xì)胞攝取、提高內(nèi)體逃逸，保護(hù)mRNA分子不被TLRs識別，避免先天免疫系統(tǒng)的過度激活的作用。MedicalChemistry，圖表8：脂質(zhì)體納米遞送策略MedicinalChemistry，共軛鏈接遞送系統(tǒng)中應(yīng)用最為成熟的是GalNAc共軛連接遞送系統(tǒng)GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）可以識別并結(jié)合細(xì)胞表面蛋白脫唾液酸蛋白受體ASGPR，通過內(nèi)吞將GalNAc從細(xì)胞表面運(yùn)送到細(xì)胞質(zhì)ASGPR是一種在肝細(xì)胞特異性表達(dá)的內(nèi)吞性受體在其他細(xì)胞中幾乎不表達(dá)，因此在遞送范圍上存在局限性，僅對于肝靶向有比較好的效果。圖表9：GalNAc遞送sRNA和SO可實(shí)現(xiàn)目標(biāo)蛋白的表達(dá)降低ssRNAGNAc連接子脫唾液蛋白受體再環(huán)肝細(xì)胞RSC裝載內(nèi)含體細(xì)胞核降低目蛋白目標(biāo)RN裂核核酶目標(biāo)RNARNA降解核糖核酸H裂RNA降解MolecularTherapyReview,圖表0：臨床/臨床前開發(fā)階段的GlNAc結(jié)構(gòu)MolecularTherapyReview,各類RNA療法大展身手，已上市藥物集中于罕見病領(lǐng)域自1998年首個ASORNA治療藥物獲批以來與RNA治療相關(guān)的應(yīng)用開發(fā)迅速增加。根據(jù)CASContentCollecton對與RNA療法相關(guān)的學(xué)術(shù)文章和專利的統(tǒng)數(shù)據(jù)可知，RNA療法的應(yīng)用主要集中在肝心血管、癌癥等治療領(lǐng)在全球排名前15的RA療法相關(guān)公司中，各的開發(fā)策略是著重于一種RA類型進(jìn)行開發(fā)mRNA、siRNA、ASO是常用的，其次是CRISPR和適配體。圖表1：全球RNA療法公司及其研發(fā)RNA類型以及疾病領(lǐng)域JournalofMedicinalChemistry,圖表2：各適應(yīng)癥中的臨床發(fā)開階段分布情況醫(yī)藥魔方，截至目前，全球共有13種小核酸藥物上市包括9個ASO藥物和4個siRNA藥，主要集中于罕見病治。批藥物中最暢銷的是來自Lonis/Biogen的Nusinersen(諾西那生)用于治療脊髓型肌萎縮癥年銷售額達(dá)20億美金就中國市場而言目前尚無國產(chǎn)核酸藥物上市Nusinersen因作“臨床急需新藥在中國取得臨床豁免成為現(xiàn)階段中國唯一獲批的小核酸藥物。圖表3：全球已上市小核酸藥物及銷售額（億美元）RNAtherapeuticsontherise，公司官網(wǎng)，DrugBank,進(jìn)軍慢病，高膽固醇血癥療效佳，Inclsiran振奮人心隨著人口老齡化進(jìn)程加速人們生活方式變化心血管疾病的發(fā)病率持續(xù)走高對人們的健康產(chǎn)生了愈發(fā)顯著的影響。高血脂是導(dǎo)致心腦血管疾病的元兇之一其患病率在逐年攀升根據(jù)衛(wèi)健委的數(shù)據(jù)顯示在中國成人血脂異?；疾÷始s18.6，其高膽固醇血約2.9，高甘油三酯血約11.9，低高密度脂蛋白血約7.4?，F(xiàn)階段有多款針對血脂異常的小核酸藥物在研且已有藥品上肝臟是脂代謝的重路徑之一轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性甘油三酯和膽固醇的脂蛋白在肝臟合作刺激肝臟脂蛋白合成因子會導(dǎo)致血漿內(nèi)膽固醇水平的升高基于此擅長肝靶向的小核酸藥物在降血脂方面展現(xiàn)出良好的治療前景。圖表4：脂代謝通路和降血脂靶點(diǎn)CanadianJournalofCardiology，全球目前有1款治療血脂異常的小核酸藥物上銷，是來自Alnylam的Inclisiran；此外，還有多個小核酸藥物的三期臨床數(shù)據(jù)讀出，都顯示出了良好的降血脂效果。Inclisiran由Alnylam/諾華開發(fā)，于2020年12月獲得EMA批準(zhǔn)在歐洲上市，于2021年12月獲得FDA批準(zhǔn)在美國上市是FDA批準(zhǔn)的第一款用于降低LDLC的siRNA藥物，在接受初始劑量和第三個月給藥治療后，之后可每兩年給藥一次。根據(jù)EvaluatePharma預(yù)測Inclisiran會在2033年達(dá)到銷售值26億美元Mipomersn曾在203年被FDA批準(zhǔn)用于治療血脂異常但因?yàn)楦弊饔玫膯枺延?018年停產(chǎn)退市我們認(rèn)為，隨著越來越多的降血脂小核酸藥物的數(shù)據(jù)讀出在降血脂領(lǐng)域治療潛力已經(jīng)得到驗(yàn)證隨著更多的小核酸藥物申報上市，將在降血脂賽道中占據(jù)一定的市場份額。藥品靶點(diǎn)公司研發(fā)階段適應(yīng)癥 臨床結(jié)果c藥品靶點(diǎn)公司研發(fā)階段適應(yīng)癥 臨床結(jié)果csrnASGPRPCSK9諾華m已上市高膽固醇血癥 患者治療個月后，與安慰劑組相比，D-C（低密度膽固醇）rsnARO-AOC3ABAC3Kse/sArrd退市高甘Ⅲ期油三酯血癥；家族性高乳糜微 患者治療周后，患者平均D-C水平降低了。家族性高乳糜微粒血癥 健康志愿者中，重復(fù)劑量給藥后，TG減少，D-C減少OrsnAC;ASGPRsⅢ期高甘油三酯血癥；家族性高乳糜微 患者給藥后，每周劑量組TG降低。VsrsnAC3AcsⅢ期脂蛋白脂酶缺乏癥；高甘油三酯血 患者治療后，TG較基線下降A(chǔ)D3PCSK9Pr;AsrecⅡ期血脂異常 患者治療周后，劑量組的C-C較基線降低%CV7PCSK9CViBra期高膽固醇血癥-4ANGPT3Dcr禮來I期血脂異常;脂質(zhì)代謝紊亂-9()Dcr禮來Ⅱ期脂蛋白脂酶缺乏癥-水平降低了粒血癥，HD-C增加。粒血癥癥；家族性高乳糜微粒血癥ARO-ANG3 ANGPT3 Arrd IⅡ期高甘油三酯血癥;家族性高膽固醇血癥

健康志愿者中，重復(fù)劑量給藥后，D-C減少，TG減少，HD-C減少。SPC5 AB Srs I期 高膽固醇血癥 -CV7 ANGPT;ASGPR Aca/s I期 高膽固醇血癥 -醫(yī)藥魔方，公司官網(wǎng)， 注：LDL-C低密度膽固醇，HDL-C高密度膽固醇，TG甘油三酯他汀類藥物是現(xiàn)階段使用最為廣泛的降血脂藥，通過抑制3-羥-3-甲基-戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶來降低膽固醇。第一個推向市場的他汀類藥物是默克洛伐他，于1987年上市；最暢銷的派德藥廠的阿托伐他?。⑵胀讕p峰銷售額高達(dá)130億美元輝瑞曾以110億美元收購派德藥廠然而并不是所有患者都能從他汀類藥物中獲益可能還可能會導(dǎo)致患者出現(xiàn)2型糖尿病肝臟損傷等副作用因此繼他汀類藥物之后新型的降血脂藥物也在研發(fā)中，其中以PCSK9為靶點(diǎn)的創(chuàng)新藥物進(jìn)展較快。上文提及的首個siRNA降血脂藥物Inclisirn即為以PCS9為靶點(diǎn)的藥物除此之PCSK9抑制劑也可實(shí)現(xiàn)脂降低阿利西尤單抗和伊洛尤單抗是2個成功商業(yè)化的PCS9抑制劑從療效角度同靶點(diǎn)的抑制劑和小核酸藥都顯示出相似的降血脂效。值得注意的是，在給藥周期方面PCSK9單抗需要每兩周給藥，而PCSK9小核酸藥物實(shí)現(xiàn)每半年給藥。從患者依從性角度，小核酸藥物的長效特點(diǎn)展現(xiàn)出更佳的優(yōu)勢。圖表6：PCSK9小核酸藥物給藥周期長，患者依從性好通用名依洛尤單抗阿利西尤單抗InliinepathaPaluentqvio元華llm癥 C-

癥 D-藥mgRN---效 D-C低-％

-比D-C降%

者D-C

痛背部

期 ，mg，

是mg1、mg次月

周

7 4 2醫(yī)藥魔方，公司官網(wǎng)，在中國，伊洛由單抗和阿利西尤單抗已經(jīng)批準(zhǔn)上市，暫無上市的同靶點(diǎn)小核酸藥物Inclisiran已經(jīng)提交上市申;此外信達(dá)生物的PCSK9單抗也已經(jīng)提交上市申；還有13個處于臨床階段的PCSK9藥物在研，其中瑞博生物的PBD7022是唯一個由中國藥企開發(fā)的小核酸藥物IND已經(jīng)取得批準(zhǔn)。產(chǎn)品名劑型公司作用機(jī)制適應(yīng)癥中國研發(fā)進(jìn)度阿利西尤單抗注射(皮)再生賽諾菲單抗產(chǎn)品名劑型公司作用機(jī)制適應(yīng)癥中國研發(fā)進(jìn)度阿利西尤單抗注射(皮)再生賽諾菲單抗高膽固醇血,混合型高脂血癥已上市依洛尤單抗注射(皮)mgn單抗動脈粥樣硬,心血管風(fēng),血脂異,卒,高膽固醇血,雜合子型家族性高膽固醇血,心肌梗,純合子型家族性高膽固醇血,偏頭,心已上市血管疾,混合型高脂血,糖尿病sqa注射劑信達(dá)生物單抗 血脂異,雜合子型家族性高膽固醇血,高膽固醇血,家族性高膽固 申請上市clisirn注射劑諾llmRNi療法高膽固醇血,雜合子型家族性高膽固醇血,純合子型家族性高膽固醇 申請上市血癥HR9注射(凍)恒瑞醫(yī)藥單抗 血脂異,高膽固醇血,純合子型家族性高膽固醇血,混合型高脂血 seI昂戈瑞西單抗注射劑君實(shí)生物高膽固醇血,雜合子型家族性高膽固醇血,純合子型家族性高膽固醇單抗 seI醇血,純合子型家族性高膽固醇血,混合型高脂血癥癥血,混合型高脂血癥brcimb 注射劑 康方生物 單抗 血脂異,高膽固醇血,雜合子型家族性高膽固醇血,純合子型家族性高膽固醇血,混合型高脂血癥

seIC-1 片劑 西威埃醫(yī)藥 下調(diào)劑 血脂異,高膽固醇血癥 seI家族性高膽固醇血癥5注射劑天士力生物單抗高膽固醇血癥seIDC9片劑嘉越醫(yī)藥抑制劑高膽固醇血,家族性高膽固醇血家族性高膽固醇血癥5注射劑天士力生物單抗高膽固醇血癥seIDC9片劑嘉越醫(yī)藥抑制劑高膽固醇血,家族性高膽固醇血,混合型高脂血癥seI-3注射劑信立泰單抗血脂異,高膽固醇血,混合型高脂血癥seIZD3注射劑阿斯利康反義療法高膽固醇血癥se(civ)J2注射劑京新藥業(yè)其他高膽固醇血,混合型高脂血癥批準(zhǔn)臨床-6膠囊劑默沙東抑制劑動脈粥樣硬,高膽固醇血癥批準(zhǔn)臨床NNC-4片劑諾和諾德抑制劑雜合子型家族性高膽固醇血癥批準(zhǔn)臨床RD2注射(大容)瑞博生物RNi療法高膽固醇血,混合型高脂血癥批準(zhǔn)臨床

seI醫(yī)藥魔方，與其他藥物聯(lián)用，小核酸藥物試水“乙肝功能性治愈”HBV是由乙肝病毒引起的傳染病，慢性HBV感染可能會導(dǎo)致肝硬化、肝功能衰、肝癌，且很少可以實(shí)現(xiàn)功能治愈（患者停止治療保持乙肝表面抗原陰（伴或不伴有乙肝表面抗體出現(xiàn)HBVDNA檢測不到肝功能指標(biāo)正常的狀態(tài)患者基本需要終身服用藥物中國是乙肝大國根據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)計2022年在中國有1800萬乙肝者，由HBV感染引起的原發(fā)性肝癌和肝硬化患者比例高達(dá)80和60，乙肝功能性治愈存在非常大的臨床未滿足需求。小核酸藥物為乙肝功能性治愈帶來希望HBV是由部分松弛環(huán)狀雙鏈DNA基因組組成，可以轉(zhuǎn)錄成不同長度的RNA；DR１和DR2是HBV中高度保守的兩個片，針對其設(shè)計小核酸藥物，可以誘導(dǎo)mRNA的降解。圖表8：HBV生命周期 圖表9：小核酸藥物治療乙肝示意圖騰盛博藥招股書， 騰盛博藥招股書，主流的乙肝治療藥物是核苷/核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑NRTI）和干擾素NRTI可以抑制病毒載量到無法檢測的水平，但如果停藥，患者會出現(xiàn)反彈；因此，乙肝患者往往需要終身服藥來抑制病毒復(fù)制。然而，部分接受NRTI治療的乙肝患者會出現(xiàn)腎毒性和骨毒的情況干擾素也可以有效的清除病毒但普通的干擾素半衰期短需要隔天注射因此，需要長效干擾素來提高患者的依從性。利用干擾素治療也存在無法耐受的問題，治療價格較NRTI也更高?，F(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)驗(yàn)證小核酸藥物對降低HBsAg有效聯(lián)合療法效果更佳目前走在全球前列的小核酸藥物經(jīng)有二期臨床數(shù)據(jù)讀出，比如強(qiáng)生的JNJ-3989、GSK的epirovirsen、Vr的VIR-2218、Arbuts的AB-729。從中我們可以看出乙肝患者在接受小核酸藥物治療后體內(nèi)HBsAg會出現(xiàn)顯著下降但單藥對“能性治愈存在一定的挑戰(zhàn)性聯(lián)合療法的治療效果更優(yōu)例如VIR利用小核酸藥物VIR-2218聯(lián)用中和體VIR-3434的二期臨顯示大多數(shù)患者在治療結(jié)束時HBsAg的絕對值不超過10IU/mL在中國，VIR-2218和VIR-3434的權(quán)益屬騰盛博藥VIR2218（BRI-835）正在開展與BRII-179的聯(lián)用臨床，現(xiàn)處于臨床二期階段。圖表0：治療乙肝的小核酸藥物概覽Brrsn O GSKs VR-8 RNAi VrA（騰盛博藥） Ⅱ（BR-）

N達(dá)到HBsA血清學(xué)清除，未有患者達(dá)到該終點(diǎn)主要臨床終點(diǎn)為在治療結(jié)束周后，在無需額外抗病毒治療的情況下，達(dá)到HBsAO且HBVDNAOQ的患者比例。藥品類型公司開發(fā)階段 臨床結(jié)果JNJ-9RNAi強(qiáng)生Ⅱb 主要臨床終點(diǎn)為結(jié)束治療后藥品類型公司開發(fā)階段 臨床結(jié)果JNJ-9RNAi強(qiáng)生Ⅱb 主要臨床終點(diǎn)為結(jié)束治療后周周，不重新使用聯(lián)用中和抗體VR-，治療組HBsA較基線降幅在-50U以上，絕大多數(shù)患者在治療結(jié)束時HBsA絕對值不超過0ULAB9 RNAi Ars Ⅱ 聯(lián)用Nr，在第周HBsA降幅大約在-20U，沒有患者實(shí)現(xiàn)HBsA血清學(xué)清除RO2 RNAi 羅氏 Ⅱ -STSG-2 RNAi 舒泰神 Ⅰ -醫(yī)藥魔方，各公司官網(wǎng)，眼科聚焦干眼癥、青光眼適應(yīng)癥開發(fā)期待Ⅲ期數(shù)據(jù)讀出眼科領(lǐng)域也是小核酸藥物研發(fā)的另一大熱門。從目前披露出的臨床數(shù)據(jù)來看，全球有近50個與眼科相關(guān)的小核臨床進(jìn)行中，其中走在前列的是Sylentis的Tivanisirn和ProR的Pivotal，都在進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)Tivaniiran用于治療干眼癥2期臨床結(jié)果顯示受試者的結(jié)膜充血得到了改善Pivotal用于治先天性聾視網(wǎng)膜色素變性綜合征、非綜合征性視網(wǎng)膜色素變，1/2期臨床顯示出了視力、視野、光學(xué)相關(guān)斷層掃描視網(wǎng)膜成有所改善。類型公司開發(fā)階段 臨床結(jié)果圖表1：眼科小核類型公司開發(fā)階段 臨床結(jié)果類型公司開發(fā)階段 臨床結(jié)果類型公司開發(fā)階段 臨床結(jié)果醫(yī)藥魔方，各公司官網(wǎng)，從適應(yīng)癥角度主要集中在干眼癥青光眼或高眼壓癥年齡相關(guān)性黃斑病變的適應(yīng)癥上進(jìn)行開發(fā)。圖表2：眼科領(lǐng)域小核酸藥物開發(fā)適應(yīng)癥分布醫(yī)藥魔方，探索不止，腫瘤領(lǐng)域尚且空白，早期數(shù)據(jù)給予希望雖然現(xiàn)階段還沒有治療癌癥的小核藥物獲批也不乏有研發(fā)失敗的案例出現(xiàn)但在該領(lǐng)域的研發(fā)從未停理論上，小核酸可以抑制任何一大組癌癥相關(guān)基因而無需考慮蛋白質(zhì)產(chǎn)物的成藥性在早期的嘗試中禮來的Aprinocarsen、Genta的奧利默森Achieve的Apatorsen都曾將小核酸藥物在腫瘤領(lǐng)域的治療推進(jìn)到三期臨床中但都以失敗終?，F(xiàn)階段走在前列的是來自Silenseed用于治療胰腺癌的siG12DLODER、Bio-path用于治療白血病的Prexigebersen、圣諾醫(yī)藥用于治療原位鱗狀細(xì)胞癌的STP705在目前公布的臨床數(shù)據(jù)中展現(xiàn)出了初步治療癌癥的潛力但都還于二期階段我們認(rèn)為若在癌癥領(lǐng)域有藥物成功商業(yè)化將是小核酸藥物行業(yè)跨里程碑式的突破但我們還需要等待更多的三期數(shù)來證明小核酸藥物治療腫瘤的可行性。圖表3：癌癥小核酸藥物臨床匯總藥品 適應(yīng)癥 類型 公司 開發(fā)階段 臨床結(jié)果1/2在70%7/10)sG12DLOER 癌 sA Snsd b期Pgbsn 病 ASO BPth SP705 sSC sA 藥 b期SP707 瘤 sA 藥 AOI2 癌 sA Ahd

物A199為15.121838.5%。，65%11/17)中5名29%)到態(tài)LS。b在32SP705，78%856100的9有7I2了9%82%48%量AOI2治101約65%56100 癌 sA ncr 期 -B006 SL癌sA tto -醫(yī)藥魔方，各公司官網(wǎng)，核酸藥物領(lǐng)軍企業(yè)Inis&Alnyam，新技術(shù)、新靶點(diǎn)探發(fā)展前路Alnylam：RNAi行業(yè)領(lǐng)先，GalNac技術(shù)為基，從罕見病向慢病全力沖刺Alnylam成立于2002年，是一家聚焦RNAi療法的生物技術(shù)公司，成功研發(fā)了世界首個RNAi療法藥物Patisiran。截至目前公司一共有4款RNAi藥物上市分是PatisiranGivosiranLumasiranVutrisiranAlnylam攻克了核酸藥物開發(fā)過程中的遞送問題核技術(shù)壁壘GalNAc偶聯(lián)遞送系統(tǒng)的發(fā)明克了siRNA的脫靶問為Alylam在RNAi領(lǐng)域的領(lǐng)先地位奠定了基礎(chǔ)Alnylam的營收一直保持高速增長2021年實(shí)現(xiàn)收入8.44億美元，同比增長71.31；產(chǎn)品保持高毛利率水平，維持在80以上。圖表4：2016-02Q3營業(yè)收入（億美元）及增速 圖表5：2019-02Q3毛利率公司財報， 公司財報，圖表6：Alnylm分產(chǎn)品營收（百萬美元）公司財報，現(xiàn)階段RNAi主要用于罕見病的治療但在慢病腫瘤領(lǐng)域都有研發(fā)中的候選藥物預(yù)計來RNAi行業(yè)會因?yàn)檎沟铰∧[瘤領(lǐng)域而迅速擴(kuò)容整個RNAi的市場可以分成罕見病常見（包括慢病腫瘤三大領(lǐng)域根據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測顯示2020年全球RNAi市場規(guī)為3.62億美元，預(yù)計200年該市場有望達(dá)到20億美。中國RNAi市場在2022年預(yù)計為400萬美元2025年有望達(dá)到3億美元，年復(fù)合增長率超300。圖表7：2018-030年NAi市場規(guī)模及增速弗若斯特沙利文，三代ATT（轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性藥物技術(shù)更迭技術(shù)護(hù)城河高筑公司的研發(fā)重心圍繞肝臟中表達(dá)的目標(biāo)基因ATTR是一種由于肝臟中表達(dá)的蛋白TR發(fā)生錯誤折疊形成難以分解的原纖維的疾病淀粉樣蛋白原纖維身體的積累會加重肝臟的損傷公司圍繞TTR布局了3個藥物，包括已經(jīng)上市的Onpattron(Patisiran)、Amcuttra(Vutrisiran)以及在研的ALN-TTRsc04。圖表8：Alnylm在ATR領(lǐng)域深度布局藥物名稱 應(yīng)用技術(shù) 適應(yīng)癥 開發(fā)階段isirn NP到N的 （TTR-） 市 risirn lNcisir

病(TTR-C) （TTR-） 病 N-TTRRs4 kri針 性 ND公司官網(wǎng)，

Patisiran是公司第一個上市的RNAi產(chǎn)品，2021年銷售4.75億美元獲批適應(yīng)癥為ATTR淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病ATTR-PN；截至2021年底，全球接受Patisiran治療的患者超過2050人。Patisiran的第二個適應(yīng)癥ATTR淀粉樣變性伴心?。ˋTTR-CM）已經(jīng)向FDA提交了補(bǔ)充新藥申請根據(jù)公司公布的APOLLO-B三期臨床顯示達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，接受Patisiran治療的患者在6-minutewalktest中與安慰劑組相比產(chǎn)生了統(tǒng)計學(xué)顯著改善ATTR-CM的患者人約是ATTR-PN的5倍在全球約超過30萬患者參考同為ATTR-CM治療藥物輝瑞的氯苯唑酸膠囊在2021年的銷售額超過0億美元我們認(rèn)為若新適應(yīng)癥獲批Patisiran的銷售還有數(shù)倍的增長潛力。Vutrisiran是運(yùn)用GalNAc偶聯(lián)技術(shù)的第代RNAi藥具有更強(qiáng)的肝靶向能力于2022年6月獲得FA批準(zhǔn)用于治療ATTR-PN臨床研究表明Vutrisiran顯著改善了多發(fā)性神經(jīng)病的癥狀有超過50的患者出現(xiàn)癥狀改善或逆轉(zhuǎn)此外與Patisiran需要每三周藥相比Vutrisiran實(shí)現(xiàn)個季度給藥。ALN-TTRsc04是公司依托創(chuàng)新技術(shù)平臺IKARIA開發(fā)的藥物，目前還處于研發(fā)早期階。在臨床前研究中IKARIA平臺顯示出了長效潛和高特異，或許可以實(shí)現(xiàn)每年給藥一次。圖表9：IKARIA平臺技術(shù)特點(diǎn)公司官網(wǎng)，適應(yīng)成功拓展至慢病領(lǐng)除開在ATTR領(lǐng)域的全面布局Alnylm在研管線還涉及心臟代謝疾病傳染病和經(jīng)系統(tǒng)。RNAi療法的發(fā)展將始于罕見病，但逐漸朝著常見疾病發(fā)力RNAi療法更大的應(yīng)用前景在常見病中而Alnylam在常見病領(lǐng)域布局多年，治療高膽固醇血癥的Inclisiran已經(jīng)成功上市；在研管線中，還有涉及高血壓、乙肝、非酒精性脂肪肝炎阿爾茲海默癥的候選藥物臨床推進(jìn)中。圖表0：Alnylm在研管線候選藥品 治療領(lǐng)域 適應(yīng)癥

早期研

研發(fā)階

后期研發(fā)NTTRO（isir）RIqvio（clisirqvio（clisir)心血管高膽固醇血癥

基因藥物 轉(zhuǎn)甲狀腺素介導(dǎo)的淀粉樣變性發(fā)性神經(jīng)病基因藥物 急性肝卟啉病

人體概念驗(yàn)

ND臨床Ⅱ期

（臨床ⅡⅢ期） 商業(yè)化UUO（lmsir)基因藥物型原發(fā)性高尿癥UTTRA 基因藥物 轉(zhuǎn)甲狀腺素介導(dǎo)的淀粉樣變性多（vrisir） 發(fā)性神經(jīng)病isirn基因藥物 轉(zhuǎn)甲狀腺素介導(dǎo)的淀粉樣變性心肌病risirn基因藥物risirn基因藥物轉(zhuǎn)甲狀腺素介導(dǎo)的淀粉樣變性肌病N-TTRsc4基因藥物轉(zhuǎn)甲狀腺素介導(dǎo)的淀粉樣變性 Fisirn基因藥物血友病 Cmdisirn基因藥物補(bǔ)體介導(dǎo)疾病 lcsirn基因藥物抗胰蛋白酶缺乏性肝病 N-H2感染乙肝 Zilbsirn心血管高血壓 N-HD心血管NH N-P神經(jīng)阿爾茲海默癥N-NP心血管NHN-HK心血管型糖尿病Ionis：ASO領(lǐng)域領(lǐng)頭羊RNA療法拓荒者Ionis的前身為IsisPharmaceuticals，在2015年更名為Ionis，是聚焦ASO（反義寡核苷酸）藥物研發(fā)的生物科技公司Ionis已經(jīng)成功將4種ASO藥推向市場，分別是治療高膽固醇血癥的Mipomersen（已退市、治療脊髓型肌萎縮癥的Nusinersen、治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變的Inotersen、治家族性乳糜微粒血癥綜合的Volanesorsen。此外，公司還有四十多個在研管線，涉心臟、代謝、神經(jīng)、傳染病、眼科、血液病等領(lǐng)域。2021年Ionis實(shí)現(xiàn)營收8.1億美元，同比增長11.13；銷售毛利率維持在98以上；藥品收入主要來自于SPINRAZA的許權(quán)使用費(fèi)2021年收入2.68億美元。圖表1：Ionis營業(yè)收入（億美元）及增速 圖表2：Ionis銷售毛利率 公司財報， 公司財報，圖表3：Ionis藥品銷售額（億美元）公司財報，公司在藥物化學(xué)上經(jīng)過4代更新第一代Gen1是硫代磷酸phospjorothioate修飾改善了穩(wěn)定性和組織分布，每次給藥劑量為1200-3500mg；第二代Gen2.0甲氧乙基MOEGamper）修飾,提高穩(wěn)定性的同時減少了毒性，次用藥劑量減少至100-400mg；第三代Gen2.5是約束乙基cEt(constrainedethyl)Gamper）修，是一種雙環(huán)苷結(jié)構(gòu)，相較第二代效能明顯提高，單次給藥劑量為20-100mg；第四為LICA（ligand-conjugatedantisense，類似GalNAc,擁有更強(qiáng)的靶向和效能，單次給藥劑量減少至5-40mg。圖表4：Ionis在化學(xué)修飾上不斷創(chuàng)新tntion0ntion5ntionLICAAs硫代磷酸酯MEpmrtpmrDignAOConjugts

能 -mg/周 -mg周 -mg周 -mg周次藥次 周藥 周藥 周公司官網(wǎng)，潛力靶點(diǎn)率先立項RNA療法行業(yè)探路者。公司在ASO領(lǐng)域不斷提高自己的研發(fā)壁壘在TTR、SMN、AGT、HBV領(lǐng)域，Ionis都是率立項進(jìn)入臨床的公司。圖表5：Ionis在眾多靶點(diǎn)率先立項靶點(diǎn) 藥物 公司 平臺 首次發(fā)布時間獲批時間年銷售額開發(fā)階段 適應(yīng)癥 療效 安全性（百萬美元）trn s SO 2 8 A 已上

轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉變性多發(fā)性神經(jīng)病

與安慰劑相比，trn治療的患者在改良神經(jīng)病變損傷評分7(S)和諾?？松钯|(zhì)量問卷-糖尿病神經(jīng)病變(rfk-)方面取得了統(tǒng)計學(xué)上顯著的益處sr組和安慰劑組不良事件發(fā)生率已上市轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變治療個月后，Psr治療組實(shí)相似（s：%s）、嚴(yán)重TTR

Psrn Am RNA(GNAc)

三期試

性多發(fā)性神經(jīng)病轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣性心肌病

現(xiàn)的TTR降低在個月時，與安慰劑相比在WT中產(chǎn)生統(tǒng)計學(xué)顯著改善（P）在個月時，與安慰劑相比，rsr改善了患者健康和功能

不良事件發(fā)生率也相似（s：%s)Psr對比安慰劑在全因死亡率、心血管事件發(fā)生率和-WT較基線變等次要復(fù)合終點(diǎn)未見顯著性差異。轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變重要領(lǐng)域。其他分析顯示，無論患Vrsrn

Am

RNA(GNAc)

已上市NA

性多發(fā)性神經(jīng)

者先前是否使用TTR穩(wěn)定劑，與安安全性良好，大多數(shù)為中輕度不良反應(yīng)慰劑相比，rsr治療在神經(jīng)病變進(jìn)展和生活質(zhì)量方面都有類似改善。三期臨床轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病動脈粥樣硬化性心血管疾患者治療個月后，與安慰劑組相PCSK病 比，D-C（低密度膽固醇）水平降低了9Z3ZS(C)終止開發(fā)高膽固醇血癥MS1PCSK病 比，D-C（低密度膽固醇）水平降低了9Z3ZS(C)終止開發(fā)高膽固醇血癥MS1MSSO終止開發(fā)高膽固醇血癥ANG3

Vrn s S(G)

A A 終止開發(fā) 高甘油三酯血癥ARO-ANG3 Arrd RNA(GNAc) NA NA 二期臨床 高甘油三酯血癥rnnSO5 改善（%v.，），包括全頭部控制力、翻身的能力以及獨(dú)立坐與站的能力。已上市 脊髓性肌萎縮癥SN具有個SN2基因拷貝并在出現(xiàn)saNrs1 已上市 脊髓性肌萎縮癥 癥狀前接受治療的兒童，達(dá)到了符 無嚴(yán)重、治療相關(guān)不良事件合年齡的運(yùn)動里程碑，包括站立和行走，不需要通氣或飼管支持RsmPTCRce已上市 脊髓性肌萎縮癥+ 與安慰劑相比，在-5歲的2型或已上市 脊髓性肌萎縮癥 非移動3型脊髓性肌萎縮癥患者使用Rs后運(yùn)動功能顯著改善已上市家族性乳糜微粒血癥綜患者治療后，TG較基線下降&不良反應(yīng)少，以血小板減少癥和注射

與未接受治療的患者相比，接受Srz治療的嬰幼兒患者在運(yùn)動機(jī)能方面表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)意義的顯

具有良好的安全性。Vrn s

合征A 三期臨床 甘油三酯血癥AAC3三期臨床zrn(C)三期臨床甘油三酯血癥ARO-APOC3ArrdRNA(GNAc)NANA三期臨床家族性乳糜微粒血癥綜合征AGTS-GT-RxsrnAmS(C)RNA(GNAc)NANA二期臨床二期臨床高血壓高血壓rnSO三期臨床與安慰劑相比，接受每月0劑遺傳性血管性水腫 量水平r治療的E患表現(xiàn)出良好的安全性與耐受性特征者表現(xiàn)出血管性水腫發(fā)作降低了所有不同劑量（、、NTA-2aCRSPRNANA二期臨床）治療的患者的致病性的激肽耐受性普遍良好，大多數(shù)不良事件是輕遺傳性血管性水腫 釋放酶均顯著下降，分別在第周 微的。、第天、第周時下降、、。rvrnGSKSO二期臨床乙肝HBVVR-8AVRRNA(GNAc)NANA二期臨床聯(lián)用中和抗體VR-，治療組HBsA較基線降幅在-50乙肝 U以上，絕大多數(shù)患者在治結(jié)束時HBsA絕對值不超過ULJNJ-9ArrJ&JRNA(GNAc)NANA二期臨床乙肝

部位出現(xiàn)反應(yīng)為主各公司官網(wǎng)，ClinicalTrials,圖表6：Ionis在研管線開發(fā)階段候選藥品 治療領(lǐng)域 合作開發(fā)伙伴適應(yīng)癥 臨床Ⅰ期 臨床Ⅱ期 臨床Ⅲ期lcrsn 心血管 心血管疾?。–D）且伴有水平 諾華升高的脂蛋白()plrsn 心血管 轉(zhuǎn)甲狀腺素介導(dǎo)的淀粉樣變性 阿斯利康lzrsn 心血管 高甘油三酯血癥 無N-F-rx 心血管 gA腎病 羅氏N-T-rx 心血管 高血壓 自有Fsmrsn 心血管 血栓 拜爾N9 心血管 高脂血癥 阿斯利康N-T-rx 心血管 慢性心力衰竭 自有N4 心血管 高血壓 自有N2 心血管 慢性腎臟病 阿斯利康N7 心血管 血栓 自lzrsn 代謝 家族性乳糜微粒血癥綜合征 自有Cimdlirsn 代謝 肢端肥大癥 自N4 代謝 非酒精性脂肪性肝病 自有N9 代謝 非酒精性脂肪性肝病 阿斯利康N5 代謝 非酒精性脂肪性肝炎 阿斯利康Trsn 神經(jīng) 肌萎縮側(cè)索硬化癥 百健Tmirsn 神經(jīng) 亨廷頓病 羅氏plrsn 神經(jīng) 轉(zhuǎn)甲狀腺素介導(dǎo)的淀粉樣變性發(fā)性神經(jīng)病

阿斯利康N3 神經(jīng) 肌萎縮側(cè)索硬化癥 自有N-Trx 神經(jīng) 阿爾茨海默病 百健N9 神經(jīng) 帕金森病 百健N4 神經(jīng) 帕金森病 百健N1 神經(jīng) 肌萎縮側(cè)索硬化癥 百健Zilgrsn 神經(jīng) 亞歷山大病 自有N2 神經(jīng) 天使綜合癥 百N0 神經(jīng) 脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型(C) 百健pirvirsn 感染 乙肝 N-F-rx 眼科 年齡相關(guān)性黃斑變性 羅氏Didlrsn 過敏 遺傳性血管性水腫 自有pblrsn 血液 β-地中海貧血 自有pblrsn 血液 真性紅細(xì)胞增多癥 自有Ionis官網(wǎng)，中國小核酸領(lǐng)域Botech嶄露頭角，國產(chǎn)核酸藥物空白待填補(bǔ)圣諾醫(yī)：RNAi治療癌癥早期數(shù)據(jù)積極，自主遞送平臺構(gòu)建技術(shù)壁壘圣諾醫(yī)藥圍繞RNAi療法和mRA兩大技術(shù)展開深度研發(fā)技術(shù)平臺及RNAi療法局/全身給藥并靶向肝臟以細(xì)胞的多肽納米顆粒PNP）遞送平臺、用于全身給/肝靶向的GalNAc平臺以及用于mRNA疫苗的脂質(zhì)納米顆粒LNP）平臺,治療領(lǐng)域涉及腫瘤纖維化抗病毒醫(yī)等公司在研管線中進(jìn)度靠前的是TGF-β1/COX-2雙重抑制劑ST505，目前正在美國進(jìn)行針對原位鱗狀細(xì)胞isSCC和基底細(xì)胞BCC的二期臨此外STP505也在進(jìn)行針肝癌的一期臨床。圖表7：圣諾醫(yī)藥研發(fā)管線領(lǐng)域 候選藥品 靶點(diǎn)

適應(yīng)癥

研發(fā)階段 權(quán)益范圍臨床前 IND準(zhǔn)備 IND 臨床Ⅰ期臨床Ⅱ期臨床Ⅲ期isCC 全球面部isCC 全球T5腫瘤T7

TF-C-2TF-C-2

CC 全球肝癌（籃氏） 全球肝癌（與D-()聯(lián)用） 全球多發(fā)性實(shí)體瘤 全球cCC 全球NCC 全球肝癌、cCCNCC與抗D-()聯(lián)用 全球T5 TF-FR2 泛癌 全球T9 C-C-1 頭頸癌膀胱癌 全球T9 TF-UF-2 肝癌肺胰腺癌 全球纖維

T5T7

TF-C-2TF-C-2

瘢痕疙瘩無疤愈合 全球增生性瘢痕 全球肝纖維化 全球肺纖維化 全球醫(yī)學(xué)美容 T5 TF-C-2 脂肪塑性 全球抗病毒物

T2 A 流行性感冒 LCHNAR0 R-C-2 新冠病毒 全球公司官網(wǎng)， 注：藍(lán)色為在美國開展的臨床，黃色為在中國開展的臨床PNP遞送平：PNP由支鏈組氨酸賴氨酸多HKP）構(gòu)。HKP會包裹在siRA周圍，通過靜電和氫鍵相互作用自我組裝成PNP。每個PNP中可以封裝多個不同的siRNA，單個100納米的PNP中可以包裹數(shù)千個siRNA。在血液中PNP包裹著siRNA可以免受核酸酶降解以及免疫系統(tǒng)激活PNP通過內(nèi)含體途徑借助受體介導(dǎo)或者非特異性的內(nèi)吞作用進(jìn)入目標(biāo)細(xì)胞進(jìn)入目標(biāo)細(xì)胞后組氨酸將siRNA有效載荷質(zhì)子化并釋放到siRNA可以引發(fā)基因沉默的細(xì)胞質(zhì)中siRNA在細(xì)質(zhì)中進(jìn)一步誘導(dǎo)基因沉默。圖表8：PNP遞送系統(tǒng)作用機(jī)制圣諾醫(yī)藥招股說明書，GalNAc遞送平臺公司擁有GalAhead和PDoV-GalNAc兩項遞送技術(shù)公司擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的GalAhead遞送平臺可以下調(diào)單類基因的mxRN（小型化RNAi觸發(fā)器和muRNA(多單位RNAi觸發(fā)器。mxRNA和muRNA都表現(xiàn)出與傳統(tǒng)GalNAc-siRNA相當(dāng)或更好的體內(nèi)活性。PDoV-GalNAc是由組氨-賴氨酸序列組成的肽對接載體PDoV）遞送平臺，一用GalNAc或其他靶向配體修飾，一端用1-2個siRNA序列通過正義鏈與肽的骨架偶聯(lián)。圖表9：GalAhad遞送平臺原理圖 圖表0：小鼠模型中alhead產(chǎn)生超80的目標(biāo)RNA擊倒圣諾醫(yī)藥招股說明書， 圣諾醫(yī)藥招股說明書，圖表1：GalNA-PoV遞送平臺原理圣諾醫(yī)藥招股說明書，瑞博生：與