藥物化學(xué)青霉素類

抗生素（Antibiotics）

合成抗菌藥和抗病毒藥以及抗生素都是用于冶療病源性的微生物感染的一些疾病，通常我們合起來稱為抗感染藥。

抗生素是某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類似物，在小劑量的情況下能抑制微生物的生長(zhǎng)和存活，而對(duì)宿主不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性，這類物質(zhì)，我們把他稱為抗生素。1青霉素(Benzylpenicillin)296化學(xué)名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3，2，0]庚烷-2-甲酸，又稱為芾青霉素或稱為青霉素G。（一）青霉素類2青霉素的結(jié)構(gòu)特征2973青霉素的發(fā)現(xiàn)1928年，F(xiàn)leming從青霉菌的培養(yǎng)皿中發(fā)現(xiàn)。由于青霉素β-內(nèi)酰胺的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致他四年的研究毫無進(jìn)展。41945年獲諾貝爾獎(jiǎng)5細(xì)心與協(xié)作精神的勝利青霉素的發(fā)現(xiàn)始于一個(gè)現(xiàn)象的意外觀察，而我的唯一功勞僅是沒有忽視觀察。

Fleming

6青霉素的來源1.生物合成（發(fā)酵）2.化學(xué)全合成3.半合成方法7青霉素V和青霉素N300一個(gè)是個(gè)苯氧基的青霉素，一個(gè)是含有氨基酸的青霉素。青霉素V青霉素N

8青霉素的穩(wěn)定性

297由于他四元環(huán)和五元環(huán)拼合的時(shí)候不在同一個(gè)平面上，N原子和羧基不能共平面，對(duì)酸、堿醇和胺不穩(wěn)定，這是他的最致命的缺點(diǎn)。青霉胺青霉醛酸

青霉酸

青霉二酸

9青霉素的作用機(jī)制它是抑制了細(xì)胞細(xì)胞壁合成中的粘肽轉(zhuǎn)肽酶，從而阻礙細(xì)胞壁的形成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。10青霉素的作用的選擇性動(dòng)物細(xì)胞無細(xì)胞壁2.細(xì)菌細(xì)胞有細(xì)胞壁革蘭氏陽性菌（G+），他的細(xì)胞壁粘肽含量比革蘭氏陰性菌（G-）高，所以，青霉素這一類藥物對(duì)革蘭爭(zhēng)陽性菌的作用比較強(qiáng)，而對(duì)革蘭爭(zhēng)陰性菌比較弱。11青霉素的過敏反應(yīng)過敏源的來源主要來自于一些異蛋白（青霉噻唑蛋白），主要是在生產(chǎn)過程中引進(jìn)的，在貯藏過程中自身開環(huán)產(chǎn)生，青霉素的抗生素具有交叉過敏性反應(yīng)，所以青霉素類抗生素一定要做抗過敏的實(shí)驗(yàn)，12青霉素的缺點(diǎn)

青霉素對(duì)酸不穩(wěn)定，只能注射給藥，不能口服，抗菌譜比較狹窄，只對(duì)革蘭爭(zhēng)陽性菌有效，對(duì)革蘭爭(zhēng)陰性菌沒有效，在使用的過程中，細(xì)菌逐漸產(chǎn)生一些分解酶，這些酶會(huì)進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)，使β-內(nèi)酰胺開環(huán)，失去活性，所以容易產(chǎn)生耐藥性，耐藥性的來源主要是一些β-內(nèi)酰胺酶。。13細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥機(jī)制1.使抗生素分解或失去活性2.使靶點(diǎn)發(fā)生改變3.細(xì)胞特性的改變4.細(xì)胞產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗菌素泵出細(xì)胞14青霉素改造目標(biāo)與策略

耐酸的青霉素的結(jié)構(gòu)特征，在6位的酰胺基的側(cè)鏈上都有一個(gè)苯氧基的基團(tuán)，這種思想是來源于青霉素V，天然生產(chǎn)青霉素V

有很好的耐酸作用。廣譜的以及耐青霉素酶的化合物，主要要結(jié)構(gòu)上有一些極性的基團(tuán)，這些極性基團(tuán)，能夠使得青霉素進(jìn)入革蘭氏陰性菌的細(xì)胞壁，產(chǎn)生抗菌活性。15單合成抗生素的發(fā)展

在使用的過程中間要不產(chǎn)生化學(xué)的不穩(wěn)定性，要不細(xì)胞對(duì)他會(huì)產(chǎn)生耐藥性或者他自己本身有一些特定的結(jié)構(gòu)因素，造成他的抗菌活性比較低，因此，促進(jìn)了單合成抗生素的發(fā)展。

隨著6-APA（6-氨基青霉烷酸）從青霉的發(fā)酵液中間發(fā)現(xiàn)以后，促進(jìn)了合成β-內(nèi)酰胺抗生素的發(fā)展，6-APA是合成青霉素的重要原料，7-ACA（7-氨基頭孢霉烷酸），7-ADCA（7-乙酰氧基頭孢霉烷酸）是半合成頭孢菌素的重要原料。16耐酸青霉素301青霉素V(可以口服使用)非奈西林丙匹西林阿度西林都有吸電子基17耐酶青霉素苯唑西林鈉301氯唑西林302奈夫西林302都有大鏈基團(tuán)18廣譜青霉素

305阿洛西林哌拉西林美洛西林增加有帶電荷基團(tuán)(氨基,羧基,磺