原料藥穩(wěn)定性試驗報告

..L-腈化物穩(wěn)定性試驗報告概述L-腈化物是L-肉堿生產(chǎn)過程中的第一步中間體〔第二步中間體：L-肉堿粗品；第三步中間體：L-肉堿潮品,由于L-肉堿生產(chǎn)工藝為間歇操作,即每生產(chǎn)一步中間體,生產(chǎn)完畢并出具合格檢測報告后,存入中間體倉庫,以備下一步生產(chǎn)投料所需。根據(jù)本公司L-肉堿產(chǎn)品的整個生產(chǎn)周期,L-腈化物入庫后可能存放的最長時間為4周〔約28天。以此周期為時間依據(jù)制定了L-腈化物穩(wěn)定性試驗方案,用于驗證L-腈化物在再試驗期限內(nèi)的各項質(zhì)量指標(biāo)數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性,并且能否符合L-腈化物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),此次穩(wěn)定性試驗的整個周期為28天,具體的穩(wěn)定性試驗方案以ICH藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則為基礎(chǔ)制定,以確保L-腈化化物穩(wěn)定性試驗的可操作性。二、驗證日期2010年1月13日----2010年2月10日驗證方案樣品儲存和包裝：考慮到L-腈化物今后的貯藏、使用過程,本次用于穩(wěn)定性試驗的樣品批次與最終規(guī)模生產(chǎn)所用的L-腈化物的包裝和放置條件相同。儲存地點儲存溫度儲存包裝中間體倉庫室溫模擬生產(chǎn)包裝,即內(nèi)包裝為聚乙塑料袋,外套編織袋樣品批次選擇：此次穩(wěn)定性試驗共抽取三批樣品,且抽取樣品的批次與最終規(guī)模生產(chǎn)時的合成路線和生產(chǎn)工藝相同樣品批次穩(wěn)定性試驗正常批號回收批號抽樣頻率和日期：從2010.1.13起,每隔7天取樣一次,共取五次,具體日期為：2010.1.13、2010.1.20、2010.1.27、2010.2.3、2010.2.10,以確保試驗次數(shù)足以滿足L-腈化物的穩(wěn)定性試驗的需要。。檢測項目：根據(jù)L-腈化物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定,此次穩(wěn)定性試驗的檢測項目共五項,分別為外觀、氯含量、熔點、比旋度、干燥失重。這些指標(biāo)在L-腈化物的儲存過程中可能會發(fā)生變化,且有可能影響其質(zhì)量和有效性。檢測項目檢測指標(biāo)檢測方法外觀黃色粉末目視法氯根≤28%滴定法熔點≥235Ch.P附錄VII比旋度-22.0~-28.0°Ch.P附錄VIE干燥失重≤5.0%Ch.P附錄VIIIL*試樣來源和抽樣：L-腈化物由公司102車間生產(chǎn),經(jīng)檢測合格后儲存于中間體倉庫,本次穩(wěn)定性試驗的L-腈化物均取自于該中間體倉庫,其抽樣方法和抽樣量均按照L-腈化物抽樣方案進(jìn)行抽樣。抽樣完畢后直接進(jìn)行檢測分析,并對檢測結(jié)果進(jìn)行登記,保存,作為穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評估的依據(jù)。穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)變化趨勢分析及評估通過對三批L-腈化物的穩(wěn)定性試驗,對其物理、化學(xué)方面穩(wěn)定性資料進(jìn)行評價,旨在建立未來相似情況下,大規(guī)模生產(chǎn)出的L-腈化物是否適用現(xiàn)有的再試驗期〔28天。批號間的變化程度是否會影響未來生產(chǎn)的L-腈化物在再試驗期內(nèi)是否仍符合其質(zhì)量規(guī)范。本次試驗數(shù)據(jù)以表格、圖解的形式給出,從而對L-腈化物的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行有效的評估。1外觀評估批號抽樣頻率0天7天14天21天28天黃色粉末黃色粉末黃色粉末黃色粉末黃色粉末黃色粉末批號抽樣頻率0天7天14天21天28天黃色粉末黃色粉末黃色粉末黃色粉末黃色粉末黃色粉末批號抽樣頻率0天7天14天21天28天黃色粉末黃色粉末黃色粉末黃色粉末黃色粉末黃色粉末評估：三批L-腈化物的外觀在整個再試驗期內(nèi)未發(fā)生變化,實際目視法鑒別后均為黃色粉末,說明的L-腈化物的物理性質(zhì)比較穩(wěn)定?，F(xiàn)有的貯存方式和貯存條件對其外觀影響不大2氯根的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)分析評估批號抽樣頻率0天7天14天21天28天氯根〔≤28%21.6%21.7%21.8%22.2%22.0%評估：通過對趨勢圖的分析,該批號的氯根穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變異非常小,從數(shù)據(jù)上可以明顯看出在所制定的再試驗期是合理的。批號抽樣頻率0天7天14天21天28天氯根〔≤28%21.1%21.0%20.8%21.1%20.9%評估：通過對趨勢圖的分析,該批號的氯根穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變異非常小,從數(shù)據(jù)上可以明顯看出在所制定的再試驗期是合理的。批號抽樣頻率0天7天14天21天28天氯根〔≤28%20.1%20.2%19.8%19.6%19.9%評估：通過對趨勢圖的分析,該批號的氯根穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變異非常小,從數(shù)據(jù)上可以明顯看出在所制定的再試驗期是合理的。總評估：三批L-腈化物的氯根含量變化在再試驗期內(nèi)的變異較小,且都符合氯根檢測標(biāo)準(zhǔn),從批與批之間來看,氯根含量變化范圍較小,總體范圍在19.6%～22.2之間,說明在整個再試驗期內(nèi),現(xiàn)有的貯存方式和貯存條件對氯根影響不大。3熔點的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)分析評估批號抽樣頻率0天7天14天21天28天熔點〔≥235240.3-242.1240.5-241.9240.5-242.0240.2-241.8240.5-242.0評估：由于實測熔點為區(qū)間數(shù)值,故不做分析趨勢圖,從表格上來看,熔點穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變化范圍非常小,可以明顯看出在所制定的再試驗期是合理的。批號抽樣頻率0天7天14天21天28天熔點〔≥235240.5-242.0240.8-242.5241.0-242.5240.8-242.0241.0-242.0評估：從表格上來看,熔點穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變化范圍非常小,可以明顯看出在所制定的再試驗期是合理的。批號抽樣頻率0天7天14天21天28天熔點〔≥235241.7-243.0241.0-242.9240.5-241.8240.5-241.5240.8-242.0評估：從表格上來看,熔點穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變化范圍非常小,可以明顯看出在所制定的再試驗期是合理的。總評估：三批L-腈化物的熔點變化在再試驗期內(nèi)的變異較小,且都符合熔點檢測標(biāo)準(zhǔn),從批與批之間來看,熔點變化范圍較小,總體范圍在240.3～241.7℃4比旋度的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)分析評估批號抽樣頻率0天7天14天21天28天比旋度〔-22.0～-28.0o-25.5o-25.4o-25.2o-24.9o-25.1o評估：通過對趨勢圖的分析,該批號的比旋度穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變異非常小,從數(shù)據(jù)上可以明顯看出在所制定的再試驗期是合理的。批號抽樣頻率0天7天14天21天28天比旋度〔-22.0～-28.0o-26.2o-26.0o-25.8o-25.4o-25.3o評估：通過對趨勢圖的分析,該批號的比旋度穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變異非常小,從數(shù)據(jù)上可以明顯看出在所制定的再試驗期是合理的。批號抽樣頻率0天7天14天21天28天比旋度〔-22.0～-28.0o-26.2o-26.8o-26.7o-26.4o-26.3o評估：通過對趨勢圖的分析,該批號的比旋度穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變異非常小,從數(shù)據(jù)上可以明顯看出在所制定的再試驗期是合理的。總評估：三批L-腈化物的比旋度變化在再試驗期內(nèi)的變異較小,且都符合比旋度檢測標(biāo)準(zhǔn),從批與批之間來看,比旋度變化范圍較小,總體范圍在-24.9～26.8o之間,說明在整個再試驗期內(nèi),現(xiàn)有的儲存方式和儲存條件對比旋度影響不大。5干燥失重的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)分析評估批號抽樣頻率0天7天14天21天28天干燥失重〔≤5.0%3.723.542.292.341.95評估：從趨勢圖上分析,L-腈化物的干燥失重隨著貯存時間的變長而降低,且變化量較大,由干燥失重的定義可知,干燥失重降低,說明L-腈化物在現(xiàn)有的儲存方式和條件下存在水分揮發(fā)和有機(jī)溶劑揮發(fā)的可能性。通過對現(xiàn)有的L-腈化物正常批號的生產(chǎn)工藝的研究,最終生產(chǎn)出的L-腈化物潮品不經(jīng)干燥直接包裝貯存,其水分相對較高,確實存在揮發(fā)現(xiàn)象,而且L-腈化物生產(chǎn)所用的原料其中一個為三甲胺水溶液,三甲胺水溶液易揮發(fā),所以最終生成的L-腈化物潮品中同樣存在著胺揮發(fā)的現(xiàn)象,綜上所述,L-腈化物的干燥失重隨著貯存時間的變長而降低是正?，F(xiàn)象,且每個抽樣時間間隔內(nèi)的揮發(fā)量不固定。批號抽樣頻率0天7天14天21天28天干燥失重〔≤5.0%2.432.001.691.861.70評估：從趨勢圖上分析,L-腈化物的干燥失重隨著貯存時間的變長而降低,且變化量較大,由干燥失重的定義可知,干燥失重降低,說明L-腈化物在現(xiàn)有的儲存方式和條件下存在水分揮發(fā)和有機(jī)溶劑揮發(fā)的可能性。通過對現(xiàn)有的L-腈化物正常批號的生產(chǎn)工藝的研究,最終生產(chǎn)出的L-腈化物潮品不經(jīng)干燥直接包裝貯存,其水分相對較高,確實存在揮發(fā)現(xiàn)象,而且L-腈化物生產(chǎn)所用的原料其中一個為三甲胺水溶液,三甲胺水溶液易揮發(fā),所以最終生成的L-腈化物潮品中同樣存在著胺揮發(fā)的現(xiàn)象,綜上所述,L-腈化物的干燥失重隨著貯存時間的變長而降低是正常現(xiàn)象,且每個抽樣時間間隔內(nèi)的揮發(fā)量不固定。第21天抽樣所測干燥失重數(shù)據(jù)輕微異常,偏高,排除貯存方式和貯存條件的變化,在測定過程中存在著一定的人為操作誤差或系統(tǒng)誤差,誤差產(chǎn)生的原因主要有：1.稱量的誤差2.樣品未干燥至恒重所產(chǎn)生的誤差。3.干燥溫度未達(dá)到設(shè)定值所產(chǎn)生的誤差。4.樣品未冷卻至室溫便進(jìn)行稱量。采取的糾正措施主要為：1.提高稱量的準(zhǔn)確性,若發(fā)生數(shù)據(jù)異常,則應(yīng)進(jìn)行復(fù)稱測量。2.嚴(yán)格按照L-腈化物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的條件干燥至恒重。3.干燥時應(yīng)檢查干燥溫度有無達(dá)到預(yù)設(shè)值。4.樣品必需冷卻至室溫再進(jìn)行稱量。批號抽樣頻率0天7天14天21天28天干燥失重〔≤5.0%4.003.883.072.002.10評估：從趨勢圖上分析,L-腈化物的干燥失重隨著貯存時間的變長而降低,且變化量較大,此批次為回收批次,即正常生產(chǎn)出來的L-腈化物存在質(zhì)量缺陷,對其進(jìn)行回收提純后所得到的合格產(chǎn)品,回收工藝中主要使用乙醇為主要溶劑進(jìn)行除雜提純,所以最終產(chǎn)出的L-腈化物潮品的乙醇?xì)埩袅枯^大,存在揮發(fā)現(xiàn)象。此批所測的干燥失重也隨著貯存時間的變長而降低。是正?，F(xiàn)象?？傇u估：通過對三批L-腈化物干燥失重穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的總體分析,認(rèn)為隨著時間變長,干燥失重降低是正常的,批與批之間的干燥失重差異性較大,其中回收批的干燥失重相對較高,說明回收乙醇的殘留量也相對較高,但全都符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),且對下一步L-肉堿中間體生產(chǎn)影響不大。需要說明的是,由于L-腈化物投料時的投料量是按干燥失重數(shù)據(jù)進(jìn)行折算后所得,干燥失重發(fā)生變化,其投