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流行病學(xué)研究中偏倚及其控制主要內(nèi)容:1、研究結(jié)果的變異性2、研究的真實(shí)性3、三大偏倚及其控制一、研究結(jié)果的變異性(一)變異性概述研究結(jié)果包括描述性和分析性數(shù)據(jù)(指標(biāo))的變動(dòng)或波動(dòng)。它可存在于不同的水平,包括個(gè)體水平、群體水平和樣本(研究)水平。

變異的來(lái)源可以分為兩個(gè)層次:1.生物學(xué)(真實(shí))變異和測(cè)量變異:例如,在個(gè)體水平上,某病人的血壓真值在一段時(shí)間內(nèi)本身存在波動(dòng)(生物學(xué)變化);同時(shí)在血壓的測(cè)量過(guò)程中,又存在一定的測(cè)量誤差(測(cè)量變異)。該病人血壓值的總變異就包含生物學(xué)變異和測(cè)量變異。2.隨機(jī)變異和系統(tǒng)變異:隨機(jī)變異的絕對(duì)值和方向(符號(hào))交錯(cuò)變化,并呈有界范圍的正態(tài)分布。系統(tǒng)變異的絕對(duì)值和方向保持恒定。1、個(gè)體水平的變異性

個(gè)體水平的變異性是指某個(gè)體特征測(cè)得值的變化,它可以是個(gè)體真值隨時(shí)間的改變,也可以是由于測(cè)量誤差引起的變化。個(gè)體水平測(cè)得值的變異來(lái)源歸納于表8-2。

2、群體水平的變異性1.群體水平的變異性可以看成是各個(gè)體的累計(jì)變異,因?yàn)闃?gòu)成群體的各個(gè)個(gè)體具有不同的遺傳素質(zhì)并受到不同的環(huán)境影響。2.群體的變異程度常常大于個(gè)體的變異。一般可根據(jù)群體的變異范圍來(lái)確定“正常值”范圍,用于判定個(gè)體測(cè)得值是否“正?!?。如某病人的血清總膽固醇得到一個(gè)確定的測(cè)得值,可以根據(jù)群體血清總膽固醇的變異范圍,判定該病人的總膽固醇是否處于“正?!彼?。3.群體水平的變異性也受到測(cè)量誤差的影響。

3、樣本水平的變異性

樣本(研究)水平的變異性是指通過(guò)不同樣本的研究所得結(jié)果的差異性。

但是,研究通常不能針對(duì)整個(gè)總體人群來(lái)進(jìn)行,而是通過(guò)樣本人群來(lái)進(jìn)行,這就引入了抽樣變異(誤差)。通過(guò)不同樣本的研究所得的關(guān)于總體結(jié)果的估計(jì)值會(huì)有不同,如果排除測(cè)量誤差,這些樣本的估計(jì)值與總體真實(shí)值(用各樣本估計(jì)值的均值代表)的差異,就是抽樣誤差。當(dāng)樣本含量增大時(shí),抽樣誤差就會(huì)減少。二、研究的真實(shí)性

(一)真實(shí)性概述研究的真實(shí)性或效度(validity)是指研究收集的數(shù)據(jù)、分析結(jié)果和所得結(jié)論與客觀實(shí)際的符合程度。如果研究結(jié)果與客觀實(shí)際存在不符合的地方,這就是研究誤差,它是研究真實(shí)性的反面。研究誤差可以分為系統(tǒng)誤差和隨機(jī)誤差兩部分:系統(tǒng)誤差是指有固定方向和固定大小的誤差,來(lái)自于對(duì)象選取、測(cè)量和統(tǒng)計(jì)分析等的方法學(xué)缺陷;而隨機(jī)誤差沒(méi)有固定方向和固定大小,一般呈正態(tài)分布,來(lái)自于隨機(jī)抽樣變異和測(cè)量隨機(jī)變異等。系統(tǒng)誤差部分,稱為偏倚。隨機(jī)抽樣誤差可以用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來(lái)估計(jì),并且可以通過(guò)增大樣本含量來(lái)減少。變異可以是真實(shí)的(如生物學(xué)個(gè)體變異),而反映研究誤差的變異肯定是不真實(shí)的。研究真實(shí)性的反面應(yīng)當(dāng)包括系統(tǒng)誤差和隨機(jī)誤差兩部分。(二)內(nèi)部真實(shí)性

內(nèi)部真實(shí)性:是指研究結(jié)果與實(shí)際研究對(duì)象真實(shí)情況的符合程度。它回答一個(gè)研究本身是否真實(shí)或有效。如果一個(gè)研究針對(duì)實(shí)際研究對(duì)象提供了真實(shí)的描述頻率或效應(yīng)估計(jì)值,即隨機(jī)誤差和系統(tǒng)誤差較小,則該研究是真實(shí)或有效的。如果一個(gè)研究本身是不真實(shí)或無(wú)效的,則很難再應(yīng)用到其他人群。改善措施有:增加研究對(duì)象的同質(zhì)性,如限制年齡、職業(yè)、體質(zhì)特征或疾病分型等,因?yàn)檫@樣可以降低群體水平的變異性,或者使因果機(jī)制趨于一致等。(三)外部真實(shí)性外部真實(shí)性:是指研究結(jié)果與推論對(duì)象真實(shí)情況的符合程度,外部真實(shí)性又稱為普遍性。它回答一個(gè)研究能否推廣應(yīng)用到研究對(duì)象以外的人群。如果研究對(duì)象對(duì)于推論對(duì)象的代表性不好,盡管它的內(nèi)部真實(shí)性可能好,但它的外部真實(shí)性則肯定差。增加研究對(duì)象的異質(zhì)性,使得研究對(duì)象的代表性范圍擴(kuò)大,則可以改善外部真實(shí)性。在實(shí)際研究確定對(duì)象時(shí),需要綜合平衡考慮研究對(duì)象的同質(zhì)性和異質(zhì)性問(wèn)題。三、研究的偏倚

研究誤差中的系統(tǒng)誤差部分,稱為偏倚(bias)。最著名的早期偏倚研究是Berkson做的,他在1946年證實(shí)了采用醫(yī)院病人對(duì)象的病例對(duì)照研究容易遭受潛在的選擇偏倚,這種偏倚來(lái)自于病人入院風(fēng)險(xiǎn)同病人的多種狀況有關(guān),又稱為Berkson偏倚。1976年Miettinen詳細(xì)討論了偏倚的定義,并給出了分類框架,這就是被廣泛接受的選擇偏倚、信息偏倚和混雜偏倚三分類。(一)選擇偏倚的定義指被選定的研究對(duì)象與未被抽取的人群在某些特征上存在系統(tǒng)差異而出現(xiàn)的誤差。主要發(fā)生在設(shè)計(jì)階段,也產(chǎn)生于資料收集階段的失訪、無(wú)應(yīng)答等。以在病例對(duì)照研究與現(xiàn)況研究中為常見(jiàn)。1.入院率偏倚(admissionratebias)入院率偏倚是由于各種疾病的入院率不同而致的偏倚?,F(xiàn)舉例說(shuō)明。某研究者計(jì)劃研究A病與X因素的關(guān)系,A病例取自某醫(yī)院,同時(shí),他以同一醫(yī)院隨機(jī)抽取相應(yīng)人數(shù)的B病人作對(duì)照。OR=1,χ2檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明A病與X因素?zé)o關(guān)系。假設(shè)A病住院率為25%,B病住院率為60%,具有X因素也有一定的入院率為40%?,F(xiàn)就上述不同的入院率計(jì)算住院人數(shù):A病無(wú)X因素住院人數(shù)=4800×0.25=1200人A病有X因素住院人數(shù)=1200×0.25+(1200-300)×0.4=660人B病無(wú)X因素住院人數(shù)=4800×0.6=2800人B病有X因素住院人數(shù)=1200×0.6+(1200-720)×0.4=912人表6-2醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究P<0.01,上述結(jié)果表明人群中A病與X因素本無(wú)關(guān)聯(lián),而以醫(yī)院病例作為樣本所得觀察結(jié)果則是有關(guān)聯(lián)的。

2.現(xiàn)患-新發(fā)病例偏倚,也稱奈曼偏倚。研究病例一般是現(xiàn)患病人,不包括死亡病例和那些病程短、輕型、不典型的病例。某些病人在患病后,有可能會(huì)改變其原來(lái)的某些因素的暴露狀況。

這樣用于研究的病例類型(現(xiàn)患病例)與隊(duì)列研究或?qū)嶒?yàn)研究的病例不同,它們多用新病例,由此而產(chǎn)生的偏倚即為現(xiàn)患病例-新病例偏倚。美國(guó)弗明漢地區(qū)居民血膽固醇水平與冠心病關(guān)系研究膽固醇百分位隊(duì)列研究(第6次)病例對(duì)照研究(第6次)冠心病非冠心病合計(jì)冠心病非冠心病合計(jì)>7585462547383472≤7511615111627113117230合計(jì)20119732174151151302RR=2.40OR=1.16進(jìn)一步調(diào)查發(fā)現(xiàn),患冠心病病人在被診斷為該病后,其后來(lái)的生活習(xí)慣或嗜好發(fā)生改變,如開(kāi)始戒煙、多食低膽固醇食物、進(jìn)行體育鍛煉,從而使血中膽固醇水平降低,因此病例對(duì)照研究的結(jié)論存在明顯的差異。3.檢出偏倚或稱檢出癥候偏倚(detectionsignalbias),指某因素與某疾病在病因?qū)W上雖無(wú)關(guān)聯(lián),但由于該因素的存在而引起該疾病癥狀或體征的出現(xiàn),從而使患者及早就醫(yī),接受多種檢查,導(dǎo)致該人群較高的檢出率,以致得出該因素與該疾病相關(guān)聯(lián)的錯(cuò)誤結(jié)論。在對(duì)一些慢性疾病如腫瘤、動(dòng)脈硬化、結(jié)石等進(jìn)行病因研究時(shí),這種偏倚的意義特別重要。

例如:研究絕經(jīng)期婦女服用雌激素與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系,初步結(jié)果顯示服用雌激素可使子宮內(nèi)膜癌發(fā)生增多,兩者有相關(guān)關(guān)系,或認(rèn)為服用雌激素是子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)因素。但經(jīng)仔細(xì)分析,特別對(duì)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行觀察,揭示出服用雌激素會(huì)導(dǎo)致絕經(jīng)期婦女不規(guī)則的子宮出血,而子宮出血作為一種診斷信息,使她們及時(shí)就診尋求原因,從而大大增加了子宮內(nèi)膜癌的發(fā)現(xiàn)機(jī)會(huì)。末服用雌激素的婦女中,一旦發(fā)生子宮內(nèi)膜癌,常無(wú)明顯癥狀,而未能及時(shí)就診,以致發(fā)現(xiàn)較晚。從而高估了雌激素與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系。4.易感性偏倚(susceptibilitybias)

有些因素可能直接或間接地影響觀察人群或?qū)φ杖巳簩?duì)所研究疾病的易感性,導(dǎo)致某因素與某疾病間的虛假聯(lián)系,由此而產(chǎn)生的偏倚稱為易感性偏倚。如職業(yè)性疾病研究中的健康工人效應(yīng)(healthyworkereffect)。

5.排除偏倚(exclusivebias)在研究對(duì)象的確定過(guò)程中,沒(méi)有按照對(duì)等的原則或標(biāo)準(zhǔn),而自觀察組或?qū)φ战M中排除某些研究對(duì)象,這樣導(dǎo)致因素與疾病之間聯(lián)系的錯(cuò)誤估計(jì),稱為排除偏倚。例如:在研究吸煙與肺癌的關(guān)系時(shí),把與吸煙有關(guān)的疾病(支氣管炎、冠心病等)病人作為對(duì)照,可以低估吸煙與肺癌之間的相關(guān)關(guān)系,甚至出現(xiàn)假陰性的結(jié)果。6.無(wú)應(yīng)答偏倚(non-respondentbias)是指研究對(duì)象中那些沒(méi)有按照研究設(shè)計(jì)對(duì)被調(diào)查的內(nèi)容予以應(yīng)答者。某個(gè)特定樣本中的無(wú)應(yīng)答者的患病狀況,以及對(duì)某一或某些研究因素的暴露情況與應(yīng)答者可能不同,由此而產(chǎn)生的偏簡(jiǎn)稱為無(wú)應(yīng)答偏倚。無(wú)應(yīng)答偏倚在觀察性研究或?qū)嶒?yàn)性研究中均可發(fā)生。7.失訪偏倚(losstofollowupbias)失訪:是指在追蹤觀察的過(guò)程中,某些對(duì)象由于種種原因而脫離了觀察(遷走、與本病無(wú)關(guān)的死亡及本人退出實(shí)驗(yàn)等),觀察者無(wú)法了解到他們的結(jié)局。有兩種形式:失訪:指觀察期限短于規(guī)定的觀察危險(xiǎn)期者。退出:指在隨訪過(guò)程中因種種原因拒絕繼續(xù)留在觀察組中由于失訪而引起的偏倚稱為失訪偏倚。為一種特殊的無(wú)應(yīng)答形式,主要發(fā)生在前瞻性性研究及臨床試驗(yàn)中。8.志愿者偏倚(volunteerbias)

志愿參加觀察者同非志愿者在關(guān)心健康、注意飲食及營(yíng)養(yǎng)食療、禁煙、禁酒、堅(jiān)持體育鍛煉等方面有系統(tǒng)差異,因支援志愿者被入選為觀察對(duì)象,而非志愿者落選,由此產(chǎn)生的選擇性偏倚,稱為志愿者偏倚。例如:美國(guó)曾采用郵寄問(wèn)卷的形式,調(diào)查美國(guó)退伍軍人的吸煙習(xí)慣。30天后總結(jié)收集的回復(fù),并進(jìn)行核實(shí)發(fā)現(xiàn),不吸煙者有85%回復(fù)了問(wèn)卷,而抽煙者僅67%。這必然導(dǎo)致低估了吸煙與所研究疾病的關(guān)系。選擇偏倚在理論上可以通過(guò)總?cè)巳号c實(shí)際抽樣人群疾病與暴露分布情況進(jìn)行測(cè)量。下面以病例對(duì)照研究為例,總?cè)巳号c實(shí)際抽樣人群中疾病與暴露因素的分布分別如表6-5和表6-6所示:二、選擇偏倚的測(cè)量與控制

(一)選擇偏倚的測(cè)量表6-6實(shí)際抽樣人群疾病與暴露分布表6-5總?cè)巳杭膊∨c暴露分布總?cè)巳罕葦?shù)比:樣本比數(shù)比:選擇概率為:根據(jù)選擇概率:選擇偏倚或若偏倚=0即=1,則不存在選擇偏倚偏倚>0,即>1,則存在正向選擇偏倚偏倚<0,即<1,則存在負(fù)向選擇偏倚(二)選擇偏倚的控制◆首先研究者對(duì)在整個(gè)研究中可能會(huì)出現(xiàn)的各種選擇偏倚應(yīng)有充分的了解、掌握◆嚴(yán)格掌握研究對(duì)象納入與排除的標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)照的入選原則:不患所研究的疾病且有暴露于研究因素的可能;不患有與研究因素有關(guān)的其他病;在某些方面與病例組的可比等(二)選擇偏倚的控制◆在研究中采取相應(yīng)措施,盡量取得研究對(duì)象的合作,以獲得盡可能高的應(yīng)答率,減少無(wú)應(yīng)答率及隊(duì)列研究中的失訪和實(shí)驗(yàn)性研究中的中途退出等?!舯M量采用多種對(duì)照如在病例對(duì)照研究中,理想的研究對(duì)象應(yīng)是人群中的全體病例和非該病病例及正常人,或其有代表性的樣本,但往往很難做到。(二)信息偏倚

信息偏倚:又稱觀察偏倚,是指在研究的實(shí)施階段從研究對(duì)象獲取研究所需的信息時(shí)所產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差。

信息偏倚可來(lái)自于研究對(duì)象、研究者本身,也可來(lái)自用于測(cè)量的儀器、設(shè)備、方法等。1.回憶偏倚(recallbias)

指研究對(duì)象在回憶以往發(fā)生的事情或經(jīng)歷時(shí),由于在準(zhǔn)確性和完整性上的差異所致的系統(tǒng)誤差?;貞浧性诓±龑?duì)照研究中最常見(jiàn)。

產(chǎn)生的原因:◆調(diào)查的事件或因素發(fā)生的頻率甚低,未給研究對(duì)象留下深刻印象而被遺忘;◆調(diào)查事件是很久以前發(fā)生的事情,研究對(duì)象記憶不清;◆研究對(duì)象對(duì)調(diào)查的內(nèi)容或事件關(guān)心程度不同,因而回憶的認(rèn)真程度有異。2.報(bào)告偏倚(reportingbias)指由研究對(duì)象有意的夸大或縮小某些信息而導(dǎo)致的偏倚,因此亦被稱作說(shuō)謊偏倚。3.診斷懷疑偏倚(diagnosticsuspicionbias)由于研究者事先了解研究對(duì)象對(duì)研究因素的暴露情況,懷疑其已患某病,或主觀上傾向于應(yīng)該出現(xiàn)某種陽(yáng)性結(jié)果,于是在作診斷或分析時(shí),傾向于自己的判斷。由此而造成的偏倚稱為診斷懷疑偏倚。診斷懷疑偏倚多見(jiàn)于臨床試驗(yàn)和隊(duì)列研究,在病例對(duì)照研究中也可產(chǎn)生,亦可發(fā)生于研究對(duì)象。4.暴露懷疑偏倚研究者若事先了解研究對(duì)象的患病情況或某種結(jié)局,可能會(huì)對(duì)其以與對(duì)照組不可比的方法探尋認(rèn)為與某病或某結(jié)局有關(guān)的因素,如多次認(rèn)真地調(diào)查和詢問(wèn)病例組某因素的暴露史,而漫不經(jīng)心地調(diào)查和詢問(wèn)對(duì)照組,從而導(dǎo)致錯(cuò)誤結(jié)論,此即暴露懷疑偏倚。5.測(cè)量偏倚(detectionbias)測(cè)量偏倚指對(duì)研究所需指標(biāo)或數(shù)據(jù)進(jìn)行測(cè)定或測(cè)量時(shí)產(chǎn)生的偏差。所用儀器、設(shè)備校正不準(zhǔn)確,試劑不符合要求,使用方法的標(biāo)準(zhǔn)或程序不統(tǒng)一,分析、測(cè)試條件不一致,以及操作人員的技術(shù)問(wèn)題等等,均可導(dǎo)致測(cè)量結(jié)果的不正確,使測(cè)量結(jié)果偏離真值。所用調(diào)查表設(shè)計(jì)的科學(xué)性,記錄是否完整,調(diào)查人員對(duì)工作的認(rèn)真程度以及訪問(wèn)方式、態(tài)度等等,亦均可導(dǎo)致不準(zhǔn)確的信息,產(chǎn)生測(cè)量偏倚。1、信息偏倚的種類不應(yīng)答偏倚回憶偏倚報(bào)告偏倚(說(shuō)謊偏倚)社會(huì)期望偏倚診斷懷疑偏倚暴露懷疑偏倚測(cè)量偏倚來(lái)自于被調(diào)查者來(lái)自于調(diào)查者來(lái)自于測(cè)量?jī)x器2、信息偏倚的測(cè)量

一項(xiàng)研究資料是否存在信息偏倚以及偏倚的方向與大小,可通過(guò)比較、分析在一定研究對(duì)象中調(diào)查所得到的信息與實(shí)際信息(如客觀檢查、記錄等)予以測(cè)量。病例組:靈敏度=54/60=0.90

特異度=28/40=0.70對(duì)照組:靈敏度=27/30=0.90

特異度=40/70=0.70

這種由于信息偏倚所導(dǎo)致的錯(cuò)誤分類等同地發(fā)生在兩組,稱為無(wú)差異錯(cuò)誤分類(非特異性錯(cuò)分)(nondifferentialmisclassfication)。發(fā)生無(wú)差異錯(cuò)誤分類時(shí),資料的效應(yīng)估計(jì)值(OR或RR)低于實(shí)際值,使效應(yīng)估計(jì)值趨于無(wú)效值,低估研究因素與疾病之間的聯(lián)系。

信息偏倚=(ORx-OR)/OR若得值=0,則不存在信息偏倚;若得值>0,則存在信息偏倚,此時(shí)ORx>OR;若得值<0,則存在信息偏倚,此時(shí)ORx<OR。OR=(60×70)/(30×40)=3.5ORx=(66×52)/(34×48)=2.1信息偏倚=(ORx-OR)/OR=(2.1-3.5)/3.5=-0.40如計(jì)算所得兩組的靈敏度與特異度不同,稱為有差異錯(cuò)誤分類(特異性錯(cuò)分)。當(dāng)發(fā)生有差異錯(cuò)誤分類時(shí),資料的效應(yīng)估計(jì)值高于或低于實(shí)際值。即可能高估也可能低估因素與疾病之間的聯(lián)系。信息偏倚=(ORx-OR)/OR若得值=0,則不存在信息偏倚;若得值>0,則存在信息偏倚,此時(shí)ORx>OR;若得值<0,則存在信息偏倚,此時(shí)ORx<OR。OR=(600×700)/(300×400)=3.5ORx=(660×750)/(340×250)=5.8信息偏倚=(ORx-OR)/OR=(5.8-3.5)/3.5=0.663、信息偏倚的控制1.研究者對(duì)擬進(jìn)行的研究要制定明細(xì)的資料收集方法和嚴(yán)格的質(zhì)量控制方法2.盡可能采用‘盲法’收集資料3.盡量采用客觀指標(biāo)的信息4.回憶偏倚:可通過(guò)一定的調(diào)查技巧加以避免,如可選擇一個(gè)與暴露史有聯(lián)系的鮮明的記憶目標(biāo)幫助其聯(lián)想回憶等等。此外對(duì)在條件允許時(shí)詢問(wèn)到的暴露史,盡可能的與客觀記錄核實(shí)。敏感問(wèn)題:可通過(guò)調(diào)查知情人或相應(yīng)的調(diào)查技術(shù)獲取正確的信息。(三)混雜偏倚的定義混雜偏倚或稱混雜(confounding),是指在流行病學(xué)研究中,由于一個(gè)或多個(gè)潛在的混雜因素的影響,掩蓋或夸大了研究因素與疾?。ɑ蚴录┲g的聯(lián)系,從而使兩者之間的真正聯(lián)系被錯(cuò)誤地估計(jì)。2.特點(diǎn)◆必須是所研究疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子;◆必須與研究因素(暴露因素)有關(guān)聯(lián)(有統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系);◆一定不是研究因素與研究疾病因果鏈上的中間變量。(三)混雜偏倚的測(cè)量1.測(cè)量的方法可通過(guò)比較含有該因素時(shí)研究因素與疾病的效應(yīng)估計(jì)值,(如RR,OR),與排除該因素后的效應(yīng)估計(jì)值來(lái)實(shí)現(xiàn)。設(shè)含有某可疑混雜因素(f)時(shí),研究因素與研究疾病的效應(yīng)估計(jì)值為cRR或cOR,稱作粗RR或粗OR;按該可疑混雜因素調(diào)整后的效應(yīng)估計(jì)值,即排除掉該因素的可能混雜作用后的效應(yīng)估計(jì)值為aRR(f)或aOR(f),稱作調(diào)整RR或調(diào)整OR(可用Mantel-Haenszel分層分析方法計(jì)算)A.若cRR=aRR(f),則f無(wú)混雜作用,cRR不存在f的混雜偏倚。B.若cRR≠aRR(f),則f有混雜作用,cRR存在f的混雜偏倚。C.若cRR>aRR(f),為正混雜(positiveconfounding),亦稱陽(yáng)性混雜,即由于f的混雜作用,使cRR高估了研究因素與研究疾病之間的聯(lián)系。D.若cRR<aRR(f),為負(fù)混雜(negativeconfounding),亦稱陰性混雜,即由于f的混雜作用,使cRR低估了因素與研究疾病之間的聯(lián)系?;祀s偏倚=[cRR-aRR(f)]/aRR(f)口服避孕藥(OC)與心肌梗死(MI)關(guān)系的病例對(duì)照研究結(jié)果病例(MI)對(duì)照合計(jì)服OC392463未服OC114154268合計(jì)153178331cOR=2.20(1.26-3.84)(x2=7.70,P<0.01)

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