第3章 實驗設計

實驗設計Experimentaldesign第三章黃志剛統(tǒng)計與流行病學教研室2/5/20231【例3-1】某醫(yī)師觀察某新藥治療流感的療效，用公認有效的重感靈作對照。病人入院時，病情輕者分入治療組，病情重者分入對照組，結(jié)果表明新藥療效優(yōu)于重感靈?！締栴}3-1】（1）該醫(yī)師的結(jié)論是否正確？（2）實驗設計有何缺陷？（3）應該怎樣正確設計？2/5/20232

醫(yī)學科研結(jié)果的好壞取決于醫(yī)學科研實驗設計的好壞，良好的實驗設計才能得到較好的科研結(jié)果

2/5/20233第一節(jié)實驗設計的特點和類型實驗設計的基本概念實驗研究（experimentalstudy）是指研究者根據(jù)研究目的人為地對受試對象（包括人或動物）施加處理因素，控制混雜因素，觀察、總結(jié)處理因素的效應的一種研究方法。實驗設計（experimentaldesign）是對實驗研究所作的周密計劃，它包括實驗研究的資料收集、整理、分析全過程的設想和安排。2/5/20234實驗設計的特點研究者可人為設置處理因素與調(diào)查設計不同受試對象接受何種處理因素或處理因素的何種水平是隨機的

控制或消除非研究因素對研究結(jié)果的影響誤差相對較小，統(tǒng)計效率較高第一節(jié)實驗設計的特點和類型2/5/20235實驗設計的分類按研究對象劃分動物實驗（animalexperiment）以動物作為研究對象，可以嚴格地控制實驗條件臨床試驗（clinicaltrial）以病人為研究對象，在設計時必須周密考慮，設計相應措施控制誤差和偏倚，以保證研究結(jié)果真實可靠社區(qū)干預試驗（communityinterventiontrial）在社區(qū)一般人群中進行，持續(xù)時間一般較長，目的是通過控制某些危險因素或施加某些保護性措施，以了解其在人群中產(chǎn)生的效應。第一節(jié)實驗設計的特點和類型2/5/20236實驗設計的分類按研究因素、水平數(shù)以及是否考慮研究交互作用劃分單因素設計（完全隨機設計、配對設計）兩因素設計（配伍組設計、平衡不完全配伍設計等）三因素設計（拉丁方設計、裂區(qū)設計等）多因素多水平的研究（析因設計、正交設計等）考慮交互作用的設計（析因設計、正交設計）2/5/20237根據(jù)實驗組數(shù)多少劃分兩組比較可采用完全隨機設計、異體配對、交叉設計、序貫設計等方法。多組比較如果不具備配伍的條件，可采用完全隨機設計若具備配伍的條件，可考慮配伍設計、析因設計、拉丁方設計或裂區(qū)設計。實驗設計的分類2/5/20238第二節(jié)實驗設計的基本要素醫(yī)學實驗設計的三個基本要素處理因素（或研究因素）受試對象實驗效應2/5/202392/5/202310處理因素的概念處理因素（studyfactor，treatment）是指研究者施加于受試對象的因素（如某種藥物、某種手術等），而有時受試者本身的某些特征如性別、年齡、職業(yè)、文化程度等也可成為處理因素。注意抓住試驗中的主要因素

控制非處理因素處理因素標準化第二節(jié)實驗設計的基本要素2/5/202311混雜因素（confounder）是指影響實驗效應并與處理因素同時存在的非處理因素?；祀s因素通常在實驗組和對照組中分布不均勻，因而導致處理因素與實驗效應之間的聯(lián)系被歪曲。水平（level）是指同一處理因素在數(shù)量上或強度上的不同程度。（不同的藥物種類或藥物劑量）第二節(jié)實驗設計的基本要素2/5/2023122/5/202313受試對象（studysubjects）概念是處理因素作用的客體或?qū)ο?。診斷標準（diagnosticcriteria）采用公認的國際疾病分類標準或全國性學術會議規(guī)定的診斷標準來選擇受試對象無公認的診斷標準，可自行擬定標準，應盡量采用客觀指標。第二節(jié)實驗設計的基本要素2/5/202314受試對象納入標準（inclusioncriteria）根據(jù)研究目的，在制定診斷標準的基礎上制定適當?shù)娜脒x標準，即符合診斷標準且具備入組條件的具體規(guī)定排除標準（exclusioncriteria）當研究對象符合診斷標準時也未必能成為受試對象，實驗設計時還應該制定不能入選的具體規(guī)定，即排除標準2/5/202315實驗效應（effect）是處理因素作用于受試對象后出現(xiàn)的反應（response）和結(jié)局（outcome）通過指標的選擇和指標的觀察來體現(xiàn)。指標的選擇客觀性

靈敏度精確性準確度（accuracy）是指觀察值與真值的接近程度，說明觀察有無系統(tǒng)誤差精密度（precision）是指重復測量或觀察時，觀察值與其平均值的接近程度，說明隨機誤差的大小第二節(jié)實驗設計的基本要素2/5/202316實驗效應指標的觀察實驗效應的觀察應避免偏性（bias），設計時應采用盲法（blindmethod）。盲法是指按試驗方案的規(guī)定，在試驗結(jié)束前，研究者或有關人員或受試者不知道受試者分在何組，接受何種處理。單盲（singleblindness）雙盲（doubleblindness）2/5/202317第三節(jié)實驗設計的基本原則對照原則隨機原則重復原則均衡原則2/5/202318對照原則對照的概念對照（control）是指除了試驗組外，再設置一個或多個對照組進行同步試驗，以比較試驗組的效應情況。其意義在于使處理因素和非處理因素的差異有一個科學對比，鑒別處理因素與非處理因素之間的效應差異，消除或減少實驗誤差。2/5/202319對照的形式空白對照（blankcontrol）對照組不接受任何處理因素安慰劑對照（placebocontrol）采用一種無藥理作用的假藥作對照標準對照（standardcontrol）用現(xiàn)有的標準療法或藥物作對照對照原則2/5/202320對照的形式實驗對照（experimentalcontrol）對照組不施加處理因素，但施加某種與處理因素有關的實驗因素。自身對照（selfcontrol）實驗與對照在同一受試對象進行研究歷史對照（historicalcontrol）用過去的研究結(jié)果作對照相互對照

幾種實驗組互為對照，比較幾種處理因素的實驗效應之強弱2/5/202321對照原則設立對照時的常見錯誤無對照只有試驗組，無法說明處理因素的作用對照不足

實驗組和對照組之間有對照，但缺乏某些對照或因素，可比性差。對照多余

如研究所涉及的藥物本身并非什么新藥，而是已經(jīng)動物實驗和臨床應用反復驗證過的，顯然再對這些藥物設立對照進行研究就是多余的。2/5/202322隨機原則隨機化（randomization）概念就是使樣本具有較好的代表性，使各組受試對象在重要的非處理因素方面具有較好的均衡性，提高實驗結(jié)果的可比性。隨機化包括隨機抽樣和隨機分組隨機抽樣指保證總體中的每一個個體都有同等的機會被抽出來作為樣本。隨機分組指保證樣本中的每一個個體都有同等的機會被分配到實驗組或?qū)φ战M。第三節(jié)實驗設計的基本原則2/5/202323隨機原則隨機化的方法簡單隨機化（simplerandomization）可通過拋擲硬幣、抽簽、摸球、查隨機數(shù)字表或應用操作計算器的隨機數(shù)字健來完成區(qū)組隨機化（blockrandomization）

根據(jù)受試者進入研究的時間先后順序，將其分成內(nèi)含相等例數(shù)的若干區(qū)組，而后，區(qū)組內(nèi)的受試者被隨機分配至不同組別。2/5/202324重復原則重復的概念重復（replication）是指研究樣本要有一定的數(shù)量，即在保證研究結(jié)果具有一定可靠性的條件下，確定最少的樣本例數(shù)。重復原則的作用在于它有利于使隨機變量的統(tǒng)計規(guī)律性充分地顯露出來重復的三種情形重復實驗重復取樣重復測量第三節(jié)實驗設計的基本原則2/5/202325重復原則臨床研究實施重復原則的常用措施嚴格按照研究目的規(guī)定研究對象的性質(zhì)與范圍保證臨床研究足夠的樣本含量（samplesize）2/5/202326均衡原則均衡（balance）又稱齊同對比原則，指試驗組和對照組或各實驗組之間，除了處理因素以外，其它一切條件應盡可能相同或一致。均衡原則的作用是使受試對象受到的非處理因素的影響完全平衡，確保處理因素各水平組間不受其它因素或重要的非處理因素不平衡的干擾和影響，使所考察的處理因素在不同水平條件下對觀察結(jié)果的影響真實地顯現(xiàn)出來。第三節(jié)實驗設計的基本原則2/5/202327均衡原則臨床研究實施均衡原則的常用措施交叉均衡法

在各試驗組中又各設立試驗和對照的方法，以使兩組的非處理因素均衡一致分層均衡法

是將非處理因素按不同水平劃分為若干個單位組（層），然后在各單位組（層）內(nèi)安排處理因素2/5/202328實驗設計的基本原則對照原則隨機原則重復原則均衡原則2/5/202329第四節(jié)實驗設計的基本步驟一、確定實驗目的實驗設計的第一步明確要解決的問題，建立具有實際意義的假設二、確定研究對象根據(jù)實驗目的確定研究對象要求研究對象對研究的因素比較敏感，處理效應才能有效地體現(xiàn)出來。研究對象應有明確的準入標準，不能在概念上含混不清。2/5/202330第四節(jié)實驗設計的基本步驟三、確定可比的實驗組和對照組根據(jù)研究目的選擇設計方案，選定了研究設計方案后，要確定相應的試驗組和對照組對照組要注意遵循齊同對比的原則四、確定把受試對象分配到各處理組中的原則遵循隨機化分組的原則完全隨機設計隨機區(qū)組設計2/5/202331五、確定樣本含量樣本含量是用多少動物或人做試驗的問題。樣本含量太小無法得出統(tǒng)計結(jié)論，樣本太大實際操作比較困難，同時造成不必要的浪費六、確定方法和指標確定方法是指確定的觀察記錄方法和統(tǒng)計分析方法第四節(jié)實驗設計的基本步驟2/5/202332七、偏倚及其控制研究誤差中的系統(tǒng)誤差部分稱為偏倚（bias）分為選擇偏倚、信息偏倚和混雜偏倚選擇偏倚（selectionbias）指在研究對象的選取過程中，由于選取方式不當，導致入選對象與未入選對象之間存在系統(tǒng)差異，由此造成的偏倚稱為選擇偏倚控制選擇偏倚的方法主要是嚴格制定入選標準、排除標準，遵循隨機化原則第四節(jié)實驗設計的基本步驟2/5/202333偏倚及其控制信息偏倚（informationbias）是來自于測量或信息資料收集方法的問題，使得獲取的資料產(chǎn)生了系統(tǒng)誤差?？刂品椒ㄊ菄栏裰贫y量或信息資料收集方法以及疾病分類的標準，對于測量人員或調(diào)查人員應該統(tǒng)一培訓，掌握測量和調(diào)查技巧與方法，盡可能采用盲法收集資料，盡量采用客觀指標或記錄，以及利用其他來源的信息加以核查，減少或避免信息偏倚2/5/202334混雜偏倚（confoundingbias）指暴露因素與疾病發(fā)生的相關（關聯(lián)）程度受到混雜因素的歪曲或干擾，導致產(chǎn)生的偏倚混雜偏倚控制是在設計階段通過配比、隨機化分配或限制進入（選擇混雜因素的某個層的對象）等方法來控制。在統(tǒng)計分析階段可采用標準化率分析、分層分析和多變量分析等來控制。偏倚及其控制2/5/202335第五節(jié)常用的實驗設計方案完全隨機設計配對設計隨機區(qū)組設計交叉設計析因設計重復測量設計2/5/202336完全隨機設計概念（completelyrandomdesign）又稱為隨機對照試驗（RCT），屬于單因素研究設計，是將受試對象按照隨機分配的原則分配到實驗組和對照組中，然后給予不同的處理因素，對各組的效應進行同期平行觀察，最后比較各組的觀察指標有無差別應用范圍在只有一個研究因素時，如果不需要進行配伍或者無法配伍的時候就選用完全隨機設計優(yōu)缺點優(yōu)點：實驗設計和統(tǒng)計分析簡單缺點：一次只能研究一個因素，所需樣本量比較大2/5/202337完全隨機設計完全隨機設計的基本模式研究對象總體或目標人群研究對象對照組處理組1隨機抽樣隨機分配處理組2非隨機抽樣處理組32/5/202338完全隨機設計【例3-14】某醫(yī)師擬將20只小白鼠隨機分成試驗組和對照組，進行某項毒理試驗。【問題3-14】怎樣進行完全隨機設計方案的兩組隨機分組？2/5/202339【分析】先將20只小白鼠依次編號，即1～20號。查附表2隨機排列表，規(guī)定奇數(shù)為試驗組，偶數(shù)為對照組，任意指定一行，將隨機數(shù)字依動物號寫出，再按隨機數(shù)字寫出試驗組或?qū)φ战M，歸納各個組的動物編號即可。2/5/202340完全隨機設計分組結(jié)果試驗組小白鼠編號：2、4、5、8、10、11、13、15、17、18。對照組小白鼠編號：1、3、6、7、9、12、14、16、19、20。

2/5/202341配對設計配對設計的概念配對設計（paireddesign）是將受試對象按一定條件配成對子，再隨機分配每對中的兩個受試對象到不同的處理組配對設計的兩種情形自身對照設計異體配對設計優(yōu)缺點優(yōu)點：提高組間均衡性,減少實驗誤差,提高統(tǒng)計效率缺點：太多的配對條件容易造成配對的困難2/5/202342配對設計自身配對設計的基本模式比較受試者實驗前后的變量值改變情況比較同一標本接受兩種不同測定方法的檢查結(jié)果適合于急性和短期的試驗研究對象總體或目標人群研究對象實驗前結(jié)果實驗后結(jié)果處理因素2/5/202343配對設計異體配對設計的基本模式可用于急性試驗或慢性試驗的研究特別是在動物性試驗研究中，異體配對容易實施，通常將動物的種屬、品系、性別、體重、窩別、生長天數(shù)作為配對的基本條件研究對象總體或目標人群研究對象實驗對子實驗組對照組配對條件隨機分配2/5/202344配對設計【例3-16】某醫(yī)師擬將10對（20只）小白鼠隨機分成試驗組和對照組，進行某項毒物的配對試驗。【問題3-16】怎樣進行配對設計方案的隨機分組？2/5/202345配對設計【分析】先將10對小白鼠的對子數(shù)依次編號，即1～10號。查附表2隨機排列表，規(guī)定奇數(shù)為試驗組、對照組，偶數(shù)為對照組、試驗組，任意指定一行，將隨機數(shù)字依動物號寫出，再按隨機數(shù)字寫出試驗組和對照組分組情況，歸納各個組的動物編號即可2/5/202346隨機區(qū)組設計隨機區(qū)組設計的概念（randomizedblockdesign）又稱為配伍設計，是將幾個條件相同的受試對象劃成一個區(qū)組，再將區(qū)組中的受試對象采用隨機的方法，分配到不同的對處理組中，以增強各處理組的均衡性注意事項第一因素是處理因素，第二因素是區(qū)組條件配伍的條件不能太多，否則，難以劃分區(qū)組在動物性實驗中容易實施，常將動物的品種、窩別、性別、體重、生長的天數(shù)作為劃分區(qū)組的條件2/5/202347隨機區(qū)組設計隨機區(qū)組設計的應用范圍對于兩種處理因素，每個處理因素有兩個或兩個以上水平的研究可采用隨機區(qū)組設計的方法。如觀察不同藥物（因素I）或不同區(qū)組（因素II）之間的治療效果（實驗效應）有無差別優(yōu)缺點優(yōu)點：它屬于兩因素設計，可分析處理因素（因素I）間或區(qū)組（因素II）間的實驗效應有無差別。組間的均衡性好，抽樣誤差小，實驗效率高。缺點：當實驗動物偶然死亡則實驗結(jié)果一般需改用完全隨機設計方法處理。2/5/202348隨機區(qū)組設計隨機區(qū)組設計的基本模式研究對象總體或目標人群研究對象區(qū)組配伍條件隨機分配處理組1處理組2處理組k2/5/202349隨機區(qū)組設計【例3-18】某醫(yī)師將24只小白鼠按窩別、性別、月齡組成6個區(qū)組，每個區(qū)組有4只小白鼠，每個區(qū)組隨機分成A、B、C、D四組，進行某項毒物試驗。【問題3-18】怎樣進行隨機區(qū)組設計的隨機分組？2/5/202350隨機區(qū)組設計【分析】先將24只小白鼠依次編號，即1～24號，規(guī)定第1區(qū)組為1～6號，第2區(qū)組為7～12號，第3區(qū)組為13～18號，第4區(qū)組為19～24號。查附表2隨機排列表，任意指定6行（有q個區(qū)組就指定q行），將隨機數(shù)字1～4列出（有n個處理組就需要1～n個隨機數(shù)字），再按隨機數(shù)字寫出相應的動物編號，歸納各個組的動物編號即可。2/5/202351隨機區(qū)組設計2/5/202352交叉設計交叉設計的概念（cross-overdesign）是一種特殊的自身對照設計，它按事先設計好的試驗次序，在各個時期對研究對象先后實施各種處理，以比較各處理組間的差異。它可以分為兩階段交叉設計和多階段交叉設計，醫(yī)學實際工作中應用較多的是兩階段交叉設計。2/5/202353交叉設計交叉設計的優(yōu)缺點優(yōu)點節(jié)約樣本含量能控制個體差異和時間對處理因素的影響，效率較高在臨床試驗中，每個受試對象同時接受處理因素和對照（如標準療法或藥物）相同缺點每個處理時間不能太長當受試對象的狀態(tài)發(fā)生根本變化時，如死亡、治愈等，后一階段的處理將無法進行受試對象一旦在某一階段退出試驗，就會造成該階段及其以后的數(shù)據(jù)缺失，增加統(tǒng)計分析的困難2/5/202354交叉設計交叉設計的適用范圍適用于病程較長的慢性疾病，不適于病程較短的急性疾病如感冒、急性氣管炎等，因為大多數(shù)急性病的病程較短，一個療程就已經(jīng)治愈，不可能再執(zhí)行第二階段的交叉用藥。2/5/202355交叉設計交叉設計的基本模式研究對象總體或目標人群研究對象實驗對子試驗組對照組配對條件隨機分配試驗組交叉用藥對照組2/5/202356交叉設計【例3-20】某醫(yī)師擬將10對（20只）小白鼠隨機分成試驗組和對照組，進行兩種藥物的交叉設計試驗。【問題3-20】怎樣進行交叉設計方案的隨機分組？2/5/202357交叉設計【分析】先將10對小白鼠的對子數(shù)依次編號，即1～10號。查附表2隨機排列表，規(guī)定奇數(shù)為A藥、Ｂ藥，偶數(shù)為B藥、A藥，任意指定一行，將隨機數(shù)字依動物號寫出，再按隨機數(shù)字寫出試驗組和對照組分組情況，歸納各個組的動物編號即可，一段時間后再交叉用藥。

2/5/202358析因設計析因設計的概念（factorialdesign）是一種多因素的交叉分組試驗設計。它將兩個或多個因素的各個水平進行排列組合，交叉分組進行試驗，既研究各因素的主效應作用，又要研究各因素的交互作用。主要用于分析各因素間的交互作用，比較各因素不同水平的平均效應和因素間不同水平組合下的平均效應，尋找最佳組合。2/5/202359析因設計析因設計的基本模式B1B2A1A1B1A1B2A2A2B1A2B2研究對象總體或目標人群研究對象A1B1組A1B2組隨機抽樣隨機分配A2B1組非隨機抽樣A2B2組AB2/5/202360析因設計析因設計的優(yōu)缺點優(yōu)點是一種高效率的設計方法，可觀察多個因素的效應能夠分析多種交互作用，以獲得豐富的結(jié)論能直觀表達分析結(jié)果缺點統(tǒng)計分析較復雜臨床科研中不易獲得適于分析交互作用的資料因素及水平數(shù)均不宜過多2/5/202361重復測量設計重復測量設計的概念（repeatedmeasurementdata）是同一受試對象的同一觀察指標在不同時間點上進行多次測量所得的資料，常用來分析該觀察指標在不同時間點上的變化特點。這類資料在臨床試驗和流行病學研究中較常見。全部受試對象結(jié)果用Xijk表示，其中i（i=1,2,3,…,m）表時間點，j（j=1,2,3,…,n）表示受試對象，k（k=1,2,3,…,g）表示處理因素。2/5/202362重復測量設計2/5/202363重復測量設計重復測量設計的特點在不同時間的m個時間點上從同一個受試對象身上對某個指標進行m次（m≥2）重復測量不同時間點重復測量值之間存在自相關性測定時間可以是等距的、可以是不等距的有時部分受試對象在最后的若干時間點上可出現(xiàn)缺失數(shù)據(jù)觀察指標可以是定量或定性的。2/5/202364重復測量設計重復測量設計的基本模式研究對象總體或目標人群研究對象試驗組對照組測量時間0測量時間1測量時間2測量時間3…2/5/202365重復測量設計重復測量設計與隨機區(qū)組設計的區(qū)別重復測量設計中的“處理”是在區(qū)組（受試者）間隨機分配，區(qū)組內(nèi)的各個時間點是固定的，不能隨機分配。隨機區(qū)組設計要求每個區(qū)組內(nèi)受試者彼此獨立，處理只能在區(qū)組內(nèi)隨機分配，每個受試者接受的處理是不同。重復測量設計區(qū)組內(nèi)受試者彼此不獨立。重復測量設計的數(shù)據(jù)用隨機區(qū)組設計方差分析比較處理組間差異，前提條件是要求滿足“球?qū)ΨQ”假設。參見中國衛(wèi)生統(tǒng)計2000Vol.17No.2P.74-762/5/202366第六節(jié)臨床試驗設計一、臨床試驗的特點及基本原則臨床試驗（clinicaltrial）是以病人或正常人作為研究對象的醫(yī)學研究，通過對受試對象施加某些干預措施（新藥、新療法等），觀察對人體的作用、不良反應等，以確定治療措施或藥物的效果與安全性。2/5/202367臨床試驗的特點及基本原則臨床試驗的特點：前瞻性研究

以人為研究對象

社會因素影響主觀因素影響

同一治療方案2/5/202368臨床試驗的特點及基本原則

臨床試驗的基本原則隨機化與均衡性原則

對照原則

重復原則

盲法原則2/5/202369二、醫(yī)學倫理學原則醫(yī)學倫理學（medicalethics）是應用一般倫理學原理和道德原則研究醫(yī)學領域內(nèi)的人類行為的一門應用性學科。美國肯尼迪倫理學研究所組織全世界的醫(yī)學倫理學專家編寫出版的《生命倫理學百科全書》（第二版）對生命倫理學的定義為：“根據(jù)道德價值和原則對生命科學和衛(wèi)生保健領域內(nèi)的人類行為進行系統(tǒng)研究”的科學。2/5/202370醫(yī)學倫理學原則知情同意（