第02章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

藥物化學(xué)教學(xué)課件主講人:楊吉平Chapter2中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥本章結(jié)構(gòu)圖第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥第二節(jié)抗癲癇藥物第六節(jié)中樞興奮藥第三節(jié)抗精神病藥第四節(jié)抗抑郁藥第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物按治療的疾病或藥物作用分類，主要有：鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥抗精神病藥抗抑郁藥鎮(zhèn)痛藥中樞興奮藥這些藥物對中樞神經(jīng)活動(dòng)分別起到抑制和興奮作用，用于治療相關(guān)的疾病。Section1鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜藥：可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧的藥物。催眠藥：能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進(jìn)入睡眠狀態(tài)的藥物。兩者并無明確界限，而只有量的差別。一般小劑量時(shí)則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時(shí)引起睡眠。本類藥物中的一些藥物還常用于抑制中樞神經(jīng)過度興奮，用于癲癇、焦慮等疾病的治療。鎮(zhèn)靜催眠藥有很多化學(xué)結(jié)構(gòu)類型，沒有一個(gè)共同的結(jié)構(gòu)特征。異戊巴比妥Amobarbital

化學(xué)名：5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6-(1H,3H,5H)-嘧啶三酮英文名：

5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione123456物理性質(zhì)

異戊巴比妥白色結(jié)晶性粉末無臭、味苦mp.155～158.5℃乙醇或乙醚中易溶,在氯仿中溶解藥品的近似溶解度以下列名詞術(shù)語表示：《中國藥典》規(guī)定異戊巴比妥鈉白色的顆粒或粉末，無臭、味苦有吸濕性水溶液呈堿性反應(yīng)，常制成注射劑使用

水解反應(yīng)本品的鈉鹽水溶液很不穩(wěn)定，易水解，分解成2-異戊基丁酰脲而失去活性。水解的速度受溫度和pH值的影響，較高的溫度和pH值增加使分解加速。異戊巴比妥鈉注射液須制成粉末。密封于安瓿(bù)，臨用時(shí)配制。鑒別方法本品系丙二酰脲類結(jié)構(gòu)的藥物，可用丙二酰脲類藥物的一般鑒別試驗(yàn)來鑒別。在本品的碳酸鈉溶液中加入過量的硝酸銀試液，可生成白色的不溶的二銀沉淀。這是巴比妥類藥物的一種鑒別方法。白色沉淀顏色反應(yīng)本品與吡啶和硫酸銅溶液作用，生成紫藍(lán)色的絡(luò)合物。該試劑與含硫的巴比妥如(硫噴妥鈉)顯綠色，可用作區(qū)別含硫的巴比妥類藥物。紫色作用原理：巴比妥藥物作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程，阻斷腦干的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用。代謝：巴比妥藥物多在肝臟代謝，主要是在5位取代基上氧化和環(huán)的水解，以后形成葡萄糖醛酸或硫酸酯結(jié)合物排出體外。

作用：本品主要用于鎮(zhèn)靜、催眠和抗驚厥。本品久用可成癮，肝功能嚴(yán)重減退者慎用。

巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu)特征：具有5,5’-二取代基的環(huán)丙酰脲。依取代基的不同構(gòu)成了作用強(qiáng)弱、起效時(shí)間快慢和作用持續(xù)時(shí)間長短不同的巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥。本類藥物具有共同的結(jié)構(gòu)特征，但屬結(jié)構(gòu)非特異性藥物，藥物的作用與理化性質(zhì)相關(guān)。(1)藥物作用與其解離常數(shù)pKa和脂水分配系數(shù)關(guān)系

巴比妥類藥物的作用強(qiáng)弱和起效時(shí)間快慢與藥物的解離常數(shù)pKa和脂水分配系數(shù)密切相關(guān)。通常藥物以分子形式透過生物膜，以離子形式發(fā)生作用。各種常用的巴比妥類藥物的pKa和未解離百分率(即分子形式占總藥量的比例)見表2-4。

巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥丙烯巴比妥異戊巴比妥戊巴比妥海索巴比妥pKa4.123.757.407.77.98.08.4未解離百分?jǐn)?shù)0.05%0.02%50%66.61%75.97%79.92%90.91%解離度99.95%99.98%50%33.39%24.03%20.08%9.09%表2-4常用的巴比妥藥物的pKa和未解離百分?jǐn)?shù)主要以分子形式存在,易于吸收和進(jìn)入大腦中樞發(fā)揮作用，而且未解離比例大的海索巴比妥的作用比苯巴比妥快。主要以離子形式存在,不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障，故無鎮(zhèn)靜作用由于解離的程度不同，透過細(xì)胞膜和通過血腦屏障、進(jìn)入腦內(nèi)的藥物量也有差異，巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸的結(jié)構(gòu)是分別在5位碳上保留了兩個(gè)和一個(gè)氫的巴比妥。在生理pH條件下，99％以上被解離，以離子狀態(tài)存在，不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障，故無鎮(zhèn)靜作用；苯巴比妥、海索巴比妥的未解離的分子態(tài)分別為50％和90.91％，易于吸收和進(jìn)入大腦中樞發(fā)揮作用，而且未解離比例大的海索巴比妥的作用比苯巴比妥快。另一個(gè)與藥物作用密切相關(guān)的理化性質(zhì)是脂水分配系數(shù)，藥物具有親水性才能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，具有親脂性才能透過血腦屏障，到達(dá)作用部位。故藥物必須有適當(dāng)?shù)闹峙湎禂?shù)。①藥物5位碳上兩個(gè)取代烴基，碳原子總數(shù)以4-8為最好，此時(shí)脂水分配系數(shù)合適，具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用。碳原子數(shù)超過8時(shí)，作用產(chǎn)生過強(qiáng)，會出現(xiàn)驚厥作用。②在結(jié)構(gòu)中酰亞胺的氮原子上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性，起效快；若在兩個(gè)氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用。③如將分子中C-2上的氧原子以硫原子代替，如硫噴妥鈉，則脂溶性增加，起效快。(2)藥物作用時(shí)間與藥物在體內(nèi)的代謝過程的關(guān)系藥物在體內(nèi)容易代謝則藥物作用時(shí)間短，反之則長。巴比妥類藥物C-5位取代基的氧化反應(yīng)是代謝的主要途徑。當(dāng)5位取代基為飽和直鏈烷基或芳環(huán)時(shí)，則因不易被氧化而難易在腎臟排除，作用時(shí)間較長，如苯巴比妥。當(dāng)5位取代基為支鏈烷基或不飽和烴基時(shí)，氧化代謝迅速，易被排除，故鎮(zhèn)靜、催眠作用時(shí)間短，如海索巴比妥等。合成通法地西泮Diazepam

化學(xué)名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜-2-酮英文名：7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one又名：安定、苯甲二氮132765489物理性質(zhì)本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。

易溶于丙酮、氯仿，在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶，mp.130～134℃。pKa＝3.4。苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥為20世紀(jì)60年代上市的一類藥物。結(jié)構(gòu)特征為具有一個(gè)苯環(huán)和一個(gè)七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)駢合而成的苯二氮類母核。結(jié)構(gòu)特征氯氮本品的二氮環(huán)上具有內(nèi)酰胺及亞胺的結(jié)構(gòu)，在酸性或堿性溶液中，受熱易水解，生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)；4，5位開環(huán)是可逆性反應(yīng)，在酸性情況下水解開環(huán)，中性和堿性情況下脫水閉環(huán)。在胃酸作用下，4，5位水解開環(huán)，開環(huán)化合物進(jìn)入弱堿性的腸道，又閉環(huán)形成原藥。因此，4，5位間開環(huán)，不影響藥物的生物利用度。地西泮的水解特點(diǎn)功能本品與中樞苯二氮受體結(jié)合而發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛及抗驚厥作用。臨床上主要用于治療神經(jīng)官能癥。代謝本品體內(nèi)代謝主要在肝臟進(jìn)行，其代謝途徑為N-1去甲基，C-3的氧化，形成的3-羥基化的代謝產(chǎn)物以與葡萄糖醛酸結(jié)合的形式排出體外。奧沙西泮oxazepam

替馬西泮temazepam

地西泮diazepam去甲地西泮

地西泮的體內(nèi)代謝過程本品的代謝產(chǎn)物因有活性，被開發(fā)成藥物使用。即為奧沙西泮和替馬西泮。這兩個(gè)藥物的催眠作用較弱，副作用小，半衰期較短，適宜于老年人和肝腎功能不良者使用。在苯并二氮的1,2位，并上五元含氮雜環(huán)如咪唑和三唑環(huán)，得到的藥物命名仍以唑侖(-azolam)為后綴。這種并環(huán)結(jié)構(gòu)可以增加1,2位的穩(wěn)定性，減少七元環(huán)的水解。

三唑侖的作用較強(qiáng)，催眠作用為氟西泮的30-40倍,硝西泮的10倍，研究表明，在1、2位并入的三氮唑環(huán)，不僅增加了藥物的穩(wěn)定性，還增加了藥物與受體的親和力，從而增強(qiáng)了藥物的生理活性。酒石酸唑吡坦ZolpidemTartrate

化學(xué)名：N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺半酒石酸鹽。英文名：N,N,6-Trimethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamidehemitartrate123456

酒石酸唑吡坦為白色結(jié)晶，溶于水。唑吡坦的mp.193～197℃。飽和水溶液的pH值為4.2。脂水分配系數(shù)(lgP)(正辛醇／水)為2.43。游離唑吡坦的pKa為6.2。本品的固體對光、熱均穩(wěn)定。水溶液在pHl.5～7.4穩(wěn)定。物理性質(zhì)

唑吡坦是一種新結(jié)構(gòu)類型的催眠藥，咪唑并吡啶的結(jié)構(gòu)可選擇性與苯二氮ω1受體亞型結(jié)合，而與ω2、ω3受體亞型親和力很差，鎮(zhèn)靜、催眠作用很強(qiáng)，類似苯并二氮藥物，但較少抗焦慮作用、肌肉松弛作用和抗驚厥作用。本品的劑量小，作用時(shí)間短，在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和成癮性。故在20世紀(jì)90年代，唑吡坦上市后使用人群迅速增大，現(xiàn)已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥。本品口服給藥后迅速吸收，在肝臟進(jìn)行首過代謝，生物利用度為70％，半衰期為2小時(shí)，代謝以氧化為主。代謝途徑如圖2-4。類似唑吡坦的藥物還有阿吡坦(A1pidem)。阿吡坦在結(jié)構(gòu)上與唑吡坦極為相似，僅以二丙氨基置換二甲氨基，以氯原子取代芳雜環(huán)上的甲基，然而這微小的差別，在對受體的選擇性、藥物作用和用途等方面表現(xiàn)出很大的差異。①二者代謝途徑不同；②唑吡坦為ω1受體亞型的完全激動(dòng)劑，而阿吡坦則為ω1受體亞型的部分激動(dòng)劑；③唑吡坦具有高內(nèi)在活性，而阿吡坦則內(nèi)在活性低；④唑吡坦臨床用作鎮(zhèn)靜、催眠，而阿吡坦則用作抗焦慮藥，幾乎不具有鎮(zhèn)靜及肌肉松弛作用。這些差異發(fā)生的原因在于：結(jié)構(gòu)上甲基變成了丙基，使理化性質(zhì)發(fā)生較大變化，從而改變了藥物進(jìn)入靶器官的速度和分布量。導(dǎo)致藥物到達(dá)受體部位的濃度低，因而在不同時(shí)期內(nèi)產(chǎn)生不同影響。與唑吡坦結(jié)構(gòu)類似的一個(gè)藥物佐匹克隆(Zopiclone)也是一個(gè)ω1受體亞型的選擇性激動(dòng)劑，在提高睡眠質(zhì)量等方面較苯二氮類藥物更理想，且無成癮性，濫用的可能性比較小。此外，一些具有酰胺結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物及氨基甲酸酯類化合物也作為鎮(zhèn)靜催眠藥，見表2-6。Section2抗癲癇藥物Antiepileptics

癲癇是由于大腦局部神經(jīng)元過度興奮，產(chǎn)生陣發(fā)性地放電，所導(dǎo)致的慢性、反復(fù)性和突發(fā)性的大腦功能失調(diào)。表現(xiàn)為不同程度的運(yùn)動(dòng)、感覺、意識、行為和自主神經(jīng)障礙等癥狀。按癲癇發(fā)作時(shí)的表現(xiàn)可分部分性發(fā)作和全身性發(fā)作，每一類又有不同的類型，即通常稱作的大發(fā)作、小發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、局限性發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)?？拱d癇藥物可抑制大腦神經(jīng)的興奮性，用于防止和控制癲癇的發(fā)作。巴比妥類和苯并二氮類中的苯巴比妥、地西泮和氯硝西泮等藥物在臨床中廣泛地用于抗癲癇，已在鎮(zhèn)靜催眠藥中介紹。其它常用的抗癲癇藥物有苯妥英鈉、卡馬西平和丙戊酸鈉等。

溴化物(如溴化鈉和溴化鉀)較早用于治療癲癇，但很快被異戊巴比妥所取代。異戊巴比妥良好的抗癲癇作用，導(dǎo)致對這類化合物的研究，發(fā)現(xiàn)了若干類型的抗癲癇藥。苯妥英鈉PhenytoinSodium化學(xué)名：5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲鈉鹽（中國藥典用名）英文名：5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidinedioneSodium又名：大倫丁鈉(DilantinSodium)。14325物理性質(zhì)本品為白色粉末，無臭，味苦微有吸濕性置空氣中漸漸吸收CO2而分解成苯妥英

苯妥英的結(jié)構(gòu)類似于苯巴比妥，可因互變異構(gòu)而呈酸性。pKa＝8.3。苯妥英鈉水溶液呈堿性。常因部分水解而發(fā)生渾濁，故本品應(yīng)密閉保存。本品分子中具有環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)(乙內(nèi)酰脲)，與堿加熱可以分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。+Na2CO3

苯妥英水溶液中加入氯化汞試液可生成白色沉淀，在氨溶液中不溶。巴比妥類的藥物，雖也有汞鹽反應(yīng)，但所得沉淀溶于氨試劑中，可以區(qū)別。白色沉淀不溶于氨水

苯妥英鈉口服吸收較慢，片劑的生物利用度為79％，本品的治療指數(shù)較低，有效血液濃度為10-20mg/L，血藥濃度超過20mg/L易產(chǎn)生毒性反應(yīng)，t1/2平均為22h，個(gè)體差異較大(7-42h)。需進(jìn)行血藥濃度的監(jiān)測，以決定患者每日的給藥次數(shù)和用量。注意:教材中單位mg/ml有誤代謝苯妥英鈉在肝臟代謝，主要代謝產(chǎn)物是無活性的5-苯基-5-(4-羥苯基)乙內(nèi)酰脲，它與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外。約20％以原形由尿排出，在堿性尿中排泄較快。本品是肝酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，可使合并應(yīng)用的一些藥物的代謝加快，血藥濃度降低。苯妥英鈉為治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥，但對小發(fā)作無效。其作用機(jī)制尚未完全闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其抗癲癇作用與其穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用有關(guān)。近年來證明，本品能增加大腦中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的含量，可能與其抗癲癇作用有關(guān)。苯妥英鈉是從巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu)改造而來的藥物，與巴比妥類相似，環(huán)上少一個(gè)羰基，為五元環(huán)的乙內(nèi)酰脲。根據(jù)巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu)改造還得到一些藥物，通稱為環(huán)內(nèi)酰脲類抗癲癇藥物。結(jié)構(gòu)改造制得的藥物卡馬西平Carbamazepine化學(xué)名：5H-二苯并[b,f]氮雜-5-甲酰胺英文名：5H-Dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide又稱：酰胺咪嗪、卡巴咪嗪

1a231145678910bcdef氮雜

物理性質(zhì)：卡馬西平為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，具多晶型，mp.l89～193℃。幾乎不溶于水，在乙醇中略溶，易溶于二氯甲烷。

卡馬西平在干燥和室溫下較穩(wěn)定。片劑在潮濕環(huán)境中保存時(shí)，藥效降至原來的1/3，這可能是由于生成本品的二水合物，使片劑表面硬化，溶解和吸收困難。本品長時(shí)間光照，固體表面由白色變橙色，部分成二聚體和10,11-環(huán)氧化物。故需避光保存。二聚體10,11-環(huán)氧化物卡馬西平

卡馬西平在干燥和室溫下較穩(wěn)定。片劑在潮濕環(huán)境中保存時(shí)，藥效降至原來的1/3，這可能是由于生成本品的二水合物，使片劑表面硬化，溶解和吸收困難。本品長時(shí)間光照，固體表面由白色變橙色，部分成二聚體和10,11-環(huán)氧化物。故需避光保存。

有活性代謝本品的水溶性差，口服吸收較慢且不規(guī)則，本品在肝臟廣泛代謝，代謝物10,11-環(huán)氧卡馬西平仍具活性，代謝物主要自尿中排出。

卡馬西平臨床用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作，作用機(jī)制與苯妥英鈉類似?？R西平的代謝途徑與本品同屬于二苯并氮的藥物還有10位引入羰基的奧卡西平。奧卡西平的耐受性更好。-HBr5H-10,11-二氫二苯并[b,f]氮雜

卡馬西平的合成普羅加比Progabide

化學(xué)名:4-[[(4-氯苯基)(2-羥基-5-氟苯基)甲叉基]氨基]丁酰胺英文名：4-[[(4-Chlorophenyl)(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]butanamide。又名：Halogabide；Gabrene注：“甲叉基”又稱“亞甲基”本品易水解，室溫下在酸或堿性條件可水解成取代二苯甲基酮和γ-氨基丁酰胺。溶液pH值為6～7時(shí)最穩(wěn)定。本品為γ-氨基丁酰胺的前藥，二苯甲叉基為載體部分；制成前藥可使藥物的親脂性增加，便于藥物透過血腦屏障在中樞神經(jīng)發(fā)揮作用。普羅加比作為γ-氨基丁酸(GABA)受體的激動(dòng)劑，對癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)均有良好的治療效果。本品口服吸收良好，在肝臟有首過效應(yīng)，在體內(nèi)代謝生成γ-氨基丁酰胺及二苯甲酮衍生物SL79-182、PGA等，除SL79-182以外，其它幾個(gè)代謝物均有抗癲癇活性。注：首過效應(yīng)，指某些藥物經(jīng)胃腸道給藥,在尚未吸收進(jìn)入血循環(huán)之前,在腸粘膜和肝臟被代謝,而使進(jìn)入血循環(huán)的原形藥量減少的現(xiàn)象,也稱第一關(guān)卡效應(yīng)。主要代謝過程Section3抗精神病藥Antipsychotics抗精神失常藥是用以治療精神疾病的一類藥物。根據(jù)藥物的主要適應(yīng)癥，抗精神失常藥可分為抗精神病藥、抗抑郁藥、抗躁狂癥和抗焦慮藥四類。按教材安排，分兩節(jié)介紹抗精神病藥和抗抑郁藥，抗焦慮藥大部分也是鎮(zhèn)靜催眠藥，已在相關(guān)章節(jié)介紹。

抗精神病藥能在不影響意識清醒的條件下，控制興奮、躁動(dòng)、幻覺以及妄想等癥狀，抗精神病藥主要用于精神分裂癥，故也稱抗精神分裂癥藥。自20世紀(jì)50年代初期，開始用氯丙嗪治療精神病以來，藥物治療逐漸成為精神疾病治療的主要手段。一般認(rèn)為精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)多巴胺(DA)過多有關(guān)。經(jīng)典的抗精神病藥物是多巴胺(DA)受體阻斷劑，能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的多巴胺受體，減低DA功能，從而發(fā)揮其抗精神病作用，同時(shí)也導(dǎo)致錐體外系的副反應(yīng)。近年來，出現(xiàn)了一些新的抗精神病藥物，作用機(jī)制與經(jīng)典的抗精神病藥物不同，較少錐體外系的副反應(yīng)，被稱為非經(jīng)典的抗精神病藥物。從化學(xué)結(jié)構(gòu)看，抗精神病藥可按母核分成如下幾類：①吩噻嗪類②噻噸類(硫雜蒽類)③二苯氮類④丁酰苯類⑤其它類三環(huán)類鹽酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochloride

化學(xué)名：N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽英文名：2-Chloro-N,N-dimethy1-10H-Phenothazine-10-propanaminehydrochloride。又名：冬眠靈。16543271089本品為白色或乳白色結(jié)晶性粉末，mp.194～198℃;微臭，味極苦，有引濕性;遇光漸變色;水溶液顯酸性反應(yīng)。游離堿的pKa值為9.3;本品溶于水、乙醇及氯仿，不溶于乙醚及苯。物理性質(zhì)在20世紀(jì)50年代初，在臨床醫(yī)生使用抗組胺藥物異丙嗪時(shí)，觀察到異丙嗪有較強(qiáng)的抑制中樞神經(jīng)的作用，這一發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了把異丙嗪衍生物作為抗精神病藥物進(jìn)行研究，合成了一些異丙嗪的衍生物，最終把其中的氯丙嗪開發(fā)成了治療精神病的藥物。臨床病例發(fā)表后，得到迅速的推廣，開始了精神病的藥物治療，使精神病的治療發(fā)生了很大的變化，發(fā)展成為一類典型的抗精神病藥物。研發(fā)過程吩噻嗪母環(huán)易被氧化，氯丙嗪在空氣或日光中放置漸變紅色，其注射液在生產(chǎn)中可加入對氫醌、連二亞硫酸鈉或維生素C等抗氧化劑。有部分病人用藥后，在強(qiáng)烈日光照射下發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)。

本品遇硝酸能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色，這是吩噻嗪類化合物的共有反應(yīng)，可用于鑒別；

本品與三氯化鐵試液作用，顯穩(wěn)定的紅色。本品可口服吸收，但吸收的規(guī)律性不強(qiáng)，個(gè)體差異較大。本品主要在肝臟代謝，經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化，體內(nèi)代謝復(fù)雜，在尿中存在20多種代謝物，代謝過程主要有N-氧化、硫原子氧化，苯環(huán)的羥基化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈的氧化等，氧化產(chǎn)物和葡萄糖醛酸結(jié)合通過腎臟排出。吸收與代謝本品的制備以鄰氯苯甲酸和間氯苯胺為原料，進(jìn)行Ullmann反應(yīng)，在高溫脫羧后，與硫熔融，環(huán)合成2-氯吩噻嗪母環(huán)，再與N,N-二甲基-3-氯丙胺縮合，生成的氯丙嗪,最后成鹽酸鹽。即得本品。藥物的雜質(zhì)主要是合成中帶進(jìn)的氯吩噻嗪與間氯二苯胺。間氯二苯胺氯吩噻嗪本品與多巴胺受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺與受體的結(jié)合從而發(fā)揮作用。本品還可與中樞膽堿受體、腎上腺素受體、組胺受體和5-羥色胺受體結(jié)合，對上述受體有一定的抑制作用，故具有多種藥理作用。臨床用于治療精神分裂癥和躁狂癥，大劑量時(shí)可用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等。本品的主要副作用有口干，上腹部不適，乏力、嗜睡、便秘等。對產(chǎn)生光化毒反應(yīng)的病人，在服藥期間要避免陽光的過度照射。作用與用途氟哌啶醇Haloperidol

化學(xué)名：1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-丁酮英文名：4-[4-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone1234本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭無味。mp.149～153℃溶于氯仿，微溶于乙醇、乙醚，幾乎不溶于水。pKa=8.3，是哌啶氮原子的堿性所致。氟哌啶醇是丁酰苯類抗精神病藥，是從鎮(zhèn)痛藥哌替啶結(jié)構(gòu)改造過程中得到的藥物。隨后得到了廣泛的應(yīng)用。本品在室溫、避光條件下穩(wěn)定,室溫可貯存5年。但受自然光照射，顏色變深。在105℃干燥時(shí)，發(fā)生部分降解，降解產(chǎn)物可能哌啶環(huán)上的脫水產(chǎn)物。本品的片劑的穩(wěn)定性與處方有關(guān)，如處方中有乳糖，氟哌啶醇與乳糖中的雜質(zhì)5-羥甲基-2-糠醛加成，加成物的結(jié)構(gòu)式如下圖(左)所示：氟哌啶醇與5-羥甲基-2-糠醛的加成產(chǎn)物鑒別反應(yīng)：本品為含氟有機(jī)化合物，遇強(qiáng)氧化劑如三氧化鉻的飽和硫酸溶液，微熱，即產(chǎn)生氟化氫，能腐蝕玻璃表面，造成硫酸溶液流動(dòng)不滑暢而類似油垢，不能再均勻涂于管壁，可作為本品的鑒別反應(yīng)。

氟哌啶醇口服后，在胃腸道吸收較好，在肝臟代謝，腎臟消除，有首過效應(yīng)。代謝以氧化性N-脫烷基反應(yīng)和酮基的還原反應(yīng)為主。注：首過效應(yīng)系指某些藥物經(jīng)胃腸道給藥，在尚未吸收進(jìn)入血循環(huán)之前，在腸粘膜和肝臟被代謝，而使進(jìn)入血循環(huán)的原形藥量減少的現(xiàn)象，也稱第一關(guān)卡效應(yīng)。合成本品的合成以對氟-γ-氯代丁酰苯為原料，與4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇在KI的存在下加熱縮合制得。主要的相關(guān)雜質(zhì)為4,4’-雙[4-(對氯苯基)-4-羥基-1-哌啶基]苯基丁酮

13421’4’3’2’化學(xué)名：11-(4-甲基-1-哌嗪基)-8-氯-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜英文名：8-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine又名：氯扎平氯氮平Clozapine

1234567811109物理性質(zhì)：氯氮平為淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭無味。mp.181～185℃。pKa=8.0(HB+)。本品在氯仿中易溶，可溶于乙醇，在水中幾乎不溶。代謝：氯氮平口服吸收較好，但因在肝臟的首過效應(yīng)，生物利用度約為50％。體內(nèi)幾乎是全部代謝，包括N-去甲基和N-氧化。

治療毒性：主要由代謝產(chǎn)物引起。在人的肝微粒體中、中性粒細(xì)胞或骨髓細(xì)胞中能產(chǎn)生硫醚的代謝物，導(dǎo)致毒性。故氯氮平在使用時(shí)要監(jiān)測白細(xì)胞的數(shù)量。

氯氮平為苯并氮類抗精神病藥，被認(rèn)為是非典型的抗精神病藥物的代表。氯氮平阻斷多巴胺受體的作用較經(jīng)典的抗精神病藥弱，但具有拮抗腎上腺素α-受體、N-膽堿受體、組胺受體和5-HT受體的作用，其作用機(jī)制與經(jīng)典的抗精神病藥不同，有人認(rèn)為是產(chǎn)生多巴胺、5-HT受體的雙相調(diào)節(jié)作用。與經(jīng)典的抗精神病藥物相比較，錐體外系反應(yīng)及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等毒副作用較輕，可用以治療多種類型精神分裂癥。Section4抗抑郁藥1

抑郁癥是精神病的一種，表現(xiàn)為情緒異常低落，常有強(qiáng)烈的自殺意向，并有自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀。抑郁癥的出現(xiàn)可能與腦內(nèi)去甲腎上腺素(NE)和5-羥色胺(5-HT)濃度的降低有關(guān)?，F(xiàn)有的抗抑郁藥，按作用機(jī)制可分為：

1、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(三環(huán)類抗抑郁藥)2、單胺氧化酶抑制劑3、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑4、其它類化學(xué)名：N,N-二甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-丙胺鹽酸鹽。英文名：10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepine-5-propanaminehydrochloride)。

鹽酸丙咪嗪ImipramineHydrochloride

1234567891011物理性質(zhì)：本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，mp.170～174℃。無臭或幾乎無臭，遇光漸變色。易溶于水、乙醇、氯仿，幾乎不溶于乙醚。游離堿的pKa=9.5(HB+)穩(wěn)定性：本品固體及水溶液在通常情況下是穩(wěn)定的。在穩(wěn)定性的加速試驗(yàn)中發(fā)生降解，降解的方式與其它類似的二苯氮雜類化合物相似。顯色反應(yīng)：加硝酸后顯深藍(lán)色適應(yīng)癥：用于治療1、內(nèi)源性抑郁癥2、反應(yīng)性抑郁癥3、更年期抑郁癥4、小兒遺尿本品在肝臟代謝，大部分生成活性代謝物地昔帕明。丙咪嗪和地昔帕明均可進(jìn)入血腦屏障。

丙咪嗪和地昔帕明經(jīng)過2-羥基化失活，大部分與葡萄糖醛酸結(jié)合，經(jīng)尿排出體外。鹽酸丙咪嗪的合成亞氨基聯(lián)芐鹽酸丙咪嗪2化學(xué)名：N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺鹽酸鹽英文名：N-Methyl-γ-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]Benzenepropanaminehydrochloride。又名：百憂解鹽酸氟西汀123物理性質(zhì)：本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，微溶于水，易溶于甲醇。本品有一個(gè)手性碳原子，臨床使用外消旋體，其中Ｓ異構(gòu)體的活性較強(qiáng)。鹽酸氟西汀的合成吸收與代謝：本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除。在體內(nèi)S異構(gòu)體的代謝消除慢。作用：本品為選擇性的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)，可提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒。用途：本品用于抗抑郁，選擇性強(qiáng)。與三環(huán)類抗抑郁藥相比，療效相當(dāng)，但較少抗M膽堿受體的副作用和較少心臟毒性。注：5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)5-羥色胺/去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（SNRI）Section5鎮(zhèn)痛藥Analgesics

疼痛是一種不愉快的知覺和情緒，是許多疾病的癥狀，它與實(shí)質(zhì)的和潛在的組織損傷相聯(lián)系，兼有生理和心理的因素。在很多情況下都需要對患者作鎮(zhèn)痛的治療。分類：鎮(zhèn)痛藥按作用機(jī)制的不同分兩大類：１、抑制前列腺素生物合成的解熱鎮(zhèn)痛藥(非甾類抗炎藥)２、與阿片受體作用的鎮(zhèn)痛藥，習(xí)慣上稱作麻醉性鎮(zhèn)痛藥，簡稱鎮(zhèn)痛藥（這是本節(jié)要介紹的）兩類藥物的作用機(jī)制不同，適應(yīng)癥和副作用也不同。化學(xué)名：17-甲基-3-羥基-4,5α-環(huán)氧-7，8-二脫氫嗎啡喃-6α-醇鹽酸鹽三水合物。英文名：(5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diolhydrochloridetrihydrate鹽酸嗎啡MorphineHydrochloride嗎啡環(huán)上各原子的編號（教材中有誤）1011121314151617本品從植物罌粟的漿果濃縮物即阿片中提取,得到粗品Morphine，后經(jīng)精制成鹽酸鹽。物理性質(zhì)：本品為白色，有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭；遇光易變質(zhì)。本品可溶于水，微溶于乙醇，幾乎不溶于氯仿和乙醚。嗎啡用作鎮(zhèn)痛藥歷史已久，其開發(fā)研究也經(jīng)歷了較長的一段時(shí)期1804年從阿片中提取分離得到純品1847年確定出分子式1927年闡明其化學(xué)結(jié)構(gòu)1952年完成全合成1968年完成其絕對構(gòu)型的研究20世紀(jì)70年代后，逐漸揭示出其作用機(jī)制。Morphine為五環(huán)并合的結(jié)構(gòu)，其中含有部分氫化菲環(huán)，每個(gè)環(huán)上都有固定的編號。環(huán)上有五個(gè)手性碳原子(5R、6S、9R、13S、14R)。天然存在的嗎啡為左旋體。[α]20D=-30.9°B/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式C-5、C-6、C-14上的氫均與胺鏈呈順式C-4，C-5的氧橋與C-9，C-13的乙胺鏈為反式嗎啡的結(jié)構(gòu)特征

嗎啡的結(jié)構(gòu)上既酸性的酚羥基，又有堿性的叔氨基，為兩性的藥物，其pKa(HA)和pKa(HB+)分別為9.9和8.0。嗎啡與酸生成穩(wěn)定的鹽，如鹽酸鹽，硫酸鹽，氫溴酸鹽等。我國法定用嗎啡的鹽酸鹽。嗎啡的性質(zhì)嗎啡及其鹽類具有還原性，在光照下能被空氣氧化，可生成偽嗎啡，又稱雙嗎啡和N-氧化嗎啡，偽嗎啡的毒性較大，故本品應(yīng)避光密封保存。Morphine鹽類的水溶液在酸性條件下穩(wěn)定，在中性或堿性條件下易被氧化。因此配制Morphine注射液時(shí)，應(yīng)調(diào)整pH＝3～5左右，還可充入氮?dú)?、加入焦亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉等抗氧劑，使保持穩(wěn)定。嗎啡在酸性溶液中加熱，可脫水并進(jìn)行分子重排，生成阿撲嗎啡，阿撲嗎啡為多巴胺受體的激動(dòng)劑，可興奮中樞的嘔吐中心，臨床上用作催吐劑。阿撲嗎啡具有鄰苯二酚的結(jié)構(gòu)，極易被氧化，可用稀硝酸氧化成鄰苯二醌而顯紅色，用做鑒別。Morphine有多種顏色反應(yīng)用作鑒別，這些反應(yīng)現(xiàn)仍是各國藥典的法定鑒別方法。如鹽酸嗎啡的水溶液與下列試液作用時(shí)產(chǎn)生不同的顏色:中性三氯化鐵試液藍(lán)色甲醛硫酸試液藍(lán)紫色鉬酸銨硫酸溶液顯紫色

藍(lán)色

綠色與亞硝酸反應(yīng)后再加氨水即顯黃棕色。本反應(yīng)可檢查出可待因中混入的微量Morphine。

本品在提取中可能帶入可待因、蒂巴因和罌粟酸以及在儲藏中可能生成偽嗎啡、N-氧化嗎啡。這些相關(guān)物質(zhì)應(yīng)作限量檢查。嗎啡質(zhì)量檢查的重要性代謝：本品口服后，在胃腸道吸收，但肝臟的首過效應(yīng)顯著，生物利用度低，故常皮下注射。60％-70％的Morphine通過3位或6位羥基與葡萄糖醛酸結(jié)合，后者被認(rèn)為是Morphine產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的形式。代謝還可脫N-甲基為去甲基嗎啡，去甲基嗎啡活性低、毒性大，20％以游離的形式自腎臟排出。

藥理作用：Morphine作用于阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)咳，鎮(zhèn)靜作用，臨床上主要用于抑制劇烈疼痛，亦用于麻醉前給藥。已發(fā)現(xiàn)在腸道中存在有阿片受體，故Morphine能產(chǎn)生便秘的不良反應(yīng)。Morphine藥物的缺陷：具成癮性能呼吸抑制能產(chǎn)生便秘的不良反應(yīng)口服吸收后因肝臟的首過效應(yīng)顯著，生物利用度低鎮(zhèn)痛藥具有以下共同的結(jié)構(gòu)特征：分子中具有一平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)有一個(gè)堿性中心，能在生理pH條件下大部分電離為陽離子，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu)，而烴基部分在立體構(gòu)型中，應(yīng)突出的平面的前方構(gòu)效關(guān)系研究現(xiàn)已證實(shí)：腦中存在阿片受體以及各種鎮(zhèn)痛藥與受體的親和力和鎮(zhèn)痛強(qiáng)弱相關(guān)。阿片受體已被分離和被克隆出來。阿片受體現(xiàn)分為μ、κ、δ和σ四種，每種受體都有不同的亞型。不同受體可興奮產(chǎn)生各自的生物效應(yīng)，見表2-18。Morphine是μ、κ、δ三種受體的激動(dòng)劑，其作用強(qiáng)度為μ＞κ＞δ。研究嗎啡受體的成果推動(dòng)了鎮(zhèn)痛藥的研究，現(xiàn)在認(rèn)為尋找專屬性的κ型受體激動(dòng)劑可得到無成癮性的鎮(zhèn)痛藥；此外現(xiàn)己發(fā)現(xiàn)，μ受體具有微小差別的二個(gè)亞型，μ1和μ2。μ1為純鎮(zhèn)痛作用的受體μ2受體可能與一些副作用有關(guān)尋找專屬性的μ１受體激動(dòng)劑也可望得到高效非成癮的鎮(zhèn)痛藥。隨著對疼痛生理研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)其它一些機(jī)制也與疼痛有關(guān)。除阿片受體外，以谷氨酸受體、乙酰膽堿受體、神經(jīng)肽受體等作為新的鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)，正進(jìn)行新的鎮(zhèn)痛藥的研究?，F(xiàn)有的鎮(zhèn)痛藥研究己突破傳統(tǒng)的非甾類抗炎藥和阿片類鎮(zhèn)痛藥的局限，可望獲得新型的無成癮的鎮(zhèn)痛藥。這些藥物的成功，將會避免和減少阿片類鎮(zhèn)痛藥的用量和副作用，大大地提高鎮(zhèn)痛治療的效果。化學(xué)名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽。英文名：1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride。又名：度冷丁，嘜啶。鹽酸哌替啶PethidineHydrochloride

白色結(jié)晶性粉末；無臭或幾乎無臭；易溶于水、乙醇，可溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚；易吸潮，遇光易變質(zhì)，故應(yīng)密閉保存；具有酯的特性，在酸催化下容易水解；在pH=4時(shí)最穩(wěn)定，短時(shí)間煮沸不致破壞。理化性質(zhì)本品系合成鎮(zhèn)痛藥，結(jié)構(gòu)較嗎啡簡單，僅具有嗎啡的A環(huán)和D環(huán)，但本品不是從嗎啡的結(jié)構(gòu)簡化而來的。開始時(shí)作為阿托品樣藥物進(jìn)行研究，不久發(fā)現(xiàn)其具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，于上個(gè)世紀(jì)30年代末介紹到臨床，現(xiàn)臨床應(yīng)用十分廣泛。本品為典型的阿片μ受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛活性為嗎啡的1/10，但成癮性亦弱，不良反應(yīng)較少，由于其起效快，作用時(shí)間短，常用于分娩時(shí)鎮(zhèn)痛，對新生兒的呼吸抑制作用較小。本品的口服效果較嗎啡好。本品在肝代謝,主要代謝物為水解的哌替啶酸，去甲哌替啶和去甲哌替啶酸,并與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排出。其中去甲哌替啶的鎮(zhèn)痛活性僅為哌替啶的一半，而驚厥作用較大。化學(xué)名：4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮鹽酸鹽。英文名：6-Dimethylamino-4,4-Diphenyl-3-HeptanoneHydrochloride。鹽酸美沙酮MethadoneHydrochloride

本品為無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦。mp.230～234℃。易溶于醇和氯仿，在水中溶解，不溶于醚和甘油。本品水溶液在20℃時(shí)pKa為8.25。1％水溶液pH為4.5～6.5。本品分子中含有一個(gè)手性碳原子，具有旋光性，其左旋體([α]25D＝-145°)鎮(zhèn)痛活性大于右旋體。臨床上常用其外消旋體。本品游離堿的有機(jī)溶液在30℃貯存時(shí)，形成美沙酮的N-氧化物。本品羰基位阻較大，因而化學(xué)反應(yīng)活性顯著降低，不能生成縮氨脲或腙，也不能被鈉汞齊或異丙醇鋁還原。本品水溶液遇常見生物堿試劑，能生成沉淀，例如與苦酮酸產(chǎn)生沉淀；與甲基橙試液亦可產(chǎn)生黃色的鹽(1︰1)沉淀，加入過量氫氧化鈉液，析出游離堿，mp.76℃。本品水溶液光照射部分分解，溶液變成棕色，pH值發(fā)生改變，旋光率降低。Methadone在體內(nèi)主要代謝途徑是：1、N-氧化2、N-去甲基化3、苯環(huán)羥化4、羰基氧化5、還原反應(yīng)本品為阿片受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛效果比嗎啡、度冷丁強(qiáng)，其左旋體鎮(zhèn)痛作用20倍于右旋體。適用于各種劇烈疼痛，并有顯著鎮(zhèn)咳作用，毒性較大，有效劑量與中毒劑量比較接近，安全度小，但成癮性較小，臨床上主要用于海洛因成癮的戒除治療(脫癮療法)。化學(xué)名：(±)-1,2,3,4,5,6-六氫-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-甲撐-3-苯并吖辛因-8-醇。英文名：(±)-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol又名：鎮(zhèn)痛新。噴他佐辛Pentazocine

本品屬苯嗎喃類三環(huán)化合物，是第一個(gè)用于臨床的非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥。結(jié)構(gòu)中有三個(gè)手性碳原子，具有旋光性，左旋體的鎮(zhèn)痛活性比右旋體強(qiáng)20倍，臨床上用其消旋體。環(huán)上6,11位甲基呈順式構(gòu)型。

性質(zhì)：結(jié)構(gòu)中存在叔氮原子，可與酸成鹽，臨床上常用