第三章 酶抑制劑和肽擬似物

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第三章酶抑制劑和肽擬似物

東南大學化學化工學院制藥工程系

蔡進2012年11月

cpu_cj@2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物2酶的簡介酶（enzyme）：生物體內多數反應的一種生物催化劑；幾乎都是蛋白質，除少數RNA外；酶不改變反應的平衡，它只是通過降低活化能加快化學反應的速度；酶具有專一性，一種酶只能催化一種或一類反應；酶還具有高效性、溫和性。

2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物3酶的發(fā)現

1773年，意大利科學家斯帕蘭扎尼設計了一個巧妙的實驗：將肉塊放入小巧的金屬籠中，然后讓鷹吞下去。過一段時間他將小籠取出，發(fā)現肉塊消失了。于是，他推斷胃液中一定含有消化肉塊的物質；1836年，德國科學家施旺從胃液中提取出了消化蛋白質的物質，解開胃的消化之謎；2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物41926年，美國科學家薩姆鈉從刀豆種子中提取出脲酶的結晶，并通過化學實驗證實脲酶是一種蛋白質；20世紀30年代，科學家們相繼提取出多種酶的蛋白質結晶，并指出酶是一類具有生物催化作用的蛋白質；20世紀80年代，美國科學家切赫和奧特曼發(fā)現少數RNA也具有生物催化作用

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Marketedsmall-moleculedrugtargetsbybiochemicalclass

HopkinsandGroom,NatureRev.Drug

Disco.20021(9):727-7302023/2/5酶抑制劑和肽擬似物6酶抑制劑（enzymeinhibitors)酶抑制劑：限制酶催化底物的反應能力作用基礎：通過限制酶催化底物的反應能力，使底物濃度增高或代謝產物濃度降低，達到改善癥狀的目的2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物7酶抑制劑

酶抑制劑具備三種特征：1、結構上與底物或者中間產物相似；2、必須能夠到達靶酶，并維持一定濃度；3、具有特異性，作用僅限于靶酶2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物8酶抑制劑的類型

根據抑制劑（I）與酶（E）結合方式及抑制作用分為兩類：1、可逆性抑制劑

競爭性抑制劑非競爭性抑制劑反競爭性抑制劑2、不可逆抑制劑2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物9競爭性抑制劑(competitiveinhibitors)競爭性抑制劑：化學結構與底物相似，與底物競爭酶的活性部位2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物10非競爭性抑制劑(noncompetitiveinhibitors)

非競爭性抑制劑可同時和底物與酶結合，兩者沒有競爭作用非競爭性抑制劑與酶－底物復合物（ES）結合，形成ESI，阻斷ES分解2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物11反競爭性抑制劑(uncompetitiveinhibitors)

反競爭性抑制劑又稱混合型抑制劑2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物12可逆性酶抑制劑實例2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物13黃嘌呤氧化酶抑制劑2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物14抗痛風新藥---非布索坦(febuxostat)Febuxostat:新的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性強抑制劑2008年5月在歐洲上市2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物15二氫葉酸合成酶抑制劑磺胺類藥物作用機制：磺胺類藥物能與細菌生長所必需的對氨基苯甲酸（PABA）產生競爭性拮抗，干擾了細菌的酶系統(tǒng)對PABA利用2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物16二氫葉酸合成酶抑制劑2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物17二氫葉酸合成酶抑制劑2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物18短效磺胺磺胺異噁唑

中效磺胺磺胺嘧啶

長效磺胺磺胺地托辛

二氫葉酸合成酶抑制劑2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物19二氫葉酸還原酶抑制劑可逆性抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻，從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質的合成

2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物20抗菌增效劑:二氫葉酸還原酶抑制劑甲氧芐啶(Trimethoprim)

甲氧芐氨嘧啶

TMP1234562023/2/5酶抑制劑和肽擬似物21雙重阻斷

增效機制2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物22逆轉錄酶抑制劑HIV病毒復制過程中三個重要的酶：1、整合酶（integrase）2、逆轉錄酶（reversetranscriptase,RT)3、蛋白酶（protease）2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物23齊多夫定(Zidovudine)AZT疊氮胸苷2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物24【結構與化學名】3′-疊氮-3′-脫氧胸腺嘧啶脫氧核苷胸腺嘧啶脫氧核苷123452023/2/5酶抑制劑和肽擬似物25核苷類逆轉錄酶抑制劑【作用機制】-轉化為活性三磷酸齊多夫定-抑制病毒復制過程所需的逆轉錄酶-阻礙病毒DNA的合成2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物26?選擇性AZTTP對HIV-1逆轉錄酶的親和力比AZTTP對正常細胞DNA聚合酶強100倍2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物27【同類藥物】

扎西他濱(Zalcitabine)(ddc)

司坦夫定(Stanvudine)(d4T)

拉米夫定(Lamivudine)(3TC)2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物28羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoAreductase)血液中膽固醇水平增高，會引起動脈粥樣硬化和冠心??；然而許多高膽固醇癥患者即使降低膳食的膽固醇攝入量，也不能降低血中膽固醇水平，這是因為體內2／3的膽固醇是人體自身合戊的；因此，為預防和治療動脈粥樣硬化癥就需要從根本上減低膽固醇水平，特別是降低低密度脂蛋白(LDL)的水平。2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物29內源性膽固醇由乙酸經26步生物合成在肝細胞質中完成3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶為該過程中的限速酶，能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸抑制該酶能有效降低內源性膽固醇羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑現已是臨床上一線的降膽固醇藥物羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoAreductase)2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物30羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoAreductase)2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物31羥甲戊二酰輔酶A還原酶作用部位2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物322023/2/5酶抑制劑和肽擬似物33洛伐他汀Lovastatin2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物34發(fā)現1976年日本科學家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現了康帕定（Compactin）及美伐他?。∕evastatin)抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物35發(fā)現因Mevastatin結構復雜，當時工業(yè)化生產技術所限，日本醫(yī)藥企業(yè)未繼續(xù)研究西方醫(yī)藥界對先導物Mevastatin甚感興趣，投入大量人力、物力進行研究不到20年的時間，西方各國共計開發(fā)包括Mevastatin在內的十多個他汀類調血脂藥默克公司開發(fā)的Lovastatin，87年首次在美國上市，為第一個上市的他汀類藥物Lovastatin是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現的2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物36體內活化Lovastatin是前藥在體內水解為羥基酸衍生物成為（羥甲戊二酰輔酶AHMG-CoA）還原酶的有效抑制劑Lovastatin可產生活性和無活性代謝產物

2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物37Lovastatin應用能降低血液中的總膽固醇含量也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血漿中的HDL水平用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療，也可用于預防冠狀動脈粥樣硬化2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物38同類藥物－辛伐他汀Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin強一倍2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物39同類藥物－普伐他汀PravastatinMevastatin的開環(huán)代謝物，用其鈉鹽半合成品適合與原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物40同類藥物－阿托伐他汀Atorvastatin，多取代吡洛衍生物全合成品，用其鈣鹽輝瑞公司開發(fā)，97年在英國上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額超過120億美元，位居他汀類榜首首個用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物41

血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物42血管緊張素轉化酶（ACE）促進緩激肽降解促進AngⅠ酶解為AngⅡ肝臟分泌453個氨基酸十肽八肽2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物43卡托普利（代表藥物）Captopril開博通巰甲丙脯酸2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物44卡托普利的發(fā)現1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide，SQ20881)

谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普羅肽口服無效2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物45有抑酶活性的多肽類似物中C末端的二肽結構特點

谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯亮-脯-脯色-丙-脯苯丙-丙-脯

……2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物46受羧肽酶抑制劑研究啟發(fā)1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結果：活性中心含有Zn2+，附近有一正電荷，2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物47底/產物與ACE假想的結合方式2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物48合成琥珀酰脯氨酸對ACE有特異性抑制作用作用很弱2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物49研究琥珀酰脯氨酸構效關系合成其系列衍生物高抑酶活性的都是模擬C末端二肽結構D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增強了15-20倍2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物50進一步結構改造--巰基的引入推斷該酶有Zn2+用對Zn2+親和力更大的-SH取代-COOH巰基烷?；彼嵋置富钚栽龃?000倍D-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）活性超過替普羅肽2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物51Captopril與ACE相互作用酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵羧基陽離子對結合酶起重要作用吡咯環(huán)與S2′結合2-甲基丙?；cS1′結合。巰基與Zn2+結合2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物52臨床用途及不良反應第一個口服有效的ACEI,1981年在美國上市用于高血壓、心力衰竭與心肌梗死后的心功能不全等SH引起的不良反應

－用藥后有干咳、皮疹、嗜酸性粒細胞增高－味覺喪失、蛋白尿的副作用2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物53同類藥物－依那普利Enalapril用α-羧基苯丙胺代替巰基引入第二個羧基后，改善吸收，可進入中樞再制成單乙酯成為前藥，為長效抗高血壓藥藥用為其馬來酸鹽，84年在美國上市馬來酸依那普利2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物54同類藥物－福辛普利Fosinpril引入次膦酸基，也能與ACE的Zn++結合體內可經肝或腎所謂雙通道代謝而排泄

2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物55環(huán)氧合酶（COX）抑制劑

非甾體抗炎藥是外科常用的消炎止痛藥，自阿司匹林問世以來已有一百余年的歷史。非甾體抗炎藥(NSAIDs)是指一大類具有抗炎、止痛和解熱作用的非類固醇藥物。它可以減輕或控制由炎癥引起的癥狀和體征，但非甾體抗炎藥僅是一種癥狀性治療的藥物。2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物56非甾體抗炎藥的作用機制非甾體抗炎藥是一類具有不同結構類型的化合物。它們抑制前列腺素的合成，是由于選擇性地抑制環(huán)氧合酶的活性；除乙酰水楊酸是不可逆的抑制劑外，其余都是競爭性抑制劑，都含有脂肪酸的結構，與環(huán)氧合酶有較高親和力。例如布洛芬(Ibuprofen)與環(huán)氧合酶的親和力與花生四烯酸相同，其它如萘普生(Naproxen)和氟布洛芬(Flubiprofen)也是較強的環(huán)氧合酶抑制劑，用作抗炎止痛藥。2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物57花生四烯酸的代謝產物2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物58特異性COX-2抑制劑傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥(NSAID)都有損害胃腸道、腎臟和影響血小板功能等副作用。近年的研究已經闡明，其抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱等藥效來自對環(huán)氧合酶2(COX-2)的抑制作用，而其不良反應則由藥物對環(huán)氧合酶1(COX-1)的抑制作用所致。特異性COX-2抑制劑已成為當前NSAID的新藥開發(fā)方向。

2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物59環(huán)氧化酶-1（COX-1）：組成酶，功能是合成PG來調節(jié)細胞的正常生理活性，對消化道粘膜起保護作用。

環(huán)氧化酶-2（COX-2）：誘導酶，在炎癥部位能被誘導，使其水平急劇升高，從而引起炎癥組織中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，產生紅腫、水腫、痛覺過敏和發(fā)熱。

環(huán)氧化酶2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物60吡羅昔康（Piroxicam）

該類藥物對COX-2的抑制作用比COX-1的作用強，有一定的選擇性。2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物61塞利西布Celebrex

2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物62酪氨酸激酶抑制劑酪氨酸激酶分類：酪氨酸激酶家族廣泛地參與細胞信號傳導，按其在細胞內的存在位置分為兩類：①膜受體酪氨酸激酶（RTKs）:EGFR、VEGFR等；②胞漿蛋白酪氨酸激酶（PTKs）:Src、Abl等；2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物63PTKs及其抑制劑PTKs：在腫瘤的形成、生長以及轉移過程中起著十分重要的作用PTKs抑制劑→阻斷信號轉導途徑→阻止腫瘤的生長→殺死腫瘤細胞優(yōu)點：對正常細胞不造成損傷，副作用較小2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物64CML與伊馬替尼慢性髓細胞白血?。–ML）：起源于骨髓多能造血干細胞的惡性增殖性疾病臨床上缺乏有效治療藥物，死亡率極高甲磺酸伊馬替尼（Gleevec，Imatinib)：一種BCR-ABL蛋白激酶抑制劑，在CML治療領域取得巨大成功伊馬替尼的上市:腫瘤治療史上的一個里程碑2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物65伊馬替尼的耐藥性問題伊馬替尼的局限性：隨著應用的增多，耐藥性的問題凸顯原因分析：惡性腫瘤的產生涉及多基因和多靶點通路，單一酪氨酸激酶為靶點的藥物無法抑制其它PTKs的過度表達，導致藥物的抗癌譜較窄并容易產生耐藥性目前上市的或處于臨床研究中的酪氨酸激酶抑制劑大多是多靶點藥物2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物66第二代CML治療藥物：達沙替尼達沙替尼(Dasatinib)：能夠同時抑制BCR-ABL、SRC家族激酶和PDGFR-β等，對伊馬替尼耐藥的大多數突變體有效；達沙替尼：目前臨床上治療對于伊馬替尼產生耐藥性的CML的一線藥物。2006年:6月上市2007年:全球銷售額2億美元2008年:重磅炸彈式的藥物2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物67不可逆抑制劑

2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物682023/2/5酶抑制劑和肽擬似物692023/2/5酶抑制劑和肽擬似物702023/2/5酶抑制劑和肽擬似物71定向活性部位不可逆抑制劑2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物722023/2/5酶抑制劑和肽擬似物732023/2/5酶抑制劑和肽擬似物74基于機理的不可逆抑制劑2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物752023/2/5酶抑制劑和肽擬似物762023/2/5酶抑制劑和肽擬似物772023/2/5酶抑制劑和肽擬似物78青霉素類(Penicillins)頭孢菌素類(Cephalosporins)β-內酰胺酶抑制劑2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物79β-內酰胺抗生素的結構特征

β-內酰胺抗生素是指分子中含有由四個原子環(huán)組成的β-內酰胺環(huán)的抗生素。

β-內酰胺環(huán)是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團，在和細菌作用時，β-內酰胺環(huán)開環(huán)與細菌發(fā)生?；饔?，抑制細菌的生長。同時由于β-內酰胺是由四個原子組成，其分子張力比較大，使其化學性質不穩(wěn)定易發(fā)生開環(huán)導致失活。2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物802023/2/5酶抑制劑和肽擬似物81β-內酰胺酶抑制劑

β-內酰胺酶是細菌產生的保護性酶，使某些β-內酰胺抗生素在未到達細菌作用部位之前將其水解失活，這是細菌產生耐藥性的主要機理。

β-內酰胺酶抑制劑是針對細菌對β-內酰胺抗生素產生耐藥機理而研究發(fā)現的一類藥物。它們對β-內酰胺酶有很強的抑制作用，本身又具有抗菌活性。2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物82氧青霉烷類克拉維酸(ClavulanicAcid)從鏈霉菌(StreptomycesClavuligerus)得到的非經典的β-內酰胺抗生素，也是第一個用于臨床的β-內酰胺酶抑制劑。2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物83克拉維酸的降解

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青霉烷砜類舒巴坦(Sulbactam)為不可逆競爭性β-內酰胺酶抑制劑。Sulbactam和β-內酰胺酶發(fā)生不可逆的反應使酶失活，當抑制劑去除后，酶的活性也不能恢復。其作用比較顯著。Sulbactam對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都有作用，當與Ampicillin合用時，能顯著提高抗菌作用。2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物85舒巴坦的降解

2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物86舒它西林(Sultamicillin)

Sulbactam口服吸收很少，通常將其與Ampicillin以1:2的形式混合，形成易溶于水的粉末供注射使用。但這種混合物不太穩(wěn)定，極易破壞失效。為了改變其口服吸收能力，將Ampicillin與Sulbactam以1:1的形式以次甲基相連形成雙脂結構的前體藥物，稱為舒它西林(Sultamicillin)。

2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物87他唑巴坦(Tazobactam)

在Sulbactam的化學結構基礎上，進行進一步研究發(fā)現其3-位甲基被取代后可以得到一系列新結構的化合物，這些化合物的活性更強，其中他唑巴坦(Tazobactam)已經正式上市。

2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物882023/2/5酶抑制劑和肽擬似物89半合成Cephalosporins衍生物分類第一代對革蘭氏陰性菌的β-內酰胺酶的抵抗力較弱，較易產生耐藥性。第二代對革蘭氏陽性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，而對革蘭氏陰性菌的作用較為優(yōu)異。主要特點為：抗酶性能強，抗菌譜廣。第三代對革蘭氏陽性菌的抗菌效能普遍低于第一代(個別品種相近)，對革蘭氏陰性菌的作用較第二代更為優(yōu)越。第四代的3位含有帶正電荷的季銨基團，增加了藥物對細胞膜的穿透力，具有較強的抗菌活性。2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物90頭孢氨芐(Cefalexin)

2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物91頭孢呋辛（cefuroxime）2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物92頭孢噻肟鈉(CefotaximeSodium)

2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物93頭孢匹羅（cefpirome）2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物94頭霉素C(CephamycinC)

對革蘭氏陰性菌的作用較強，但對革蘭氏陽性菌的活性稍差。對β-內酰胺酶穩(wěn)定2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物95頭孢美唑鈉（cefmetazol）

頭孢美唑通過影響增殖期細菌的細胞壁合成，而發(fā)揮殺菌作用。在β-內酰胺環(huán)的7-ɑ位置上存在甲氧基，這使得頭孢美唑對各種β-內酰胺酶有很強的耐受性和穩(wěn)定性，并能夠殺滅對頭孢菌素產生耐藥性的菌株。在3-N位上的甲基硫化四氮唑側鏈則增強了對某些革蘭陰性桿菌的抗菌活性。2023/2/5酶抑制劑和肽擬似物96超廣譜β內酰胺酶(ESBLs)

大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌為產超廣譜β內酰胺酶(ESBLs)的主要腸桿菌科細菌ESBLs可水解大多數的青霉素類,頭孢菌素類和β內酰胺類抗生素,亦可能同時對其他的抗菌藥物如氟喹諾酮類和氨基苷類產生耐藥性。