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文檔簡介
第四十三章人工合成抗菌藥SynthesizedAntibacterialAgents內容提要1.喹諾酮類抗菌藥概述常用氟喹諾酮類藥物的特點2.磺胺類抗菌藥3.其他合成類抗菌藥TMP與SMZ呋喃妥因與呋喃唑酮甲硝唑
第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥
以4-喹諾酮為基本結構的合成類抗菌藥。【分類】第一代萘啶酸國內已不再使用。第二代吡哌酸僅限于治療泌尿道和腸道感染
較少使用。第三代氟喹諾酮類常用抗菌藥。一、概述【構效關系】
特點:
(1)C-6引入氟同時C-7引入哌嗪基,藥物與DNA回旋酶
的親和力和抗菌活性提高,抗菌譜擴大,藥代學改善。
(2)N-1進一步引入環(huán)丙基,更增強了對革蘭陽性菌、
衣原體、支原體的殺滅作用,如莫西沙星。
(3)C-6脫去氟同時C-8引入二氟甲基對革蘭陰性菌、陽性
菌、厭氧菌、支原體、衣原體均具有與莫西沙星類
似的活性和藥代學特征,同時毒性更低,如加雷沙星。一、概述【抗菌作用機制】
DNA回旋酶必須不斷地與DNA正超螺旋部位的前、后兩條雙螺旋片段結合,酶的A亞基通過其切口活性將正超螺旋部位后側的雙股DNA切斷并形成切口;B亞基使前側的雙股DNA經切口后移;A亞基再通過其封口活性將此切口封閉,最終使正超螺旋變?yōu)樨摮菪?,轉錄或復制過程得以繼續(xù)。
一、概述【抗菌作用機制】
DNA回旋酶的A亞基是喹諾酮類藥物的作用靶點,通過形成DNA回旋酶-DNA-喹諾酮三元復合物,抑制DNA回旋酶的切口活性和封口活性,阻礙細菌DNA復制而達到殺菌作用。一、概述一、概述【氟喹酮類藥物的共同特性】
(1)抗菌譜
氟喹諾酮屬廣譜殺菌藥,對革蘭陰性菌、
陽性菌、結核分枝桿菌、軍團菌、厭氧菌、支原
體及衣原體有殺滅作用。
(2)耐藥性
與其他類別的抗菌藥之間較少交叉耐藥。
(3)體內過程口服吸收良好,體內分布廣,組織中
藥物濃度高。氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星
和加替沙星約80%以上以原形經腎臟排出。
一、概述【氟喹酮類藥物的共同特性】
(4)臨床應用主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生
殖道、腸道、骨、關節(jié)、皮膚、軟組織感染。
(5)不良反應
胃腸道反應、中樞神經系統(tǒng)毒性、光
敏反應、軟骨損害、心臟毒性、跟腱炎、肝毒性、
替馬沙星綜合征、過敏反應。
一、概述二、常用氟喹諾酮類藥物的特點諾氟沙星
臨床用于革蘭陰性菌所致胃腸道、泌尿道感染,也可外用治療皮膚和眼部的感染。多數(shù)厭氧菌對其耐藥;對支原體、衣原體、嗜肺軍團菌、分枝桿菌、布魯菌屬感染無臨床價值。
二、常用氟喹諾酮類藥物的特點
環(huán)丙沙星
對銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌等革蘭陰性菌的抗菌活性高于多數(shù)氟喹諾酮類藥物。臨床用于革蘭陰性菌所致各種感染。有適應癥的感染患兒亦可使用。
多數(shù)厭氧菌對其不敏感。
二、常用氟喹諾酮類藥物的特點氧氟沙星
保留了環(huán)丙沙星的抗菌特點和良好的抗耐藥菌特性,尚對結核分枝桿菌、沙眼衣原體和部分厭氧菌有效。
左氧氟沙星
對表皮葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、厭氧菌、支原體、衣原體的體外抗菌活性明顯強于環(huán)丙沙星。對銅綠假單胞菌的抗菌活性低于環(huán)丙沙星,但仍可用于治療。洛美沙星
對革蘭陰性菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌的抗菌活性與氧氟沙星相似,對多數(shù)厭氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星??墒孤闶笃つw發(fā)生癌變。
二、常用氟喹諾酮類藥物的特點
司帕沙星
消除t1/2超過16h。對革蘭陽性菌、厭氧菌、結核分枝桿菌、衣原體和支原體的抗菌活性優(yōu)于環(huán)丙沙星和氧氟沙星;對軍團菌和革蘭陰性菌的抗菌活性與氧氟沙星相近。易產生光敏反應、心臟毒性和中樞神經毒性,臨床應嚴格控制使用。
二、常用氟喹諾酮類藥物的特點
莫西沙星
對大多數(shù)革蘭陽性菌、厭氧菌、結核分枝桿菌、衣原體和支原體具有很強的抗菌活性,強于環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和司帕沙星。對大多數(shù)革蘭陰性菌的作用與諾氟沙星相近。不良反應發(fā)生率相對較低,近年亦有嚴重不良反應(女性及老年人發(fā)生心衰)的報道。二、常用氟喹諾酮類藥物的特點加替沙星
對大多數(shù)革蘭陽性菌、厭氧菌、結核分枝桿菌、衣原體和支原體的抗菌活性與莫西沙星相近,對大多數(shù)革蘭陰性菌的作用強于莫西沙星。可產生血糖紊亂和心臟毒性,已退出美國市場。二、常用氟喹諾酮類藥物的特點加雷沙星
對金葡菌、表葡菌、肺炎鏈球菌的抗菌活性強于環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星;對耐甲氧西林金葡菌和耐甲氧西林表葡菌的抗菌活性強于環(huán)丙沙星和左氧氟沙星;對肺炎支原體、人型支原體、砂眼衣原體、肺炎衣原體、解脲支原體的抗菌活性強于環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星。廣泛用于社區(qū)獲得性呼吸道感染以及敏感菌所致的急性上顎竇炎、泌尿生殖系統(tǒng)感染、皮膚和軟組織感染等。不良反應少。二、常用氟喹諾酮類藥物的特點
磺胺藥是對氨基苯磺酰胺衍生物,屬人工合成的廣譜抑菌藥;分子中含有苯環(huán)、對位氨基和磺酰胺基。
【分類】
1.腸道易吸收類磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲惡唑(SMZ)。
2.腸道難吸收類柳氮磺吡啶(SASP)。
3.外用類磺胺醋酰鈉(SA-Na)、磺胺嘧啶銀(SD-Ag)。第二節(jié)磺胺類藥物【抗菌譜】
1.對大多數(shù)革蘭陽性菌和陰性菌有良
好的抗菌活性。
2.對沙眼衣原體、瘧原蟲、卡氏肺孢
子蟲和弓形蟲滋養(yǎng)體有抑制作用。
3.對支原體、立克次體和螺旋體無效,
甚至可促進立克次體生長。
4.磺胺嘧啶銀尚對銅綠假單胞菌有效。第二節(jié)磺胺類藥物【作用機制】
磺胺藥的化學結構與PABA(對氨苯甲酸)相似,與PABA競爭二氫蝶酸合酶,使二氫葉酸不能合成,從而影響核酸和蛋白質的合成,抑制細菌的生長繁殖。
第二節(jié)磺胺類藥物第二節(jié)磺胺類藥物【體內過程】
腸道易吸收類藥物體內分布廣泛,血漿蛋白結合率為25%~95%?;前匪幹饕诟闻K代謝為無活性的乙酰化物,也可與葡糖醛酸結合。主要從腎臟以原形藥、乙?;铩⑵咸侨┧峤Y合物三種形式排泄。
第二節(jié)磺胺類藥物【體內過程】
磺胺藥及其乙?;镌趬A性尿液中溶解度高,在酸性尿液中易結晶析出,乙?;锏娜芙舛鹊陀谠嗡幬铩?/p>
腸道難吸收類藥物必須在腸腔內水解,使對位氨基游離后才能發(fā)揮抗菌作用。第二節(jié)磺胺類藥物【臨床應用】
1.流行性腦脊髓膜炎
SD血漿蛋白結合率45%,低于其他磺胺藥,易透過血-腦屏障,腦脊液濃度可達血藥濃度的80%;首選磺胺嘧啶或磺胺甲惡唑預防流行性腦脊髓膜炎;國內也首選治療普通型流行性腦脊髓膜炎。
第二節(jié)磺胺類藥物【臨床應用】
2.泌尿道、消化道、呼吸道選用SMZ,常與TMP合用,提高療效。
3.潰瘍性結腸炎、強直性脊柱炎、類風濕性關節(jié)炎選用柳氮磺吡啶,在腸道分解成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸鹽;前者有抗菌作用,后者具有抗炎和免疫抑制作用。第二節(jié)磺胺類藥物【臨床應用】
4.燒傷或大面積創(chuàng)傷后的創(chuàng)面感染
磺胺嘧啶銀(SD-Ag)抗菌作用不受膿液PABA影響,促進創(chuàng)面干燥、結痂及愈合。
5.沙眼、角膜炎和結膜炎
磺胺醋酰鈉鹽溶液呈中性,不具有刺激性,穿透力強,適于眼科感染性疾患。第二節(jié)磺胺類藥物【不良反應】
1.泌尿系統(tǒng)損害
產生結晶尿、血尿、尿痛和尿閉等癥狀。服用
SD或SMZ時,適當增加飲水并同服等量碳酸氫鈉以堿化尿液;服藥超過一周,定期檢查尿液。
第二節(jié)磺胺類藥物【不良反應】
2.過敏反應
局部用藥或服用長效制劑易發(fā)生。藥熱和皮疹多發(fā)于藥后5~10d和7~9d。偶見多形性紅斑、剝脫性皮炎,嚴重時可致死。本類藥有交叉過敏反應,有過敏史者禁用。
第二節(jié)磺胺類藥物3.血液系統(tǒng)反應
長期用藥可抑制骨髓造血功能,導致白細胞減少癥、血小板減少癥甚至再生障礙性貧血,發(fā)生率極低但可致死。用藥期間定期檢查血常規(guī)。
4.神經系統(tǒng)反應
少數(shù)病人出現(xiàn)頭暈、頭痛、萎靡和失眠等癥狀,用藥期間避免高空作業(yè)和駕駛。
第二節(jié)磺胺類藥物
5.其他
口服引起惡心、嘔吐、上腹部不適和食欲不振;餐后服或同服碳酸氫鈉可減輕反應。可致肝損害甚至急性肝壞死,肝功能受損者避免使用。
第二節(jié)磺胺類藥物甲氧芐啶與復方新諾明
甲氧芐啶(TMP)是細菌二氫葉酸還原酶抑制藥,抗菌譜與磺胺甲噁唑(SMZ)相似,屬抑菌藥;抗菌活性比SMZ強數(shù)十倍。細菌對TMP極易產生抗藥,故不單獨用藥;常與磺胺藥或某些抗生素合用,有增效作用。
第三節(jié)其他合成類抗菌藥甲氧芐啶與復方新諾明
復方新諾明由SMZ和TMP按5:1比例制成,二者的主要藥代學參數(shù)相近;合用后通過雙重阻斷機制,協(xié)同抑制四氫葉酸合成。合用時抗菌活性增加數(shù)倍至數(shù)十倍,甚至呈現(xiàn)殺菌作用,抗菌譜擴大,耐藥菌減少。
第三節(jié)其他合成類抗菌藥復方新諾臨床用途
●大腸埃希菌、變形桿菌和克雷伯菌引起的泌尿
道感染;
●肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及大腸埃希菌引起
的上呼吸道感染或支氣管炎;
●霍亂弧菌引起的霍亂;肉芽腫莢膜桿菌引起的腹股溝肉芽腫;
●傷寒沙門菌引起的傷寒;
●志賀菌屬引起的腸道感染;
●卡氏肺孢子蟲肺炎、諾卡菌病。
第三節(jié)其他合成類抗菌藥呋喃妥因
●對多數(shù)革蘭陽性菌和陰性菌具有抑菌或殺菌作
用,耐藥菌株形成緩慢,與其他類別抗菌藥之
間無交叉耐藥。
●主要用于大腸埃希菌、腸球菌和葡萄球菌引起
的泌尿系統(tǒng)感染如腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺
炎和尿道炎等。尿液pH為5.5時抗菌作用最佳。
●常見惡心、嘔吐及腹瀉;偶見皮疹、藥熱等過
敏反應。大劑量或長時間使用引起頭痛、頭暈
和嗜睡等;甚至造成周圍神經炎。第三節(jié)其他合成類抗菌藥呋喃唑酮(痢特靈)
●
口服不易吸收,主要在腸道發(fā)揮作用;抗菌譜與
呋喃妥因相似。
●
主要用于治療腸炎、痢疾、霍亂等腸道感染性疾
病。尚可治療胃、十二指腸潰瘍,作用機制與抗
幽門螺桿菌、抑制胃酸分泌和保護胃黏膜有關。
栓劑可用于治療陰道滴蟲病。
●
不良反應同呋喃妥因。第三節(jié)其他合成類抗菌藥●其分子中的硝基在細胞內被還原成氨基,從而抑制
病原體DNA合成,發(fā)揮抗厭氧菌作用,對脆弱類桿
菌尤為敏感
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