長期口服大環(huán)內(nèi)酯類藥物對慢性氣流阻塞性肺疾病的作用

長期口服大環(huán)內(nèi)酯類藥物

對慢性氣流阻塞性肺疾病的作用北京大學(xué)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科馬艷良Case

-Lung

Function實際值預(yù)測值％舒張后實際值舒張后預(yù)測值％FEV11.3648.231.6558.51FVC2.6276.832.7881.52FEV1/FVC51.90%59.35%Case

-Clinical

History男性，28歲間斷咳嗽、咳痰20年，喘憋5年多在著涼后發(fā)作，秋冬多見，咳黃痰，偶有咯血近5年出現(xiàn)活動后喘憋，受涼、遇刺激性氣味時喘憋加重鼻竇炎史，無吸煙史、飲酒史，無家族遺傳病史青霉素過敏體溫：36.5℃脈搏：74次/分

呼吸：18次/分

血壓：105/75mmHg全身淺表淋巴結(jié)無腫大，口唇紅潤，扁桃體無腫大氣管位置居中，雙肺叩診清音，雙肺可聞及粗大濕羅音余查體無異常Case

-Physical

Examination氣流阻塞診斷?AsthmaCOPDAsthma+COPDOthers診斷：支氣管擴張癥氣流阻塞支氣管哮喘COPDACOS支氣管擴張癥DPBBOOthers氣道慢性炎癥細(xì)菌定植反復(fù)急性加重大環(huán)內(nèi)酯類抗炎作用對炎癥細(xì)胞的影響可促進巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的凋亡可抑制肥大細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)

對炎性細(xì)胞因子的影響抑制IL-10、6、8，INF-γ的釋放，TNF-α的產(chǎn)生

對核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的影響

抑制NF-κB的表達，因此抑制炎性蛋白的表達并促進凋亡

其他作用細(xì)胞保護作用：與細(xì)胞膜磷脂作用，引起炎癥細(xì)胞膜的流動性和電荷等生物物理性質(zhì)改變，發(fā)揮膜穩(wěn)定作用

減少呼吸道分泌物的產(chǎn)生抑制黏液分泌抑制細(xì)菌生物被膜利于β-內(nèi)酰胺類抗生素發(fā)揮抗菌作用。

大環(huán)內(nèi)酯類治療COPD雙管齊下的作用機制

——抗菌作用和抗炎作用YamayaM,etal.EurRespirJ.2012;40：485–494.大環(huán)內(nèi)酯類抗菌作用降低細(xì)菌負(fù)荷和細(xì)菌感染抗炎作用對凋亡中性粒細(xì)胞的吞噬作用降低機體的趨化作用降低促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生降低黏附分子的表達降低活性氧的產(chǎn)生降低COPD患者的慢性氣管炎癥和粘液的產(chǎn)生大環(huán)內(nèi)酯類對銅綠假單胞菌(PA)具有多重抑制作用對PA的群體反應(yīng)*的調(diào)節(jié)阿奇霉素可在核糖體水平減少自誘導(dǎo)物生成，從而減少PA群體反應(yīng)性顧曉花,等.中華結(jié)核和呼吸雜志.2006;29(3):200-202.大環(huán)內(nèi)酯類對PA的黏附、運動作用的抑制大環(huán)內(nèi)酯類藥物抑制細(xì)菌鞭毛合成，抑制細(xì)菌游走，降低PA的致病能力阿奇霉素比紅霉素、羅紅霉素銅綠假單胞菌鞭毛的抑制作用更明顯對PA的生物膜形成的抑制作用阿奇霉素能抑制PA生物膜形成對PA毒素及其他代謝產(chǎn)物生成的抑制大環(huán)內(nèi)酯類尤其阿奇霉素，較明顯抑制PA產(chǎn)生外毒素、彈性蛋白酶、蛋白酶、磷脂酶等物質(zhì)*群體反應(yīng)是指細(xì)菌間的溝通現(xiàn)象，細(xì)菌都有信號傳導(dǎo)的能力，由細(xì)菌的自誘導(dǎo)物引起，從而選擇聚集、增值和釋放毒素長期口服大環(huán)內(nèi)酯類

對慢性氣流阻塞性疾病的作用DPB-EffectsofmacrolidesonsurvivalAmJRespirCritCareMed1998;157:1829–1832EffectsofprolongeduseofazithromycininpatientswithCFPulmPharmacolTher2009;22:467–472.FEV13.53%FEV14.66%療程定植Long-term

macrolidetherapy

inCOPDpatients

AsystematicliteraturesearchofPubMedandEmbasebeforeOct1,2012InclusionCriteriaRCT

thatenrolledpatientswithCOPDinthestablestageDrugswereadministeredorallyMacrolidetherapylasted≥2weeksclinicalefficacyorsafetywasreportedRespiration2013;86:254–260Clinicalcharacteristicsofthe6trialsLiteraturesourceTotalsubjects(n)Treatedsubjects(n)FEV1,L/satbaselineControlgroupMacrolidesgroupSuzukietal.2001109551.30(0.08)1.47(0.15)Banerjeeetal.200567311.12(0.07)1.13(0.07)Seemungaletal.2008109531.36(0.55)1.27(0.51)Blasietal.20102211____________Heetal.201036181.02(0.41)1.12(0.47)Albertetal.201111425701.10(0.50)1.12(0.52)Clinicalcharacteristicsofthe6trialsLiteraturesourceTherapystrategyDoseperweekConcomitantmedicationCourseSuzukietal.2001Erythromycin200-400mg/dvs

riboflavin10mg/d1400-2800mgTheophyllineandanticholinergicagents,exceptCS12mBanerjeeetal.2005Clarithromycin500mg/dvs

placebo3500mgICS3mSeemungaletal.2008Erythromycin250mg/bidvsplacebo3500mgICS12mBlasietal.2010Azithromycin500mg3/wvs

standardtherapy1500mgNotmentioned6mHeetal.2010Erythromycin125mgtid

vs

placebo2625mgICS,theophylline,anticholinergicagents,

?-adrenergicagents6mAlbertetal.2011Azithromycin250mg/dvs

placebo1750mgICS,

anticholinergicagents,?-adrenergicagents12mRR

forthefrequencyofAECOPD

大環(huán)內(nèi)酯類治療顯著降低COPD患者急性加重的頻率酯Which

drug?How

long?Subgroupanalysesofthespecificdrug

ExacerbationfrequencyofCOPD

No.ofStudiesRR(95%CI)PErythromycin30.48(0.24,0.96)0.04Azithromycin20.65(0.33,1.29)0.22Clarithromycin12.90(0.61,13.93)0.18ProportionofParticipantsFreefromAcuteExacerbationsofChronicObstructivePulmonaryDisease(COPD)for1YearAzithromycin250mg/dPlaceboNEnglJMed2011,365:689-698

N=114212msAlbertetal.2011Subgroupanalysesofthetheobservedperiod

ExacerbationfrequencyofCOPD

No.ofStudiesRR(95%CI)P3

ms12.90(0.61,13.93)0.186

ms20.56(0.36,0.87)0.00912

ms30.59(0.37,0.95)0.03Sideeffects大環(huán)內(nèi)酯類治療增加非致死性不良反應(yīng)SubgroupanalysesDrugadverseeffects

No.ofStudiesRR(95%CI)PErythromycin20.92(0.21,4.01)0.91Azithromycin22.03(0.41,10.12)0.39Clarithromycin12.90(0.61,13.93)0.18Placebo31.30(1.05,1.61)0.02Non-placebo25.51(0.67,45.28)0.113

ms12.90(0.61,13.93)0.186

ms21.94(0.14,26.69)0.6212

ms21.30(1.04,1.62)0.02Sideeffects胃腸道反應(yīng)耳毒性皮疹肝損害聽力減退

WHATELSECANWELEARN死亡風(fēng)險兩組全因死亡率(3%vs4%，P=0.87)、呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)死亡率(2%vs1%,P=0.48)、心血管疾病死亡率均無顯著差異(0.2%,P=1.00)AzithromycinforpreventionofexacerbationsofCOPD.

Albert,etal.NEnglJMed2011,365:689-698

對照組死亡的風(fēng)險是阿奇霉素治療組的2.06倍(p=0.33)Long-termazithromycinuseinpatientswithchronicobstructivepulmonarydiseaseandtracheostomyBlasi,

et

al.

PulmonaryPharmacology&Therapeutics23(2010)200–207Long-termazithromycinuseinpatientswithchronicobstructivepulmonarydiseaseandtracheostomy

Blasi,

et

al.

PulmonaryPharmacology&Therapeutics23(2010)200–207長期口服阿奇霉素顯著改善氣管切開的COPD患者的生活質(zhì)量（MRF26）LifequalityAzithromycinforpreventionofexacerbationsofCOPD

Albert,et

al.

NEnglJMed2011,365:689-698.

Lifequality誰

能

受

益？Albert,et

al.

NEnglJMed2011,365:689-698.

AzithromycinforpreventionofexacerbationsofCOPD

TheeffectoforalclarithromycinonhealthstatusandsputumbacteriologyinstableCOPD

Banerjee，et

al.

RespirMed2005;99:208–215.口服克拉霉素3個月對細(xì)菌定植無影響SputumBacteriologyAzithromycinforpreventionofexacerbationsofCOPD

Albert,et

al.

NEnglJMed2011,365:689-698.

長期口服阿奇霉素患者細(xì)菌定植率下降，耐藥率增加MacrolideTherapyinAdultsandChildrenwithNon-CysticFibrosisBronchiectasis9篇研究成人6篇兒童3篇559例患者Clinicalcharacteristicsofthe9

trialsSourceTotal/Treatedsubjects(n)TherapystrategyDoseControlCourseKoh199725/13Roxithromycin

4mg/kg,bidplacebo12wksTsang199921/11Erythromycin500mg,bidplacebo8wksCymbala200522/11Azithromycin500mg,2/wcrossover6msWong2012141/71Azithromycin500mg,3/