肝功能障礙年制

第十九章肝功能障礙

講述內(nèi)容1.概述2.病因和分類3.機體的功能代謝變化

肝性腦病肝腎綜合征肝實質(zhì)細胞肝非實質(zhì)細胞肝星型細胞肝竇內(nèi)皮細胞Kupffer細胞Pit細胞肝臟相關(guān)淋巴細胞肝臟的細胞組成肝臟肝細胞Kupffer細胞肝臟的生理功能代謝：糖，脂肪，蛋白質(zhì)，維生素，激素合成：白蛋白，凝血因子，抗凝物質(zhì)，纖溶酶分泌：膽汁解毒：毒物，藥物，激素，代謝廢物免疫功能：抗原遞呈

肝的兩大特性：強大的代償能力強大的再生能力各種病因肝臟結(jié)構(gòu)改變

變性

壞死

纖維化

肝硬化功能障礙

黃疸、出血、感染

腎功能障礙

腹水

肝性腦病肝功能障礙：各種導致肝損害因素作用于肝臟，引起肝細胞嚴重損害，并導致肝功能障礙，出現(xiàn)黃疸、出血、繼發(fā)感染、腎功能障礙、頑固性腹腔積液及肝性腦病等一系列臨床綜合征。肝功能衰竭：肝功能障礙的晚期階段

肝腎綜合征、肝性腦病肝功能障礙分類分類和病因感染(病毒、細菌、寄生蟲、阿米巴等）藥物（細胞毒性、膽汁淤積）

酒精遺傳代謝障礙（肝豆狀核變性、原發(fā)性色素?。┟庖咭种苹瘜W毒物病因1.肝炎病毒2、酒精肝臟的第二號殺手——脂肪肝、肝硬化

45克酒精/天，連續(xù)5年，酒精性肝病發(fā)生率29.8％攝入的酒量×酒精度×0.8＝攝入的酒精量代謝產(chǎn)物乙醛對肝細胞具有強大的毒性作用乙醛：線粒體的損傷；抑制蛋白合成分泌；脂肪肝；肝硬化功能代謝變化物質(zhì)代謝障礙糖代謝障礙：低血糖、糖耐量降低2.脂類代謝障礙：脂肪瀉、脂肪肝、血漿膽固醇增高

3.蛋白質(zhì)代謝障礙水腫出血傾向防御能力下降貧血維生素代謝障礙維生素A、K、D吸收、儲存及轉(zhuǎn)化異常VitK——出血傾向VitD——骨質(zhì)疏松癥VitA——導致暗適應(yīng)障礙（夜盲癥）

能量代謝障礙肝臟是糖、脂肪和蛋白質(zhì)氧化供能的重要器官。激素代謝障礙

激素的滅活：胰島素、雌激素、醛固酮、抗利尿激素蜘蛛痣機制:體內(nèi)雌激素過多引起小動脈擴張?zhí)卣鳎吼氲闹行臑橐恍〖t點，周圍放射狀細絲，直徑約0.2-2厘米。壓迫痣的中心，可以使整個蜘蛛痣全部消失見于：慢性肝炎和肝硬化患者肝掌膽汁代謝障礙

膽紅素的攝取、運載、酯化、排泄及膽汁酸的攝入、運載及排泄均由肝細胞完成。

黃疸高膽紅素血癥（血紅素非酯型膽紅素內(nèi)質(zhì)網(wǎng)酯型膽紅素毛細膽管）肝內(nèi)膽汁淤積癥肝細胞對膽汁酸攝入、運載和排泄障礙，以致膽汁成分（膽鹽和膽紅素）在血液中儲留。凝血與抗凝血平衡紊亂

臨床常見：自發(fā)性出血，如鼻出血、皮下出血

1.凝血因子合成減少

Ⅰ、Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅷ

（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ為維生素Ｋ依賴性凝血因子）

2.抗凝物質(zhì)合成減少（蛋白C、抗凝血酶Ⅲ）

3.纖溶蛋白溶解功能異常（纖溶亢進）

α２抗纖溶酶生成減少、肝臟清除纖溶酶原激活物的功能減退。

4.血小板數(shù)量功能異常

血小板數(shù)目明顯減少：骨髓抑制；脾功能亢進；發(fā)生DIC消耗過多。

血小板功能異常：血小板釋放障礙、集聚性缺陷和收縮不良。生物轉(zhuǎn)化功能障礙

內(nèi)源性、外源性生物活性/毒性物質(zhì)的蓄積

免疫功能障礙

Kupffer細胞功能障礙和補體水平下降后果1、細菌感染

2、腸源性內(nèi)毒素血癥水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂1.肝性水腫：門脈高壓（纖維組織增生、肝動脈－門靜脈吻合支形成）血漿膠體滲透壓降低（低蛋白血癥）淋巴循環(huán)障礙（假小葉致肝竇內(nèi)壓增高，超過淋巴回流能力）鈉、水潴留（腎小球濾過率降低、醛固酮和抗利尿激素增多）2.電解質(zhì)紊亂：低鈉血癥：攝入不足、丟失過多、抗利尿激素增多

低鉀血癥：攝入不足、醛固酮增多②長期限鹽飲食，鈉攝入不足；大量放腹水，鈉丟失過多。3.酸堿平衡紊亂：呼吸性堿中毒代謝性堿中毒器官功能障礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)——肝性腦病泌尿系統(tǒng)——肝腎綜合征肝性腦病

(HepaticEncephalopathy，HE)由于急性或慢性肝功能嚴重障礙，使大量毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積，經(jīng)血循環(huán)入腦，臨床上出現(xiàn)以意識障礙為主的一系列神經(jīng)精神癥狀，最終出現(xiàn)肝性昏迷的神經(jīng)精神綜合征。概念區(qū)別：排除其他已知腦病的神經(jīng)心理異常綜合征分類

分類

肝性腦病分為以下三大類

A型：急性肝功衰竭相關(guān)的腦病。

B型：門體旁路相關(guān)并不伴有固有肝細胞疾病的腦病。

C型：肝硬變伴有門脈高壓或門體分流相關(guān)的腦病。臨床表現(xiàn)性格行為輕微改變精神錯亂行為異?；杷杳裕ㄇ膀?qū)期）（昏迷前期）（昏睡期）（昏迷期）第一期：輕微的性格及行為異常記憶力下降，學習、定向障礙(前驅(qū)期)分期與臨床表現(xiàn)第二期：嗜睡期，精神錯亂、肌張力增高、撲翼樣震顫

(昏迷前期)第三期：昏睡期，精神錯亂、易怒、暴躁(昏睡期)第四期：昏迷期，神志喪失、不能喚醒(昏迷期)肝昏迷=肝性腦病？病理學檢查顯示：肝性腦病發(fā)生時腦組織并無明顯特異的形態(tài)學改變患者神經(jīng)精神異常是由腦組織代謝和功能障礙所致數(shù)種假說試圖揭示其奧秘氨中毒學說假性神經(jīng)遞質(zhì)學說氨基酸失衡學說γ-氨基丁酸學說發(fā)病機制（一）氨中毒學說

(ammoniaintoxication)提出依據(jù)

80%的肝昏迷患者血氨升高

肝硬化患者口服含氨藥物或進食大量蛋白質(zhì)后血氨升高，并出現(xiàn)肝性腦病癥狀及腦電圖改變

中心論點

嚴重肝病時氨的生成增多而清除不足，血氨升高；

增高的血氨進入腦組織，從而引起腦代謝和功能障礙。體內(nèi)氨來源：1.各組織器官中氨基酸及胺類分解2.腸道吸收

3.腎小管上皮細胞泌氨4.骨骼肌分解代謝。

去路：鳥氨酸循環(huán)；生成谷氨酸和谷氨酰胺；腎臟泌氨；肺部呼出①

鳥氨酸循環(huán)障礙肝嚴重受損，底物,ATP,酶活性1、血氨增高的原因---清除↓，產(chǎn)生↑

（1）氨清除不足

圖16－2肝臟合成尿素的鳥氨酸循環(huán)

OCT：鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶

CPS：氨基甲酰磷酸合成酶肝衰竭蛋白質(zhì)NH3NH3尿素×血中NH3↑NH3↑肝衰竭蛋白質(zhì)NH3NH3urea×血中NH3↑門-體分流NH3↑↑②

門--體分流:氨繞過肝臟尿素NH3（2）氨生成過多1.腸粘膜淤血、水腫,細菌叢生，氨產(chǎn)生↑2.上消化道出血，血液蛋白產(chǎn)氨↑3.晚期合并腎功能障礙，彌散到腸腔中的尿素↑4.肌肉中腺苷酸分解↑產(chǎn)氨↑

腸腔中氨的吸收情況取決于腸腔中pH！不主張用堿性肥皂水灌腸。NH3NH4+H+

①

②

③

④

高血氨的毒性作用1.干擾腦組織的能量代謝

2.使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量發(fā)生改變興奮性神經(jīng)遞質(zhì):(谷氨酸、乙酰膽堿)減少抑制性神經(jīng)遞質(zhì):(谷氨酰胺、－氨基丁酸)增多(氨干擾腦內(nèi)兩類四種神經(jīng)遞質(zhì)含量)4.干擾神經(jīng)細胞膜Na+-K+-ATPase活性3.腦星形膠質(zhì)細胞內(nèi)谷氨酰胺增多引起繼發(fā)細胞內(nèi)水腫。氨中毒學說的挑戰(zhàn)1.20%肝昏迷患者血氨正常2.部分患者血氨恢復正常后，昏迷程度無相應(yīng)好轉(zhuǎn)3.暴發(fā)性肝炎患者血氨水平與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學說

腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是維持意識的基礎(chǔ)假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積部分肝昏迷患者血氨水平與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性用左旋多巴治療可使肝昏迷患者神志迅速恢復提出依據(jù)中心論點意識的形成

腦干上行網(wǎng)狀激動系統(tǒng)(ascendingreticularactivatingsystem,ARAS)丘腦大腦半球去甲腎上腺素和多巴胺是ARAS中重要神經(jīng)遞質(zhì)正常神經(jīng)遞質(zhì)CHOHCH2NH2HOHO去甲腎上腺素CH2CH2NH2HOHO多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺CHOHCH2NH2HO羥苯乙醇胺假性神經(jīng)遞質(zhì)次級神經(jīng)元無法正常興奮假性神經(jīng)遞質(zhì)競爭結(jié)合受體次級神經(jīng)元興奮正常神經(jīng)遞質(zhì)突觸突觸正常情況肝衰竭假性神經(jīng)遞質(zhì)

定義：與正常(真性)神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，能與正常神經(jīng)遞質(zhì)競爭結(jié)合同一受體，但其功能卻遠較正常神經(jīng)遞質(zhì)為弱的一類物質(zhì)(遞質(zhì))。腸道正常肝臟腦正常代謝酪胺苯乙胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺單胺氧化酶脫羧酶分解肝衰竭羥苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羥化酶單胺氧化酶酪胺苯乙胺脫羧酶假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積神經(jīng)突觸部位沖動傳遞發(fā)生障礙神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導致昏迷芳香族氨基酸(AAA)

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸支鏈氨基酸(BCAA)

亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸AAA

BCAA由正常3～3.5變?yōu)?.6～1.2（三）血漿氨基酸失衡學說

——假性神經(jīng)遞質(zhì)學說的補充和發(fā)展中心論點肝功能障礙門-體分流AAA競爭入腦增多抑制真性神經(jīng)遞質(zhì)生成促進假性神經(jīng)遞質(zhì)生成胰島素BCAAAAA胰高血糖素胰島素BCAAAAA苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障5-羥色胺羥化多巴多巴胺↓去甲腎上腺素苯丙aa酪aa色aa氨基酸失衡引起腦病的機制××××5-羥色氨酸1.血液和腦組織中GABA含量↑

腸道來源GABA在肝內(nèi)清除血腦屏障對GABA的通透性↑2.腦突觸后膜GABA受體↑

（四）γ-氨基丁酸學說γ-氨基丁酸（GABA）是最主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用示意圖GABA與GABA－A受體結(jié)合后引起突觸后膜Cl－通道開放，導致細胞靜息電位超極化，產(chǎn)生突觸后抑制GABA、巴比妥、苯二氮卓等三種配體具有協(xié)同非競爭性結(jié)合位點。肝性腦病誘發(fā)因素上消化道出血腎功能障礙鎮(zhèn)定、止痛、麻醉劑使用不當過量的蛋白質(zhì)飲食堿中毒（呼吸性、代謝性）感染肝性腦病防治原則病因防治消除誘因

恰當使用麻醉、止痛、安眠鎮(zhèn)定等類藥物控制上消化道出血和感染控制蛋白質(zhì)的攝入及防止便秘注意糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)發(fā)病學治療降低血氨（乳果糖、抗菌素、谷氨酸或精氨酸）應(yīng)用左旋多巴(增加腦內(nèi)真性神經(jīng)遞質(zhì)含量）糾正氨基酸失衡（補充支鏈氨基酸）應(yīng)用苯二氮卓受體阻斷劑（抑制GABA受體）分類

1、功能性肝腎綜合征：

大多數(shù)肝硬化晚期和少數(shù)暴發(fā)性肝炎患者伴有腎功能障礙，但腎臟并無器質(zhì)性病變。2、器質(zhì)性肝腎綜合征：大多數(shù)暴發(fā)性肝衰顯示有腎功能障礙，約1/2病人出現(xiàn)腎小管壞死。

急、慢性肝功不全患者，在缺乏其他已知腎功衰竭病因的臨床、實驗室及形態(tài)學證據(jù)的情況下，可發(fā)生一種原因不明的腎功衰竭。表現(xiàn)為少尿、無尿、氮質(zhì)血癥等，將這種繼發(fā)于嚴重肝病的腎功衰竭稱為肝腎綜合征。

第五節(jié)肝腎綜合征肝腎綜合征發(fā)生機制內(nèi)毒素血癥腎血管收縮腎缺血前列腺素E2減少有效循環(huán)血量減少腎小球濾過率腎血流量減少腎功能不全ClinicalExample患者男，62歲，20年前患過甲型肝炎，后治愈。10年前因上腹部不適伴隱痛及食欲不振入院，檢查肝肋下1cm，肝功能正常，經(jīng)治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院。5年前上述癥狀加重，進食時上腹部不適感加重，有時伴惡心、嘔吐，癥狀反復持續(xù)至今。1d前在飯店進食大量肉類后出現(xiàn)惡心、嘔吐，進而出現(xiàn)神志恍惚、煩躁不安。遂急診入院。查體：神志恍惚，步履失衡，煩躁不安，皮膚、鞏膜黃染，頸靜脈怒張，面部及前胸有蜘蛛痣。腹稍隆，肝可觸及，質(zhì)硬，邊緣較鈍。脾大在肋下3橫指，質(zhì)硬。叩診移動性濁音（+）。心肺無異常。食道鋇餐顯示食道下段靜脈曲張?；灒耗懠t素34.2mol/L，SGPT120u，血氨120g/dl。問題:1.患者可能患什么疾?。?.患者主要臨床表現(xiàn)是如何產(chǎn)生的？3.針對該患者可采取哪些治療措施？Thanks本章重點：肝性腦病概念、發(fā)病機制（三）糖原的合成過程1、磷酸化：6-P-葡萄糖的生成；2、異構(gòu)：1-P-葡萄糖的生成；3、轉(zhuǎn)型：二磷酸尿苷葡萄糖UDPG的生成；第一階段：活化,由葡萄糖生成UDPG(uridinediphosphateglucose)，是一耗能過程。第二階段：縮合

4、葡萄糖直鏈的延長；第三階段：分支

5、糖原生成；6、UDP的再生；糖原的合成過程