阿爾茨海默病的危險因素及預防癡呆診斷規(guī)范2023年版

阿爾茨海默病的危險因素及預防癡呆診斷規(guī)范2023年版一：癡呆定義：獲得性認知功能或精神行為異常致日常生活/學習/工作/社會交往能力減退綜合征。二：癡呆分型：1：按是否為變性病分類：變性?。喊柎暮Ｄ?AD占50～70%)、路易體癡呆(DLB占5%～10%)、帕金森病癡呆(PDD占3.6%)和額顳葉變性(FTLD占5%～10%)等。非變性?。鹤畛Ｒ姷难苄园V呆(VaD占15%～20%)、正常壓力性腦積水以及其他疾病如顱腦損傷、感染、免疫、腫瘤、中毒和代謝性疾病等引起的癡呆。（繼發(fā)性癡呆一般有原發(fā)疾病導致，臨床最常見血管性癡呆，由多次腦血管病導致。與原發(fā)性癡呆臨床表現(xiàn)類似，主要就是智能減退，比如說進記憶力減退為主，伴有行為能力下降，與原發(fā)性癡呆不同的是這種具有階梯性，比如每患一次腦血管病，腦功能下降的會更加明顯，治療方面需要除了營養(yǎng)腦細胞改善智能外，還需針對原發(fā)病進行治療。）2：按病變部位分類：皮質(zhì)性癡呆、皮質(zhì)下癡呆、皮質(zhì)和皮質(zhì)下混合性癡呆以及其他癡呆。皮質(zhì)性癡呆包括AD和FTLD；皮質(zhì)下癡呆類型較多，包括VaD、錐體外系病變、腦積水、腦白質(zhì)病變等；皮質(zhì)和皮質(zhì)下混合性癡呆包括多發(fā)梗死性癡呆、感染性癡呆、中毒和代謝性腦病，也見于DLB；其他癡呆包括腦外傷后和硬膜下血腫癡呆等。三：癡呆臨床診斷：主要分三個步驟：(1)癡呆診斷；(2)癡呆病因診斷；(3)癡呆嚴重程度診斷。1：癡呆診斷：智能正常者出現(xiàn)獲得性認知功能下降(記憶、執(zhí)行、語言或視空間能力損害)或精神行為異常，影響工作能力或日常生活且無法用譫妄或其他精神疾病來解釋者，可擬診為癡呆。認知或精神行為損害可通過病史采集及神經(jīng)心理評估客觀證實，至少具備以下5項中的2項：①記憶及學習能力受損；②推理、判斷及處理復雜任務等執(zhí)行能力受損；③語言功能受損(聽、說、讀、寫)；④視空間能力受損；⑤人格、行為或舉止等精神當面改變。2：癡呆病因診斷：神經(jīng)變性性癡呆多隱匿起病慢性進展；①單純表現(xiàn)為認知/行為異常多見于：AD（阿爾茨海默病）、FTLD（額顳葉變性）、DLB（路易體癡呆）等；②癡呆疊加其他癥狀：合并錐體外系癥狀則考慮PDD（帕金森病癡呆）、DLB（路易體癡呆）、進行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)綜合征等，合并運動神經(jīng)元病癥狀需考慮額顳葉癡呆合并肌萎縮側(cè)索硬化(FTD-ALS)。非神經(jīng)變性性癡呆多急性起病快速進展。VaD（血管性癡呆）占大比例；其它包括：感染性、腫瘤、自身免疫性、代謝性、中毒性與外傷（物理化學性）等，其中以Creutzfeldt-Jakob病、橋本腦病、Wernicke腦病、邊緣葉腦炎等較多見。近年來病情發(fā)展較快的"快速進展性癡呆"（RPD)備受關注，指數(shù)天、數(shù)周(急性)或數(shù)月(亞急性)發(fā)展為癡呆，可能病因為"VITAMINS"，依次為血管性(vascular)、感染性(infectious)、中毒和代謝性(toxic-metabolic)、自身免疫性(autoimmune)、轉(zhuǎn)移癌/腫瘤(metastases/neoplasm)、醫(yī)源性/先天性代謝缺陷(iatrogenic/inbornerrorofmetabolism)、神經(jīng)變性(neurodegenerative)以及系統(tǒng)性/癲癇(systemic/seizures)所致癡呆。另外人類免疫缺陷病毒(HIV)和克-雅病(CJD)也可致較快癡呆。3：癡呆嚴重程度判斷：據(jù)神經(jīng)心理評估確定癡呆嚴重程度：常用日常生活能力量表(ADL)、臨床癡呆評定量表(CDR)或總體衰退量表(GDS)做出嚴重度診斷，日常生活能力減退是核心癥狀。對不能完成神經(jīng)心理評估者據(jù)以下標準判斷：①輕度：影響近記憶力但能獨立生活；②中度：較嚴重記憶障礙影響獨立生活能力，可伴有括約肌障礙；③重度：嚴重智能損害不能自理，完全依賴他人照顧有明顯括約肌障礙。血管性認知障礙VCI（上）一：定義及分類：血管性認知障礙（VCI）定義：腦血管病變引發(fā)臨床卒中或亞臨床血管性腦損傷導致的至少一個認知域受損的臨床綜合征。涵蓋從輕度認知障礙到血管性癡呆（VaD）。按病因分類：危險因素相關性VCI、缺血與出血性VCI、其他腦血管病性VCI、腦血管病合并AD。危險因素相關性VCI指：無明確卒中史且影像學無明顯血管損傷病灶，長期血管危險因素如高血壓病、糖尿病等所導致認知損害，此分類有助于對血管危險因素關注，雖目前缺乏血管危險因素致實質(zhì)性腦損傷與認知損害充分證據(jù)，但有助于早期識別與針對干預研究。注：血管性癡呆（VaD）是僅次于AD（阿爾茨海默?。┌V呆類型，血管性腦損傷病理和AD神經(jīng)退行性病理常并存，且可相互作用有累加效應。因目前無針對VaD病理有效藥故推廣VCI臨床診治規(guī)范對VaD和AD防治具重要意義。二：臨床表現(xiàn)評估：1：病史：現(xiàn)病史：向患者及知情者了解認知障礙（包括精神行為變化/重點關注認知障礙所累及的認知域，）和腦血管病兩方面起病時間及形式、具體表現(xiàn)、進展方式、診治經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸；認知障礙與精神行為變化對日常生活及社會功能影響，記錄基本日常生活能力與工具性日常生活能力表現(xiàn)。既往史包括過去幾年是否有記憶障礙、思維和行動速度、精神狀態(tài)及社會活動狀況等，既往心腦血管病史，是否患高血壓、糖尿病、高血脂，心功能不全、房顫及飲酒、吸煙史等相關血管危險因素，是否缺體育鍛煉及藥物使用情況。家族史要記錄一級親屬卒中史、其他血管疾病和癡呆病史。神經(jīng)心理評估：識別/診斷VCI/觀察療效的重要工具。最常見受損認知領域是處理速度和執(zhí)行功能，表現(xiàn)為信息處理速度減慢，工作記憶障礙和定勢轉(zhuǎn)移降低。故認知功能評估應包括注意/執(zhí)行能力、記憶功能、語言功能、視空間能力等認知域。不是所有人早期都有記憶力下降，記憶障礙并非診斷必備條件。推薦表1中包含的認知障礙篩查、VCI核心認知域評估及日常生活能力評估的中文版神經(jīng)心理評估方案，包括基本方案和可選方案，兩個評測方案可參照選用。我國尚無統(tǒng)一的VCI認知域量表評測閾值，評測閾值僅供參考。注：對可疑VCI者應行完整神經(jīng)心理評估，至少評估注意/執(zhí)行功能、記憶、語言和視空間功能等VCI四個核心認知域。表一2：體格檢查：全身體檢與神經(jīng)系統(tǒng)檢查，記錄步態(tài)異常、震顫、平衡障礙等。3：輔助檢查：血液檢測：血常規(guī)、紅細胞沉降率、電解質(zhì)、血脂、血糖、肝腎功能、甲狀腺功能及同型半胱氨酸、維生素B12等。特殊檢查：必要時需行腦脊液和基因檢測等。4：影像學檢查：MRI視為VCI神經(jīng)影像診斷的"金標準"，是確定血管性認知障礙病因和病理診斷主要方法，可反映血管性腦損傷病理類型/部位/程度/數(shù)量，也可鑒別其他原因的認知障礙，如正常顱壓腦積水、額顳葉癡呆等。MRI比CT更加敏感，推薦用NINDS-CSN（美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究院-加拿大卒中網(wǎng)）提出的影像學評估建議，MRI應至少包括T1WI、T2WI和FLAIR序列，評估內(nèi)容主要包括五個方面至少也需包括四個方面：腦萎縮（部位與程度）；腦白質(zhì)病變（范圍）；腦梗死（部位、大小、數(shù)量）；腦出血（部位、大小、數(shù)量）。（1）腦萎縮：使用心血管健康研究（CHS）量表對腦萎縮指標進行定量測量；（2）腦白質(zhì)高信號：臨床廣泛使用是Fazekas量表（0~6分），它將腦室旁和深部白質(zhì)病變分開評分，兩部分的分數(shù)相加計算總分。腦室旁高信號評分：①0分：無病變；②1分：帽狀或者鉛筆樣薄層病變；③2分：病變呈光滑的暈圈；④3分：不規(guī)則的腦室旁高信號，延伸到深部白質(zhì)。深部白質(zhì)高信號評分：①0分：無病變；②1分：點狀病變；③2分：病變開始融合；④3分：病變大面積融合。此外，也可以使用年齡相關性白質(zhì)改變（ARWMC）量表進行評估；（3）腦梗死：記錄所有腦梗死數(shù)量、大小及位置，并使用CHS量表與血管周圍間隙進行區(qū)分；（4）腦出血：報告出血位置、數(shù)量及大?。唬?）其他：包括占位性病變、動靜脈畸形等。三：診斷標準：1：VCI診斷必備4個核心要素：（1）存在認知障礙：主訴或知情者報告或有經(jīng)驗臨床醫(yī)師判斷存在認知障礙且神經(jīng)心理學檢測也有認知障礙證據(jù)和（或）客觀檢查證實認知功能較以往減退，且至少存在1個認知域的損害。（2）存在血管性腦損傷：包括血管危險因素、卒中病史、腦血管病的神經(jīng)損傷癥候、影像學顯示的腦血管病變證據(jù)，以上各項不一定同時具備。神經(jīng)影像檢測需符合VASCOG（國際血管性行為與認知障礙協(xié)會）診斷VCI最低影像學標準，即至少具備以下影像學表現(xiàn)之一：①一個大血管腦梗死足以導致VaMCI（VCI輕度階段），而診斷重度VCI（VaD）往往需要2個或多個大血管腦梗死，②存在一個廣泛的或者關鍵部位的腦梗死，位于丘腦或基底節(jié)區(qū)可能足以導致重度VCI，③存在2個以上腦干以外的腔梗；1~2個關鍵部位的腔隙，或者1~2個非關鍵部位的腔隙同時合并廣泛的腦白質(zhì)高信號，④廣泛或融合的白質(zhì)高信號，⑤關鍵部位的腦出血，或者2個及2個以上的腦出血，⑥以上形式的組合。（3）血管性腦損害與認知障礙具有相關性且占主導地位：是診斷VCI的重要環(huán)節(jié)，尤其是合并有AD病理表現(xiàn)時，應根據(jù)認知障礙和腦血管病臨床表現(xiàn)尤其結(jié)合神經(jīng)影像表現(xiàn)判斷血管性腦損傷對認知障礙的影響。臨床特征需要符合下列之一：①認知障礙的發(fā)生在時間上與1個或多個腦血管事件相關（認知障礙發(fā)生往往是突發(fā)，并隨多次腦血管事件發(fā)生表現(xiàn)為階梯式進展，且認知障礙在腦血管事件發(fā)生后持續(xù)3個月以上）。②如沒卒中事件史，那么需要受損的認知域主要是信息處理速度、復雜注意力，和（或）額葉執(zhí)行功能，以下特征可作為支持點：a早期步態(tài)異常，包括行走不平衡感或反復跌倒；b早期尿頻、尿急或其他不能用泌尿系統(tǒng)病解釋的癥狀；c人格或情緒改變，如意志力喪失、抑郁或情緒失禁。（4）排除其它因素的認知障礙：早期出現(xiàn)并進行性惡化的記憶缺陷、早期突出的帕金森病特征、其他可解釋認知損害的疾病如腦腫瘤、多發(fā)性硬化、腦炎、抑郁癥、中毒及藥物或酒精濫用及依賴，以及明顯影響認知功能的系統(tǒng)性疾病及代謝異常等。2：VCI的程度及其亞型：輕度VCI（mildVCI）和重度VCI（majorVCI或稱VaD），VaD視為重度VCI同義詞。（1）輕度VCI（mildVCI）：存在1個或多個認知域的功能障礙，不影響日常生活的獨立性（工具性日常生活能力正?；蜉p微受損），但為保持獨立性需付出更大努力或代償性措施。（2）重度VCI（majorVCI或VaD）：臨床表現(xiàn)為至少一個認知域存在顯著的認知障礙，影響日常生活獨立性，同時要排除腦血管事件感覺/運動障礙所致的日常生活能力障礙（獨立于血管事件所致的運動/感覺后遺癥）。據(jù)卒中病史及臨床病理/影像學特征分四類：①卒中后癡呆（PSD）：卒中事件是診斷PSD前提條件，以缺血性卒中最常見，也包括出血性卒中。PSD患者卒中后表現(xiàn)出即時和（或）延遲認知障礙，時間界定在卒中后6個月以內(nèi)開始，認知障礙持續(xù)存在3個月以上。部分可卒中前即有輕度認知障礙。卒中患者可同時有多種血管性腦損傷病理/影像學表現(xiàn)，故PSD還可進一步描述為多發(fā)梗死性癡呆，皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆以及混合性癡呆等。認知障礙與卒中事件時間關系將PSD與其他類型的重度VCI（VaD）區(qū)分開來。②皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆（SIVaD）：SIVaD是重度VCI最常見的類型，病理改變主要位于皮質(zhì)下，腦小血管疾病是SIVaD的主要病因，腔隙性腦梗死和廣泛融合的腦白質(zhì)高信號是最常見的影像學表現(xiàn)。③多發(fā)梗死性癡呆（MID）：用于指示多個皮質(zhì)-皮質(zhì)下梗死的存在及其對癡呆的可能影響。④混合型癡呆（MixD）：與神經(jīng)變性病理并存，以伴發(fā)AD最常見，血管病變可能發(fā)生在AD或其他神經(jīng)退行性疾病之前，之后或同時發(fā)生。診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學特征和生物標志物來確定哪一種病理損害在認知損害中占主導地位，代表血管病和神經(jīng)變性疾病之間的每種組合的表型，命名的先后順序應盡可能反映兩種病理對癡呆影響的差異，如VCI-AD或AD-VCI，VCI-DLB或DLB-VCI等。四：預防及治療：（一）預防：控制7個危險因素（高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙、肥胖、少鍛煉、心血管病）可減少1/3癡呆發(fā)生。（二）藥物治療：藥物治療研究多集中在VaD（重度VCI），一些臨床試驗評價了膽堿酯酶抑制劑和NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸受體）受體拮抗劑對VaD的效果，顯示美金剛對輕中度VaD可提高各認知域評分，但執(zhí)行功能與安慰劑組無明顯差異，美金剛耐受性較好無明顯不良反應。雖然認知功能得到輕度改善，但并未帶來日常生活能力明顯改善。膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑用于VCI治療的部分原因是AD與VaD病理共存關系比較常見，而臨床診斷與鑒別診斷中AD的生物標志物檢測尚未普遍開展。此外膽堿酯酶抑制劑的新劑型利斯的明透皮貼劑改變了給藥途徑，可減少胃腸道的不良反應發(fā)生，增加用藥的依從性。（NMDA受體拮抗劑又稱為N-甲基-D-天[門]冬氨酸受體，此類藥是治阿爾茨海默病藥物，代表藥是美金剛，拮抗NMDA受體調(diào)節(jié)谷氨酸活性，可用于中晚期阿茲海默病治療。阿爾茨海默病早期階段可使用膽堿酯酶抑制劑，中晚期可使用NMDA受體拮抗劑治療，但阿爾茨海默病目前沒有確定有效逆轉(zhuǎn)疾病進程藥物，即NMDA受體拮抗劑只能用于改善癥狀無法根治）。其他VCI治療藥物臨床試驗還包括丁苯酞、腦活素、小牛血去蛋白提取物和尼莫地平等。丁苯酞抗血小板、抗氧化應激及改善微循環(huán)，有改善腦小血管病相關輕度VCI的認知功能，但需更多長時期前瞻性研究進一步證實。腦活素（從豬腦中分離的腦神經(jīng)生長因子復合物）對VaD的認知和整體功能有益。小牛血去蛋白提取物可顯著改善卒中后輕度認知損害患者認知功能，但還需要進一步研究。尼莫地平具有一定擴張血管和腦保護作用，隨機對照研究顯示經(jīng)過52周的尼莫地平治療后可改善皮質(zhì)下VaD患者執(zhí)行功能，但對整體認知功能無效。銀杏葉提取物EGb761亞組分析可改善VaD認知障礙、日常生活能力和神經(jīng)精神癥狀，但研究級別一般需更嚴格前瞻性研究。中藥在我國臨床實踐中廣泛應用，塞絡通Ⅱ期臨床顯示對VaD有一定療效，還需Ⅲ期臨床驗證。其他可能有效的癥狀性治療措施包括經(jīng)顱磁刺激、多能干細胞治療等。推薦：膽堿酯酶抑制劑與NMDA受體拮抗劑用于VCI的治療效果有待進一步臨床評價。對于VCI合并AD的混合性癡呆，膽堿酯酶抑制劑與美金剛是治療選項。丁苯酞、尼莫地平、銀杏葉提取物、腦活素、小牛血去蛋白提取物等對VCI可能有效，但需更多臨床研究。（三）精神癥狀治療：盡量采用非藥物治療，包括環(huán)境和社會心理干預等。膽堿酯酶抑制劑與NMDA受體拮抗劑對VCI精神行為癥狀有一定改善作用。抗精神病藥可能增加代謝綜合征和死亡的風險，VCI伴發(fā)興奮、激越癥狀應慎用。為減少心血管病風險，對合并重度抑郁者建議用選擇性SSRI類藥，而非三環(huán)類抗抑郁藥物。SSRI類抗抑郁藥（SelectiveSerotoninReuptakeInhibitor/選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑）：選擇性抑制突觸前膜對5-HT的回收，增加突觸間隙5-羥色胺濃度，使突觸后膜5-羥色胺再攝取增加，達到抗抑郁。對腎上腺素影響很小，不影響多巴胺回吸收。常用以下6種藥：氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭