阿爾茨海默病的危險因素及預(yù)防癡呆診斷規(guī)范2023年版

阿爾茨海默病的危險因素及預(yù)防癡呆診斷規(guī)范2023年版一：癡呆定義：獲得性認(rèn)知功能或精神行為異常致日常生活/學(xué)習(xí)/工作/社會交往能力減退綜合征。二：癡呆分型：1：按是否為變性病分類：變性?。喊柎暮Ｄ?AD占50～70%)、路易體癡呆(DLB占5%～10%)、帕金森病癡呆(PDD占3.6%)和額顳葉變性(FTLD占5%～10%)等。非變性?。鹤畛Ｒ姷难苄园V呆(VaD占15%～20%)、正常壓力性腦積水以及其他疾病如顱腦損傷、感染、免疫、腫瘤、中毒和代謝性疾病等引起的癡呆。（繼發(fā)性癡呆一般有原發(fā)疾病導(dǎo)致，臨床最常見血管性癡呆，由多次腦血管病導(dǎo)致。與原發(fā)性癡呆臨床表現(xiàn)類似，主要就是智能減退，比如說進(jìn)記憶力減退為主，伴有行為能力下降，與原發(fā)性癡呆不同的是這種具有階梯性，比如每患一次腦血管病，腦功能下降的會更加明顯，治療方面需要除了營養(yǎng)腦細(xì)胞改善智能外，還需針對原發(fā)病進(jìn)行治療。）2：按病變部位分類：皮質(zhì)性癡呆、皮質(zhì)下癡呆、皮質(zhì)和皮質(zhì)下混合性癡呆以及其他癡呆。皮質(zhì)性癡呆包括AD和FTLD；皮質(zhì)下癡呆類型較多，包括VaD、錐體外系病變、腦積水、腦白質(zhì)病變等；皮質(zhì)和皮質(zhì)下混合性癡呆包括多發(fā)梗死性癡呆、感染性癡呆、中毒和代謝性腦病，也見于DLB；其他癡呆包括腦外傷后和硬膜下血腫癡呆等。三：癡呆臨床診斷：主要分三個步驟：(1)癡呆診斷；(2)癡呆病因診斷；(3)癡呆嚴(yán)重程度診斷。1：癡呆診斷：智能正常者出現(xiàn)獲得性認(rèn)知功能下降(記憶、執(zhí)行、語言或視空間能力損害)或精神行為異常，影響工作能力或日常生活且無法用譫妄或其他精神疾病來解釋者，可擬診為癡呆。認(rèn)知或精神行為損害可通過病史采集及神經(jīng)心理評估客觀證實(shí)，至少具備以下5項(xiàng)中的2項(xiàng)：①記憶及學(xué)習(xí)能力受損；②推理、判斷及處理復(fù)雜任務(wù)等執(zhí)行能力受損；③語言功能受損(聽、說、讀、寫)；④視空間能力受損；⑤人格、行為或舉止等精神當(dāng)面改變。2：癡呆病因診斷：神經(jīng)變性性癡呆多隱匿起病慢性進(jìn)展；①單純表現(xiàn)為認(rèn)知/行為異常多見于：AD（阿爾茨海默?。?、FTLD（額顳葉變性）、DLB（路易體癡呆）等；②癡呆疊加其他癥狀：合并錐體外系癥狀則考慮PDD（帕金森病癡呆）、DLB（路易體癡呆）、進(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)綜合征等，合并運(yùn)動神經(jīng)元病癥狀需考慮額顳葉癡呆合并肌萎縮側(cè)索硬化(FTD-ALS)。非神經(jīng)變性性癡呆多急性起病快速進(jìn)展。VaD（血管性癡呆）占大比例；其它包括：感染性、腫瘤、自身免疫性、代謝性、中毒性與外傷（物理化學(xué)性）等，其中以Creutzfeldt-Jakob病、橋本腦病、Wernicke腦病、邊緣葉腦炎等較多見。近年來病情發(fā)展較快的"快速進(jìn)展性癡呆"（RPD)備受關(guān)注，指數(shù)天、數(shù)周(急性)或數(shù)月(亞急性)發(fā)展為癡呆，可能病因?yàn)?VITAMINS"，依次為血管性(vascular)、感染性(infectious)、中毒和代謝性(toxic-metabolic)、自身免疫性(autoimmune)、轉(zhuǎn)移癌/腫瘤(metastases/neoplasm)、醫(yī)源性/先天性代謝缺陷(iatrogenic/inbornerrorofmetabolism)、神經(jīng)變性(neurodegenerative)以及系統(tǒng)性/癲癇(systemic/seizures)所致癡呆。另外人類免疫缺陷病毒(HIV)和克-雅病(CJD)也可致較快癡呆。3：癡呆嚴(yán)重程度判斷：據(jù)神經(jīng)心理評估確定癡呆嚴(yán)重程度：常用日常生活能力量表(ADL)、臨床癡呆評定量表(CDR)或總體衰退量表(GDS)做出嚴(yán)重度診斷，日常生活能力減退是核心癥狀。對不能完成神經(jīng)心理評估者據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)判斷：①輕度：影響近記憶力但能獨(dú)立生活；②中度：較嚴(yán)重記憶障礙影響?yīng)毩⑸钅芰?，可伴有括約肌障礙；③重度：嚴(yán)重智能損害不能自理，完全依賴他人照顧有明顯括約肌障礙。血管性認(rèn)知障礙VCI（上）一：定義及分類：血管性認(rèn)知障礙（VCI）定義：腦血管病變引發(fā)臨床卒中或亞臨床血管性腦損傷導(dǎo)致的至少一個認(rèn)知域受損的臨床綜合征。涵蓋從輕度認(rèn)知障礙到血管性癡呆（VaD）。按病因分類：危險因素相關(guān)性VCI、缺血與出血性VCI、其他腦血管病性VCI、腦血管病合并AD。危險因素相關(guān)性VCI指：無明確卒中史且影像學(xué)無明顯血管損傷病灶，長期血管危險因素如高血壓病、糖尿病等所導(dǎo)致認(rèn)知損害，此分類有助于對血管危險因素關(guān)注，雖目前缺乏血管危險因素致實(shí)質(zhì)性腦損傷與認(rèn)知損害充分證據(jù)，但有助于早期識別與針對干預(yù)研究。注：血管性癡呆（VaD）是僅次于AD（阿爾茨海默?。┌V呆類型，血管性腦損傷病理和AD神經(jīng)退行性病理常并存，且可相互作用有累加效應(yīng)。因目前無針對VaD病理有效藥故推廣VCI臨床診治規(guī)范對VaD和AD防治具重要意義。二：臨床表現(xiàn)評估：1：病史：現(xiàn)病史：向患者及知情者了解認(rèn)知障礙（包括精神行為變化/重點(diǎn)關(guān)注認(rèn)知障礙所累及的認(rèn)知域，）和腦血管病兩方面起病時間及形式、具體表現(xiàn)、進(jìn)展方式、診治經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸；認(rèn)知障礙與精神行為變化對日常生活及社會功能影響，記錄基本日常生活能力與工具性日常生活能力表現(xiàn)。既往史包括過去幾年是否有記憶障礙、思維和行動速度、精神狀態(tài)及社會活動狀況等，既往心腦血管病史，是否患高血壓、糖尿病、高血脂，心功能不全、房顫及飲酒、吸煙史等相關(guān)血管危險因素，是否缺體育鍛煉及藥物使用情況。家族史要記錄一級親屬卒中史、其他血管疾病和癡呆病史。神經(jīng)心理評估：識別/診斷VCI/觀察療效的重要工具。最常見受損認(rèn)知領(lǐng)域是處理速度和執(zhí)行功能，表現(xiàn)為信息處理速度減慢，工作記憶障礙和定勢轉(zhuǎn)移降低。故認(rèn)知功能評估應(yīng)包括注意/執(zhí)行能力、記憶功能、語言功能、視空間能力等認(rèn)知域。不是所有人早期都有記憶力下降，記憶障礙并非診斷必備條件。推薦表1中包含的認(rèn)知障礙篩查、VCI核心認(rèn)知域評估及日常生活能力評估的中文版神經(jīng)心理評估方案，包括基本方案和可選方案，兩個評測方案可參照選用。我國尚無統(tǒng)一的VCI認(rèn)知域量表評測閾值，評測閾值僅供參考。注：對可疑VCI者應(yīng)行完整神經(jīng)心理評估，至少評估注意/執(zhí)行功能、記憶、語言和視空間功能等VCI四個核心認(rèn)知域。表一2：體格檢查：全身體檢與神經(jīng)系統(tǒng)檢查，記錄步態(tài)異常、震顫、平衡障礙等。3：輔助檢查：血液檢測：血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、電解質(zhì)、血脂、血糖、肝腎功能、甲狀腺功能及同型半胱氨酸、維生素B12等。特殊檢查：必要時需行腦脊液和基因檢測等。4：影像學(xué)檢查：MRI視為VCI神經(jīng)影像診斷的"金標(biāo)準(zhǔn)"，是確定血管性認(rèn)知障礙病因和病理診斷主要方法，可反映血管性腦損傷病理類型/部位/程度/數(shù)量，也可鑒別其他原因的認(rèn)知障礙，如正常顱壓腦積水、額顳葉癡呆等。MRI比CT更加敏感，推薦用NINDS-CSN（美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究院-加拿大卒中網(wǎng)）提出的影像學(xué)評估建議，MRI應(yīng)至少包括T1WI、T2WI和FLAIR序列，評估內(nèi)容主要包括五個方面至少也需包括四個方面：腦萎縮（部位與程度）；腦白質(zhì)病變（范圍）；腦梗死（部位、大小、數(shù)量）；腦出血（部位、大小、數(shù)量）。（1）腦萎縮：使用心血管健康研究（CHS）量表對腦萎縮指標(biāo)進(jìn)行定量測量；（2）腦白質(zhì)高信號：臨床廣泛使用是Fazekas量表（0~6分），它將腦室旁和深部白質(zhì)病變分開評分，兩部分的分?jǐn)?shù)相加計算總分。腦室旁高信號評分：①0分：無病變；②1分：帽狀或者鉛筆樣薄層病變；③2分：病變呈光滑的暈圈；④3分：不規(guī)則的腦室旁高信號，延伸到深部白質(zhì)。深部白質(zhì)高信號評分：①0分：無病變；②1分：點(diǎn)狀病變；③2分：病變開始融合；④3分：病變大面積融合。此外，也可以使用年齡相關(guān)性白質(zhì)改變（ARWMC）量表進(jìn)行評估；（3）腦梗死：記錄所有腦梗死數(shù)量、大小及位置，并使用CHS量表與血管周圍間隙進(jìn)行區(qū)分；（4）腦出血：報告出血位置、數(shù)量及大??；（5）其他：包括占位性病變、動靜脈畸形等。三：診斷標(biāo)準(zhǔn)：1：VCI診斷必備4個核心要素：（1）存在認(rèn)知障礙：主訴或知情者報告或有經(jīng)驗(yàn)臨床醫(yī)師判斷存在認(rèn)知障礙且神經(jīng)心理學(xué)檢測也有認(rèn)知障礙證據(jù)和（或）客觀檢查證實(shí)認(rèn)知功能較以往減退，且至少存在1個認(rèn)知域的損害。（2）存在血管性腦損傷：包括血管危險因素、卒中病史、腦血管病的神經(jīng)損傷癥候、影像學(xué)顯示的腦血管病變證據(jù)，以上各項(xiàng)不一定同時具備。神經(jīng)影像檢測需符合VASCOG（國際血管性行為與認(rèn)知障礙協(xié)會）診斷VCI最低影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，即至少具備以下影像學(xué)表現(xiàn)之一：①一個大血管腦梗死足以導(dǎo)致VaMCI（VCI輕度階段），而診斷重度VCI（VaD）往往需要2個或多個大血管腦梗死，②存在一個廣泛的或者關(guān)鍵部位的腦梗死，位于丘腦或基底節(jié)區(qū)可能足以導(dǎo)致重度VCI，③存在2個以上腦干以外的腔梗；1~2個關(guān)鍵部位的腔隙，或者1~2個非關(guān)鍵部位的腔隙同時合并廣泛的腦白質(zhì)高信號，④廣泛或融合的白質(zhì)高信號，⑤關(guān)鍵部位的腦出血，或者2個及2個以上的腦出血，⑥以上形式的組合。（3）血管性腦損害與認(rèn)知障礙具有相關(guān)性且占主導(dǎo)地位：是診斷VCI的重要環(huán)節(jié)，尤其是合并有AD病理表現(xiàn)時，應(yīng)根據(jù)認(rèn)知障礙和腦血管病臨床表現(xiàn)尤其結(jié)合神經(jīng)影像表現(xiàn)判斷血管性腦損傷對認(rèn)知障礙的影響。臨床特征需要符合下列之一：①認(rèn)知障礙的發(fā)生在時間上與1個或多個腦血管事件相關(guān)（認(rèn)知障礙發(fā)生往往是突發(fā)，并隨多次腦血管事件發(fā)生表現(xiàn)為階梯式進(jìn)展，且認(rèn)知障礙在腦血管事件發(fā)生后持續(xù)3個月以上）。②如沒卒中事件史，那么需要受損的認(rèn)知域主要是信息處理速度、復(fù)雜注意力，和（或）額葉執(zhí)行功能，以下特征可作為支持點(diǎn)：a早期步態(tài)異常，包括行走不平衡感或反復(fù)跌倒；b早期尿頻、尿急或其他不能用泌尿系統(tǒng)病解釋的癥狀；c人格或情緒改變，如意志力喪失、抑郁或情緒失禁。（4）排除其它因素的認(rèn)知障礙：早期出現(xiàn)并進(jìn)行性惡化的記憶缺陷、早期突出的帕金森病特征、其他可解釋認(rèn)知損害的疾病如腦腫瘤、多發(fā)性硬化、腦炎、抑郁癥、中毒及藥物或酒精濫用及依賴，以及明顯影響認(rèn)知功能的系統(tǒng)性疾病及代謝異常等。2：VCI的程度及其亞型：輕度VCI（mildVCI）和重度VCI（majorVCI或稱VaD），VaD視為重度VCI同義詞。（1）輕度VCI（mildVCI）：存在1個或多個認(rèn)知域的功能障礙，不影響日常生活的獨(dú)立性（工具性日常生活能力正?；蜉p微受損），但為保持獨(dú)立性需付出更大努力或代償性措施。（2）重度VCI（majorVCI或VaD）：臨床表現(xiàn)為至少一個認(rèn)知域存在顯著的認(rèn)知障礙，影響日常生活獨(dú)立性，同時要排除腦血管事件感覺/運(yùn)動障礙所致的日常生活能力障礙（獨(dú)立于血管事件所致的運(yùn)動/感覺后遺癥）。據(jù)卒中病史及臨床病理/影像學(xué)特征分四類：①卒中后癡呆（PSD）：卒中事件是診斷PSD前提條件，以缺血性卒中最常見，也包括出血性卒中。PSD患者卒中后表現(xiàn)出即時和（或）延遲認(rèn)知障礙，時間界定在卒中后6個月以內(nèi)開始，認(rèn)知障礙持續(xù)存在3個月以上。部分可卒中前即有輕度認(rèn)知障礙。卒中患者可同時有多種血管性腦損傷病理/影像學(xué)表現(xiàn)，故PSD還可進(jìn)一步描述為多發(fā)梗死性癡呆，皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆以及混合性癡呆等。認(rèn)知障礙與卒中事件時間關(guān)系將PSD與其他類型的重度VCI（VaD）區(qū)分開來。②皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆（SIVaD）：SIVaD是重度VCI最常見的類型，病理改變主要位于皮質(zhì)下，腦小血管疾病是SIVaD的主要病因，腔隙性腦梗死和廣泛融合的腦白質(zhì)高信號是最常見的影像學(xué)表現(xiàn)。③多發(fā)梗死性癡呆（MID）：用于指示多個皮質(zhì)-皮質(zhì)下梗死的存在及其對癡呆的可能影響。④混合型癡呆（MixD）：與神經(jīng)變性病理并存，以伴發(fā)AD最常見，血管病變可能發(fā)生在AD或其他神經(jīng)退行性疾病之前，之后或同時發(fā)生。診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征和生物標(biāo)志物來確定哪一種病理損害在認(rèn)知損害中占主導(dǎo)地位，代表血管病和神經(jīng)變性疾病之間的每種組合的表型，命名的先后順序應(yīng)盡可能反映兩種病理對癡呆影響的差異，如VCI-AD或AD-VCI，VCI-DLB或DLB-VCI等。四：預(yù)防及治療：（一）預(yù)防：控制7個危險因素（高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙、肥胖、少鍛煉、心血管病）可減少1/3癡呆發(fā)生。（二）藥物治療：藥物治療研究多集中在VaD（重度VCI），一些臨床試驗(yàn)評價了膽堿酯酶抑制劑和NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸受體）受體拮抗劑對VaD的效果，顯示美金剛對輕中度VaD可提高各認(rèn)知域評分，但執(zhí)行功能與安慰劑組無明顯差異，美金剛耐受性較好無明顯不良反應(yīng)。雖然認(rèn)知功能得到輕度改善，但并未帶來日常生活能力明顯改善。膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑用于VCI治療的部分原因是AD與VaD病理共存關(guān)系比較常見，而臨床診斷與鑒別診斷中AD的生物標(biāo)志物檢測尚未普遍開展。此外膽堿酯酶抑制劑的新劑型利斯的明透皮貼劑改變了給藥途徑，可減少胃腸道的不良反應(yīng)發(fā)生，增加用藥的依從性。（NMDA受體拮抗劑又稱為N-甲基-D-天[門]冬氨酸受體，此類藥是治阿爾茨海默病藥物，代表藥是美金剛，拮抗NMDA受體調(diào)節(jié)谷氨酸活性，可用于中晚期阿茲海默病治療。阿爾茨海默病早期階段可使用膽堿酯酶抑制劑，中晚期可使用NMDA受體拮抗劑治療，但阿爾茨海默病目前沒有確定有效逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程藥物，即NMDA受體拮抗劑只能用于改善癥狀無法根治）。其他VCI治療藥物臨床試驗(yàn)還包括丁苯酞、腦活素、小牛血去蛋白提取物和尼莫地平等。丁苯酞抗血小板、抗氧化應(yīng)激及改善微循環(huán)，有改善腦小血管病相關(guān)輕度VCI的認(rèn)知功能，但需更多長時期前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。腦活素（從豬腦中分離的腦神經(jīng)生長因子復(fù)合物）對VaD的認(rèn)知和整體功能有益。小牛血去蛋白提取物可顯著改善卒中后輕度認(rèn)知損害患者認(rèn)知功能，但還需要進(jìn)一步研究。尼莫地平具有一定擴(kuò)張血管和腦保護(hù)作用，隨機(jī)對照研究顯示經(jīng)過52周的尼莫地平治療后可改善皮質(zhì)下VaD患者執(zhí)行功能，但對整體認(rèn)知功能無效。銀杏葉提取物EGb761亞組分析可改善VaD認(rèn)知障礙、日常生活能力和神經(jīng)精神癥狀，但研究級別一般需更嚴(yán)格前瞻性研究。中藥在我國臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用，塞絡(luò)通Ⅱ期臨床顯示對VaD有一定療效，還需Ⅲ期臨床驗(yàn)證。其他可能有效的癥狀性治療措施包括經(jīng)顱磁刺激、多能干細(xì)胞治療等。推薦：膽堿酯酶抑制劑與NMDA受體拮抗劑用于VCI的治療效果有待進(jìn)一步臨床評價。對于VCI合并AD的混合性癡呆，膽堿酯酶抑制劑與美金剛是治療選項(xiàng)。丁苯酞、尼莫地平、銀杏葉提取物、腦活素、小牛血去蛋白提取物等對VCI可能有效，但需更多臨床研究。（三）精神癥狀治療：盡量采用非藥物治療，包括環(huán)境和社會心理干預(yù)等。膽堿酯酶抑制劑與NMDA受體拮抗劑對VCI精神行為癥狀有一定改善作用?？咕癫∷幙赡茉黾哟x綜合征和死亡的風(fēng)險，VCI伴發(fā)興奮、激越癥狀應(yīng)慎用。為減少心血管病風(fēng)險，對合并重度抑郁者建議用選擇性SSRI類藥，而非三環(huán)類抗抑郁藥物。SSRI類抗抑郁藥（SelectiveSerotoninReuptakeInhibitor/選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑）：選擇性抑制突觸前膜對5-HT的回收，增加突觸間隙5-羥色胺濃度，使突觸后膜5-羥色胺再攝取增加，達(dá)到抗抑郁。對腎上腺素影響很小，不影響多巴胺回吸收。常用以下6種藥：氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭