阿爾茨海默病癡呆前階段的診療

阿爾茨海默病癡呆前階段的診療阿爾茨海默病(AD)發(fā)生是一個(gè)連續(xù)的病理過(guò)程，這一進(jìn)程在臨床診斷為癡呆的多年前就已經(jīng)開(kāi)始。因AD癡呆期新藥臨床試驗(yàn)屢屢失敗，AD研究重點(diǎn)應(yīng)轉(zhuǎn)移到AD癡呆前階段。一：AD癡呆前階段概念：AD癡呆階段：指AD病理生理發(fā)展到臨床癡呆癥狀時(shí)期，即傳統(tǒng)意義上AD，AD癡呆前階段：有AD病理生理改變，而無(wú)或有輕度認(rèn)知功能障礙，包括臨床前AD和AD源性輕度認(rèn)知功能障礙。臨床前AD：是AD發(fā)生最早期，此期沒(méi)認(rèn)知障礙臨床表現(xiàn)或者僅有極輕微記憶力減退主訴，部分有家族遺傳史，可通過(guò)腦脊液或影像學(xué)檢查如PET淀粉樣蛋白成像來(lái)診斷。需要指出：臨床前AD概念目前主要用于科研和藥物臨床試驗(yàn)，不宜用于臨床診斷，一方面診斷方法不成熟，另一方面臨床前AD者只是進(jìn)入AD病理生理進(jìn)程早期在有生之年并不一定會(huì)發(fā)展為AD。二：AD癡呆前階段診斷：神經(jīng)生物學(xué)和分子影像學(xué)等研究領(lǐng)域的最新進(jìn)展提供了在活體體內(nèi)檢測(cè)AD病理生理過(guò)程的方法，這包括Aβ（β-淀粉樣蛋白）在腦內(nèi)的沉積、腦脊液中Aβ和tau蛋白含量與修飾的動(dòng)態(tài)變化等。這些變化已被證實(shí)出現(xiàn)于認(rèn)知正常的老年人，并且表現(xiàn)出與輕度認(rèn)知障礙和AD癡呆患者相同的模式。2011年，美國(guó)國(guó)立老化研究所（NIA）與阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（AA）正式提出了臨床前AD的概念（NIA-AA標(biāo)準(zhǔn)）。臨床前AD分期：第一階段，無(wú)癥狀腦淀粉樣變階段；第二階段，淀粉樣蛋白陽(yáng)性＋突觸功能障礙和(或)早期神經(jīng)退行性變階段；第三階段，淀粉樣蛋白陽(yáng)性＋神經(jīng)退行性變的證據(jù)＋極輕微的認(rèn)知下降（表1）。該標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了生物標(biāo)志物在臨床前AD早期診斷中的價(jià)值：通過(guò)PET淀粉樣蛋白顯像上示蹤劑保留增多和(或)腦脊液中Aβ42含量下降來(lái)追蹤腦內(nèi)淀粉樣變，通過(guò)腦脊液tau或磷酸化tau水平增高、FDG-PET腦內(nèi)AD樣代謝減低以及特定解剖分布(頂葉后部和中部、后扣帶回和后顳葉)的灰質(zhì)丟失、海馬萎縮來(lái)追蹤早期神經(jīng)退行性變。表1臨床前阿尓茨海默病的分期臨床前阿尓茨海默病的分期研究人員隨后又對(duì)分期做了補(bǔ)充，增加了正常組和可疑非AD病理組(SNAP)。正常組：沒(méi)有任何腦淀粉樣變或神經(jīng)退行性變的證據(jù)。SNAP組：有神經(jīng)退行性變影像學(xué)或生物標(biāo)志物改變，但沒(méi)有腦淀粉樣變的證據(jù)。SNAP組患者能夠占到認(rèn)知正常的老年人隊(duì)列的四分之一，對(duì)研究非淀粉樣蛋白致病機(jī)制在AD發(fā)病中作用具重要意義。2007年的IWG和2014年的IWG-2診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)臨床前AD也做了詳細(xì)描述。該標(biāo)準(zhǔn)將臨床前AD分為兩種亞型，即AD無(wú)癥狀風(fēng)險(xiǎn)期和AD癥狀前期。AD無(wú)癥狀風(fēng)險(xiǎn)期：指有腦淀粉樣變和神經(jīng)退行性變的影像學(xué)或生物標(biāo)志物的客觀證據(jù)，但患者的臨床表現(xiàn)和神經(jīng)心理學(xué)檢查仍未達(dá)到MCI的標(biāo)準(zhǔn)。這部分患者盡管腦內(nèi)已經(jīng)開(kāi)始了AD的病理生理進(jìn)程，但在有生之年并不一定會(huì)進(jìn)展為AD，所以稱為AD無(wú)癥狀風(fēng)險(xiǎn)期。AD癥狀前期：指攜帶了PSEN1、PSEN2、APP等常染色體顯性遺傳致病基因突變或其他致病遺傳基因(包括21三體綜合征)，但未達(dá)到MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。由于這部分患者必定會(huì)發(fā)展為AD，所以稱之為AD癥狀前期。兩個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)都同樣強(qiáng)調(diào)了AD存在一個(gè)臨床無(wú)癥狀，但腦內(nèi)已經(jīng)開(kāi)始了AD病理生理進(jìn)程的階段，這一階段在臨床癥狀出現(xiàn)前的20～25年就已經(jīng)開(kāi)始。NIA-AA標(biāo)準(zhǔn)對(duì)臨床前階段的分期和描述更為詳細(xì)，同時(shí)包括了正常組和SNAP組，更適用于臨床前AD研究的開(kāi)展。三：AD癡呆前階段的預(yù)警意義：因在這個(gè)階段，神經(jīng)元還沒(méi)有大量凋亡，疾病進(jìn)程在一定程度上是可逆的。故如同心腦血管病、糖尿病等其他慢性病的早期篩查，如果能夠在臨床癥狀出現(xiàn)前對(duì)患者進(jìn)行識(shí)別，就有望大大延緩疾病進(jìn)展。減少患者數(shù)量/減少社會(huì)負(fù)擔(dān)。四：AD癡呆前階段的早期干預(yù)：①AD癡呆前階段的早期識(shí)別為AD的早期干預(yù)提供了可能：盡管我們目前還沒(méi)有能夠改變AD疾病進(jìn)程的藥物，但目前國(guó)際上已經(jīng)啟動(dòng)了多個(gè)針對(duì)AD癡呆前階段的早期藥物干預(yù)研究，有望找到能夠改變AD疾病進(jìn)程藥物。②指導(dǎo)患者早期控制膽固醇、血壓、糖尿病等與AD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的血管性危險(xiǎn)因素。除了血管性危險(xiǎn)因素，生活方式的調(diào)整也是AD癡呆前階段早期干預(yù)的重要途徑，包括健康飲食、早期開(kāi)展認(rèn)知功能和體力鍛煉。a地中海飲食，即主要攝入魚(yú)類、水果蔬菜、富含多不飽和脂肪酸的橄欖油，適度飲用紅酒而較少食用豬肉等紅肉，已被多個(gè)研究證實(shí)能夠降低AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并且這種保護(hù)作用不受體力活動(dòng)和伴隨的腦血管病等因素的影響。b有氧體力鍛煉：能夠改善特定認(rèn)知功能，包括認(rèn)知速度，以及聽(tīng)覺(jué)和視覺(jué)的注意力。c認(rèn)知訓(xùn)練：一項(xiàng)薈萃分析顯示，認(rèn)知訓(xùn)練能改善MCI患者的認(rèn)知功能和日常能力，盡管可能僅限于特定認(rèn)知域。將飲食調(diào)整、體力鍛煉和認(rèn)知訓(xùn)練結(jié)合起來(lái)