華大臨床檢驗(yàn)中心

：：：：：BGI編號(hào)：臨床診斷：肺癌，非小細(xì)胞4取樣部位送檢醫(yī)院送檢科室送檢醫(yī)生：樣本日期報(bào)告日期檢測(cè)內(nèi)對(duì)委托人腫瘤組織的DNA樣本中與肺癌化用藥相關(guān)的11個(gè)熱點(diǎn)突變區(qū)域進(jìn)行高通量□EGFR突 □KRAS突 □BRAF突 □PIK3CA突□HER2突 □NRAS突 □DDR2突 □ALK融□ROS1融 □RET融 □MET擴(kuò)＊本檢測(cè)只針對(duì)DNA水平（包括點(diǎn)突變，小的缺失和插入，拷貝數(shù)變異和目前已知的融合不涉及蛋白、RNA水平。檢測(cè)結(jié)檢相關(guān)靶向藥物（供參考無無無無無無無無無19陽無20無無無無無無無無無無無無無無無無無無無無無無無20無無無無無無無無無無無融無無無無無無無無無融RET/CD74融合突變率：%融無擴(kuò)無ROS1**本次報(bào)告結(jié)果只對(duì)本次送檢樣本負(fù)責(zé)，僅為受檢者相關(guān)疾病的臨床診斷用藥提供參考。如對(duì)結(jié)果有疑義，請(qǐng)?jiān)谑盏浇Y(jié)果后7個(gè)工作日內(nèi)與我們聯(lián)系。有關(guān)疾病的問題請(qǐng)咨詢臨床醫(yī)生。檢測(cè)者 審核者 報(bào)告日期附 （Gefitinib、特羅凱、特羅凱是一類靶向GFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑，該類藥物通過阻斷表皮生長(zhǎng)因子受體（GFR）的激酶活性而抑制其磷酸化和下游信號(hào)傳導(dǎo)，從而起到抗腫瘤作用，抑制腫瘤細(xì)胞的增生、分化同時(shí)也能增加化療和放療的抗腫瘤療效。臨床試驗(yàn)表明和特羅凱僅對(duì)10-30%的NSCLC有顯著療效。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)EGFR,BRAF等基因突變與NSCLC靶向治療的療效具有相關(guān)性，EGFR突變陽性的患者對(duì)藥物敏感。因此，EGFR,BRAF突人表皮生長(zhǎng)因子受體，原癌c-ebB1的表達(dá)產(chǎn)物，屬于受體酪氨酸激酶成員。GFR主要位于細(xì)胞膜表面，通過與配體的結(jié)合激活自身酪氨酸磷酸化，自磷酸化促進(jìn)下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑，包括MAK，P3K和NK通路等，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，分化等。在許多實(shí)體腫瘤中存在GFR的突變或異常表達(dá)。臨床研究表明EGFR突變陽性（18號(hào)外顯子突變、19號(hào)外顯子缺失、21號(hào)外顯子突變）的患者對(duì)EGFR-TKI敏感（ ），而野生型患者基本無效( )；20號(hào)外顯子的突變（T790M為主，插入突變）與 KAS是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路中重要的“開關(guān)”,也是與人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系最為密切，且與抗腫瘤藥物療效相關(guān)。研究顯示，KAS突變陽性時(shí)（KAS突變與GFR突變一般相互排斥，會(huì)導(dǎo)致EGF-KIs內(nèi)（ ； ； ； ）AF為原癌,編碼絲/蘇氨酸特異性激酶，是A/A/K/K/AK通路重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，參與調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和凋亡等。研究表明，在多種人類中，如惡性黑色素瘤、結(jié)直腸癌、肺癌等，均存在不同比例的AF突變，66%惡性黑色素瘤和15％的結(jié)腸癌中AF存在體細(xì)胞錯(cuò)義突變。大80-%的AF突變發(fā)生在15號(hào)外顯子的1799核苷酸上，T突變?yōu)锳，導(dǎo)致其編碼的谷氨酸由纈氨酸取代(V00)。突變后的BAF激酶處于持續(xù)活化狀態(tài)，使細(xì)胞持續(xù)增殖，從而演化為癌細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn),BRAF突變的患者接受EGF-KI藥物治療的有效率低。而且，BAFV600E突變可導(dǎo)致部KAS野生型患者對(duì)EGFR-KI（厄洛替尼或替尼）及GFR單抗藥物（西妥昔單抗或帕尼單抗）治療不敏感（12068308、19238210）因此檢測(cè)腫瘤患者BRAF突變情況對(duì)于指導(dǎo)GFR-KI的靶向用藥有重要意義。其它除此之外,EGFR下游的PIK3CA等，其突變也可能引起EGFR-TKI的耐藥；MET的擴(kuò)增或是表達(dá)量上升 克唑替尼是靶向ALK/MET的小分子酪氨酸雙激酶抑制劑，該藥物以ATP競(jìng)爭(zhēng)的方式，結(jié)合并抑制ALK激酶ALK重排發(fā)生于3%-7%的NLC，見于非吸煙的較年輕患者，通常與GFR或KRAS突變的發(fā)生互相排斥。目前已有多種類型的ALK融合被報(bào)導(dǎo)，以EL4-ALK為主（ ML4-ALK融合可見于多種腫瘤，例如間變性大細(xì)胞淋巴瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和NSCLC等。根據(jù)EML4基因斷裂點(diǎn)的不同，E4-ALK融合至少有10種。EL4-ALK融合通過融合伴侶的胞外螺旋結(jié)構(gòu)域，使兩個(gè)EML4-ALK分子的激酶區(qū)相互結(jié)合，形成穩(wěn)定的二聚體，通過自身磷酸化活化下游AK、I3K/AKT、AK/A3等通路，從而引起細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化。陽性的NSCLC患者，克唑替尼顯示出了顯著的治療活性，可顯著延長(zhǎng)患者的生存期（7.7月vs3.0月（ 。盡管ALK陽性肺癌患者的獲益明顯，但這部分患者往往在1-2年內(nèi)出現(xiàn)克唑替尼耐藥，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)發(fā)進(jìn)展較為常見。ALK激酶區(qū)域的突變及ALK融合拷貝數(shù)增加與克唑替尼的繼發(fā)性耐藥相關(guān) 。除此之外，信號(hào)旁路的激活（如EGFR信號(hào)通路）與克唑替尼的繼發(fā)性耐藥相關(guān) RO1重排發(fā)生于約2%的肺癌患者中。與ALK融合類似，多發(fā)生于非吸煙的較年輕患者，且與GFR或KRAS突變的發(fā)生互相排斥。RO1重排包括：L34A2-O1,D74-O1,ZR-O1等。臨床研究顯示，RO1重排對(duì)克唑替尼敏感（ 。 指南中亦，ROS1突變陽性的患者可使用克唑替尼（ ， MT是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）的受體，由原癌c-Met編碼，是一種酪氨酸激酶受體，MT信號(hào)通路在細(xì)胞遷移、凋亡和分化方面都發(fā)揮重要作用，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞形成更具性的細(xì)胞表型，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的存活、浸潤(rùn)和侵襲能力。在治療的非小細(xì)胞肺癌中約有2-4%的MT的擴(kuò)增，臨床研究顯示，具有MT擴(kuò)增的非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)克唑替尼可能敏感（ ， 非小細(xì)胞肺癌 指南中，當(dāng)患者具有驅(qū)動(dòng)的變異如：MT擴(kuò)，可慮使用唑替。（ ） 西妥昔單抗是靶向GFR的單克隆抗體類藥物，可與細(xì)胞表面的EGF受體特異性結(jié)合，并競(jìng)爭(zhēng)性阻斷GF和其他配體的結(jié)合，抑制酪氨酸激酶活性，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡。DA于2004年批準(zhǔn)西妥昔單抗單用或與伊立替康聯(lián)用于表皮生長(zhǎng)因子（GF）受體過度表達(dá)的，對(duì)以伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案耐藥的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療。非小細(xì)胞肺癌 指南，西妥昔單抗聯(lián)合化療用于晚期非小細(xì)胞肺癌治療。 AS原癌，包括HASKAS和NA,是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路中重要的“開關(guān)。其中KAS與人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系最為密切，且與抗腫瘤藥物療效相關(guān)。RAS蛋白位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，在傳遞細(xì)胞生長(zhǎng)分化信號(hào)方面起重要作用。正常情況下，AS蛋白通過GD/GP之間的轉(zhuǎn)換來實(shí)現(xiàn)下游信號(hào)通路的調(diào)控。而突變的AS蛋白不依賴上級(jí)信號(hào)的刺激，處于與GTP持續(xù)結(jié)合的狀態(tài)，導(dǎo)致下游的信號(hào)通路異常活躍，從而促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)與增值。非小細(xì)胞肺癌統(tǒng)計(jì)顯示，約25%的患者攜帶KRAS突變。KAS變異與吸煙史相關(guān)，與KAS野生型患者相比，突變攜帶者具有更短的生存時(shí)間，與患者的不良預(yù)后相關(guān)。臨床研究顯示，具有KAS突變的患者對(duì) 治療不敏感。結(jié)直腸癌 臨床指南中明確在使用西妥昔單抗（或帕尼單抗）前，必須檢測(cè)AS的狀態(tài)，僅野生型患者能從上述藥物中獲益（ 。但NLC患者使用西妥昔單抗的臨床研究顯示，KRAS突狀態(tài)西妥昔抗的效無。（20100958、21782507）替尼,靶向GF/H2小分子酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，作為第二代高效雙重非可逆性的酪氨酸激酶抑制劑，可同時(shí)抑制GFR和H2兩種受體，共價(jià)結(jié)合GFR、H2的激酶區(qū)域，不可逆的抑制酪氨酸激酶的自磷酸化，導(dǎo)致下游信號(hào)通路的下調(diào)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。年號(hào)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于EGFRGF/H2，人表皮生長(zhǎng)因子受體成員，屬于受體酪氨酸激酶。通過受體與配體結(jié)合，或受體間形成同源或異源二聚物，誘導(dǎo)酪氨酸激酶活化，從而引起細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致下游信號(hào)分子的激活，刺激細(xì)胞的增殖、分化及腫瘤的形成。臨床研究表明，GFR突變陽性(18號(hào)外顯子突變G719、1