cn-一種高純度的左乙其藥物組合

申請公布號 (72)發(fā)明人譚頌德植建瓊權(quán)利要求書1頁權(quán)利要求書1頁說明書7

C07D207/27(2006.01)A61K31/4015(2006.01)A61P25/08(2006.01) 15-16 )(19)民國家知局)(19)民國家知局(10B 和拉溶解于有機(jī)溶媒中，采用0.22μm-BBCN

權(quán)利要求 1/1.一步包括將前述方法獲得左乙拉溶解于有機(jī)溶媒中，采用0.22μm-0.45μm的濾芯趁熱過左乙拉和含其的藥物組合[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)藥物技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種高純度的左乙拉和含其的藥物組合名稱為(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酰胺，英文名為：(S)-2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)[0004]左乙拉經(jīng)過CFDA批準(zhǔn)的用于成人及大于4歲兒童的癲癇或者部分發(fā)作的輔助治 由于左乙拉在藥代動力學(xué)上比其它抗癲癇藥物更理想口服易吸收生物利用度高具有治療指數(shù)高不與其它抗癲癇藥物發(fā)生相互作用副作用輕微耐受性好等優(yōu)點與其它的抗癲癇藥物相比其抗缺氧的保護(hù)活性要高出10倍左右抗腦缺血的保護(hù)活性 目前手性藥物左乙拉的方法已有主要是采用化學(xué)拆分法不對稱氫化催化法或以氨基酸為原料來合成左乙拉的方法但是這些方法多多少少都存在一些對生產(chǎn)或產(chǎn)品質(zhì)量不利的因素如比利時UCB公司開發(fā)的一種采用化學(xué)拆分法合成左乙S)胺為拆分劑在苯中拆分再用強(qiáng)堿處理得到游離的(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酸該酸先與氯甲酸乙酯反應(yīng)再與氨氣發(fā)生氨解反應(yīng)得到左乙拉但是由于采用苯作為拆分溶劑然而根據(jù)ICHQ3C指南苯被列為一類溶劑應(yīng)該避免使用因此該方法采用苯作為[0007]又如中國專利申請(公開號：CN A，開： 年月日)公開了一種 年月日)公開了一種[0009]另外，中國專利CN(實施例4)和CN.7(實施例16)公開了下述合成 201339307 雜質(zhì)含量不超過002％。 本發(fā)明再一目的之一在于提供一種更為簡易的新的高純度的左乙拉的 一種高純度的左乙拉的方法“一鍋法S-氨基丁酰胺與四 得左乙拉。 00] 然而上一鍋合成工藝雖優(yōu)化和減少了工藝步驟但我們發(fā)現(xiàn)在工業(yè)化制備的過所得的左乙拉會有1％的無機(jī)鹽殘留含氫氧化鉀氫氧化鈉氯化鈉氯化鉀硫酸鈉)目前雖暫無任何藥品限定乙拉原的氯化物雜限量，但在大的實踐中發(fā)現(xiàn)這些無機(jī)鹽特是含有)會使乙拉在長期放置過發(fā)降解水)量變差因乙拉極易溶于水無法使水的方除去無機(jī)鹽將乙拉溶解于有機(jī)溶媒然常規(guī)過的方法無法無機(jī)鹽完全除掉。002] 本發(fā)明所述氯化物雜質(zhì)指的氯化鈉氯化鉀殘留產(chǎn)品中的無機(jī)氯化物其中氫氧化物經(jīng)鹽酸化的大部分機(jī)鹽過的時已經(jīng)過除去。 拉的工業(yè)化的方法，特別是去除氯化物雜質(zhì)的方法。 響左乙拉的收率。[0039]現(xiàn)有技術(shù)多采用化學(xué)方法去除氯化物雜質(zhì)，但由于本發(fā)明實際中氯化物雜質(zhì)和左乙[0040]即使采用了現(xiàn)有技術(shù)的純化方法，雖可以得到高純度的左乙拉，但氯化物雜[0041]本發(fā)明的方法是根據(jù)大量實驗通過左乙拉和氯化物的特殊性質(zhì)優(yōu)選得到 另外進(jìn)一步提供一種含有前述一種明顯高純度和質(zhì)量的左乙拉原料的藥物組合物其原料通過前述方法得到進(jìn)一步含有一種以上的藥學(xué)上可接受的賦形劑。 所得藥物組合物包括固體制劑如片劑顆粒劑膠囊劑混懸劑注射用粉針等；也包括溶液制劑如注射液注射混懸劑注射乳劑口服溶液等等由于左乙拉原料的高純度和高質(zhì)量有利于更優(yōu)異的藥物組合物。 [07] (1).本發(fā)明提供了一種高純度的左乙拉純度99.5％以上未知單雜少于0.05％以下且氯化物雜質(zhì)含量不超過0.02％保存過具有優(yōu)異的質(zhì)量穩(wěn)定性從而提高所藥物組合物的品質(zhì)對于產(chǎn)品的臨床應(yīng)用有效性和安全性提供了良好保證。[08] (2).本發(fā)純度的左乙拉通“一鍋法以(S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽為起始物料與4-氯丁酰氯縮合再環(huán)合得到左乙拉粗品在保證收率的情況下大大的優(yōu)化和節(jié)省了工藝所用試劑和反應(yīng)條件溫和可以在大規(guī)模生產(chǎn)中良好應(yīng)用。[09] (3).采用前述工業(yè)化方法但有明顯影響原純度和穩(wěn)定性的氯化物雜質(zhì)殘留，通過常規(guī)化學(xué)技術(shù)思路難以簡易而低成本的除掉通過優(yōu)選的特定孔徑大小的濾芯過濾不僅保左拉 充通特定徑芯的況下效去除化雜質(zhì)該程需添乙拉原料的純度和品質(zhì)。 06] 補(bǔ)加氫氧化鉀60克107摩)反應(yīng)2小時升溫至20℃～25℃攪拌反應(yīng)30min，過濾濾液減壓濃縮至干加入45L乙酸乙酯攪拌4小時以上過濾乙酸乙酯洗滌真空干燥得乙拉12克反收率為70％純度997％未單雜于00以下。06] 實施3乙拉一法 .得左乙拉約130克，反應(yīng)收率約為76.4％，純度99.8％，未知單雜少于0.05％以下。[0072] 20081211134- 實施例＞1實施例＞1實施例＞1 以實施例 左乙拉重量g和有機(jī)溶媒的體積mL比為8，通過孔徑大小為0.22μm 實施例7左乙拉氯化物雜質(zhì)的去重量g和有機(jī)溶媒的體積mL比10，通過孔徑大小為0.45μm聚丙烯(或聚四氟乙烯)濾芯過以實施例 [0087]通過上述前述實施例5