實現(xiàn)腫瘤化療個體化的思考

實現(xiàn)腫瘤化療個體化的思考第一頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日癌癥威脅人類生命癌癥威脅人類生命2002年

2020年

新患者

1090萬

2000萬

全世界

死亡者

670萬

1000萬

新患者

220萬/年

死亡者

140萬/年

城市居民死因

第一位

中

國

農(nóng)村居民死因

第一位

死亡率居各種疾病首位

第二頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日抗癌藥物發(fā)展概況

研究與開發(fā)臨床評價治療腫瘤類別~60年代經(jīng)驗式方法單藥化療療效及毒性白血病、淋巴瘤60~70年代細胞增殖及藥物動力學藥動學，雙盲GCP基地白血病、淋巴瘤及實體瘤80年代~細胞毒、靶點、生物治療綜合治療，長期功效及遠期毒性白血病、淋巴瘤及實體瘤第三頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日20世紀臨床抗癌藥物發(fā)展40年代氮芥（HN2）、氨蝶呤、甲氨蝶呤（MTX）、秋水仙堿、雌激素、睪丸酮50年代馬利蘭、苯丁酸氮芥（CB－1348）、溶肉瘤素（PAM）、噻替派（TSPA）、環(huán)磷酰胺（CTX），放線菌素C、D、K，絲裂霉素C（MMC）、6－巰嘌呤（6－MP）、氟尿嘧啶（5－FU）、長春堿（VBL）、秋水仙胺、可的松、潑尼松（PDN）第四頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日60年代氮甲（N－甲酰溶肉瘤素）、甲氧芳芥（3P）、消瘤芥（AT-1258）、抗瘤氨酸、亞胺醌（A-139）、二溴衛(wèi)矛醇(DBD)、甲基芐肼（PCZ）、鏈黑霉素（STN）、博來霉素（BLM）、柔紅霉素（DNR）、阿霉素（DOX）、羥基脲（HU）、阿糖胞苷（Ara-C）、甲氮咪胺（DTIC）、L-門冬酰胺酶（ASP）、6－硫鳥嘌呤（6-TG）、長春新堿（VCR）、抗癌銻(Sb-71)70年代氯乙亞硝脲（BCNU）、環(huán)已亞硝脲（CCNU）、甲環(huán)已亞硝脲（MeCCNU）、順氯氨鉑（DDP）、丙亞胺、嘧啶苯芥、鏈脲霉素（STZ）、環(huán)胞苷（CycloC)、喜樹堿（CPT）、羥基喜樹堿（HCPT）、三尖杉酯堿（HRT）、高三尖杉酯堿（HHRT）、鬼臼噻吩甙（VM-26）、鬼臼乙叉甙（VP-16)、二甲睪丸酮、左咪唑。第五頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日80年代

阿克拉霉素、表阿霉素（EDR）、絲裂蒽醌（NVT）、干擾素（IFN）、長春酰胺（VDS）、碳鉑（CBDCA）、喃氟啶（FT207）、優(yōu)福啶（UFT）、失碳長春堿（NVB）、白介素-2、卡莫氟（HCFU）90年代

紫杉醇(paclitaxel)、紫杉特爾(taxotere)、依林特肯（CPT-11）、拓撲特肯(topotecan)、雙氟脫氧胞苷(gemcitabine)、依打曲沙(edatrexate)、吡柔吡星(THP-ADM)、全反式視黃酸（ATRA）、草酸鉑（oxaliplatin）、(xeloda)、粒細胞集落刺激因子（G-CSF)、粒細胞、單核巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF)2000年代靶點藥物、三氧化二砷等

第六頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日

抗腫瘤藥物的發(fā)展戰(zhàn)略以占惡性腫瘤90%以上的實體瘤為主攻對象從天然產(chǎn)物中尋找活性成份針對腫瘤發(fā)生發(fā)展的機理，尋找新的分子作用（酶、受體、基因）靶點高通量篩選(High-throughputscreening)高內(nèi)涵篩選(High-containscreening)新技術(shù)的導入和應(yīng)用：組合化學、結(jié)構(gòu)生物學、計算機輔助設(shè)計、基因工程、DNA芯片、藥物基因組學，蛋白組學。第七頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日抗腫瘤藥物的主要發(fā)展方向

以細胞信號傳導分子為靶點

蛋白酪氨酸激酶抑制劑(PTKI)

PI3K-AKT-mTOR信號傳導通路抑制劑

細胞周期checkpoint(chk)調(diào)控劑

以新生血管為靶點

新生血管生成抑制劑(TAI)

減少癌細胞脫落、粘附和降解抗轉(zhuǎn)移藥

針對腫瘤細胞耐藥性抗耐藥,耐藥逆轉(zhuǎn)劑

促進白血病細胞向成熟分化分化誘導劑特異性地殺傷癌細胞（抗體）導向治療增強化療和放療的療效腫瘤治療增敏劑提高或調(diào)節(jié)機體免疫功能生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑針對癌基因、抑癌基因基因治療：導入野生型抑癌基因、自殺基因、耐藥基因；反義寡核苷酸、核酸第八頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日Noselectivity；

Strongtoxicity；Resistancefrequentlyobserved；DevelopmentinCancerTherapy

Drugdevelopmenttargetingonproteintyrosinekinaseisoneofthemostpromisingfieldsincancertherapy.Conventionalchemotherapy:Newapproach：Identifymoleculartargetsspecifictocancercells,therebylimitingtoxicities；

Targetallaspectsofcancerdevelopment,notjustcellgrowth.第九頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日

蛋白酪氨酸激酶是一類具有酪氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)，它們能催化ATP上的磷酸基轉(zhuǎn)移到許多重要蛋白的酪氨酸殘基上，使其發(fā)生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導通路中占據(jù)了十分重要的地位，調(diào)節(jié)著細胞體內(nèi)生長、分化、死亡等一系列生理生化過程。Adenosine-PPP(ATP)Adenosine-PP(ADP)YYYPSubstrateTKPhosphorylatedSubstrate第十頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日蛋白酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶非受體酪氨酸激酶RRKK胞外配體結(jié)合區(qū)跨膜區(qū)胞內(nèi)激酶區(qū)AK結(jié)合區(qū)激酶區(qū)第十一頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日腫瘤組織中受體酪氨酸激酶的表達第十二頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日腫瘤組織中非受體酪氨酸激酶的表達第十三頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日RRRKKKKRRKKKKRKKsubstrateKKKKKKRRRKKKKKKKKK1RTK過量表達23異二聚化與交聯(lián)反應(yīng)4磷酸酯酶5RTK突變促分裂原信號RsubstratesubstratesubstratesubstratesubstratesubstratesubstratesubstratesubstratepYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpYpY配體過量表達形成自分泌系統(tǒng)受體酪氨酸激酶失調(diào)機理RRRRRR第十四頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日目前上市及處于臨床研究階段的受體酪氨酸激酶抑制劑及單克隆抗體ImclonePhaseIKDRIMC-1C11SU6668AstraZenecaPhaseIVEGFRZD2171AstraZenecaPhaseIKDR/EGFRZD6474BoehringerIngelheimPhaseIEGFRBIBX-1382Wyeth-AyerstPhaseIEGFR/HER2EKB-569CelltechPhaseI/IIPDGFRCDP860Novartis/ScheringAGPhaseI/IIKDR/PDGFR/c-KitPTK787/ZK224584GlaxoWellcomePhaseI/IIEGFR/HER2GW572016Pfizer/Warner-LambertPhaseI/IIPan-ErbBCI1033NovartisPhaseI/IIEGFRPKI166PfizerOnsalePDGFR/KDR/KIT/FLT3SU11248PfizerPhaseIIIKDRSemaxanibTM(SU5416)Roche/OSIPhaseIIIEGFRTarcevaTM(OSI-774)ImclonePhaseIIIEGFRCetuximabTM（IMC-C225)AstraZenecaOnsaleEGFRIressaTM(ZD1839)GenentechOnsaleHER2/neuHerceptinTMNovartisOnsaleBcr-Abl/PDGFR/c-KitGleevecTM(STI571)研發(fā)機構(gòu)研發(fā)階段

分子靶點藥物品稱OnsaleVEGFAvastinTMGenentechPDGFR/KDR/FGFRPhaseIIPfizer第十五頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日Somekeyproblemsinmoleculartargettherapybytyrosinekinaseinhibitor

Howdowedealwiththeresistancetocancertherapy?Whatarethepropermoleculartargetsforcancers?Whichismoreeffectiveforcancertherapy,specificinhibitororbroad-spectruminhibitor?Whatisthecorrectwaytoevaluatetyrosinekinaseinhibitorsintheclinic?Combinationwithconventionalchemotherapy第十六頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日抗癌藥物研究新趨勢抗癌新藥研究的策略變化1、目的性2、方法學改進3、增加體外試驗初篩的指標4、藥源方面5、成果轉(zhuǎn)化6、信息處理第十七頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日研究方法改進體外

瘤細胞直接損害試驗：美藍法、細胞拒染法、MTT、MTX、SRB、熒光測定法、ATP化學發(fā)光法、51Cr釋放法等。

腫瘤細胞體外培養(yǎng)：克隆形成能力測定法。

缺點：經(jīng)代謝后起作用的藥物無法檢測。體內(nèi)自發(fā)性腫瘤誘發(fā)性腫瘤鼠細胞移植瘤模型裸鼠移植瘤模型第十八頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日抗癌藥物篩選流程選擇靶分子1、純化靶分子、建立篩選方法2、細胞毒篩選藥物設(shè)計組合化學庫發(fā)現(xiàn)先導化合物天然產(chǎn)物篩選化合物庫篩選

藥效學、毒性研究

構(gòu)效關(guān)系分析，化學修飾候選藥物（苗頭化合物）第十九頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日第二十頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用的藥理學基礎(chǔ)目的：減少藥物毒性（解救治療），以保證抗癌藥物能使用足夠劑量。通過各種機制加強抗癌藥物的療效，而不增加毒性。防止或延緩抗藥性的產(chǎn)生。第二十一頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日抗癌藥物治療原則對藥物敏感的腫瘤，愈早使用藥物，獲得的治療效果愈佳。要恰當?shù)刂贫ㄓ盟幏桨?，針對不同病情，選擇周期特異性藥或周期非特異性藥，運用大劑量沖擊、間歇中量脈沖治療或小劑量長期連續(xù)給藥。多藥合用的效果勝于單一藥物，幾種藥物聯(lián)合使用對腫瘤殺傷的效果增強，使瘤細胞不易恢復或產(chǎn)生抗藥性，可彌補一種藥物選擇性不高的缺點?；焸€體化:(5R):Rightdrug,Rightdose,Righttime,Rightadministration,Rightpatient第二十二頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日Rightdrug腫瘤藥敏試驗指導藥物選擇2.循證醫(yī)學原則3.聯(lián)合化療原則第二十三頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日通過抗腫瘤藥物體外藥敏試驗

實現(xiàn)化療藥物個體化

第二十四頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日研究目的：

通過抗腫瘤藥物的體外藥敏試驗，指導臨床組合化療方案，實現(xiàn)抗腫瘤藥物個體化。第二十五頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日立題依據(jù)腫瘤化療有二大障礙：抗癌藥物毒性腫瘤細胞的抗藥性不同類型的腫瘤，對化療藥物的敏感性不同；同一種腫瘤，不同的患者，對化療藥物的敏感性也不相同。第二十六頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日與抗菌藥敏比較，抗腫瘤藥物藥敏試驗更有必要抗菌藥物藥敏抗腫瘤藥物藥敏藥譜廣窄藥效好欠佳應(yīng)用常單藥常聯(lián)合副作用

小大對病情影響小大價格小大耐藥菌株耐藥個體抗藥

第二十七頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日目前，腫瘤化療方案的選擇原則：依據(jù)文獻報道醫(yī)生經(jīng)驗病人的身體狀況及經(jīng)濟能力等。缺乏科學的、直接的指導臨床選用化療方案的指標。第二十八頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日抗腫瘤藥物藥敏試驗研究的狀況單細胞懸液的藥敏試驗（MTT、MTX、ATP）（簡單，早出報告，但成功率低，可靠性差）裸鼠移植瘤藥敏試驗（計算抑瘤率）（可靠性強，但復雜，不易推廣，費用貴，時間長）濾紙支持的組織塊培養(yǎng)，MTT法結(jié)合圖像分析系統(tǒng)的藥敏試驗。（方法較簡單、容易推廣、成功率高、實驗周期短(5天)、模擬體內(nèi)微環(huán)境、具有內(nèi)參照、結(jié)果直觀、可靠等特點）第二十九頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日研究內(nèi)容和技術(shù)路線建立藥敏試驗系統(tǒng)腫瘤標本組織塊，培養(yǎng)1天圖像分析，讀取加藥前讀數(shù)加藥培養(yǎng)4天圖像分析，讀取加藥后讀數(shù)計算抑瘤率IR(%)=(1-C/AD/B)100ADCB12Ctr第三十頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日第三十一頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日創(chuàng)新性組織塊培養(yǎng)比單細胞培養(yǎng)更接近體內(nèi)環(huán)境。濾紙支持培養(yǎng)更接近腫瘤血供系統(tǒng)。具有內(nèi)對照校正系統(tǒng)?？焖伲?天出結(jié)果）。圖像分析，結(jié)果直觀。經(jīng)臨床應(yīng)用驗證外推臨床，指導臨床用藥，實現(xiàn)化療藥物個體化。第三十二頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日循證醫(yī)學原則盡可能選擇符合循證醫(yī)學的藥物符合現(xiàn)代醫(yī)學理論第三十三頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日聯(lián)合化療原則第三十四頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日從作用機制上考慮聯(lián)合用藥多靶點，協(xié)同；同靶點，常拮抗，但烷化劑例外。對聯(lián)合化療的生化途徑可分為3種：1、序貫抑制：ABC酶1（E1）酶2（E2）抑制劑1（I1）抑制劑2（I2）

羥基脲(核苷還原酶）

Ara-C（DNA多聚酶）MTX5FU第三十五頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日2、同時抑制即產(chǎn)生同一產(chǎn)物的2條生化途徑同時被抑制。

A

C

B如脫氧胸苷激酶（TK為E1）的抑制劑（I1）與胸苷合成酶（TMPS）的抑制劑（I2）合用。目前尚無成功的例子。E1E2I1I2第三十六頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日3、互補性抑制其特點是抑制劑（I2）直接影響或改變一種終產(chǎn)物，而另一種抑制劑（I1）則阻止生成這種終產(chǎn)物的生物合成途徑。如：Dox+Ara-CDox嵌入DNA，干擾其功能。

Ara-C抑制DNA多聚酶，抑制DNA合成。

DDP＋5FU

CTX＋Ara-C第三十七頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日從藥動學關(guān)系上考慮聯(lián)合用藥一、藥物轉(zhuǎn)運及胞內(nèi)濃度關(guān)系進入：大多被動擴散；排出：主動轉(zhuǎn)運1、VCR+MTXVCR抑制MTX外排2、兩性霉素B促進5-FU、BLM被細胞攝?。ǜ淖兡ねㄍ感杂嘘P(guān)）第三十八頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日影響藥物的生物轉(zhuǎn)化影響藥物的激活CTXP450磷酰胺氮芥FT-207苯巴比妥（+）5-FU第三十九頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日影響藥物滅活作用Ara-C阿糖尿苷（滅活）6-MP硫代黃嘌呤硫尿酸胞苷脫氨酶四氫尿苷（THU）（—）黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇（—）第四十頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日從細胞增殖動力學上考慮聯(lián)合用藥一、同步化作用（synchronization)VCR同步化CTX（淋巴瘤）二、招募作用（recruitment)

對負荷大的腫瘤先用周期非特異性藥物，使腫瘤縮小，并招募大比例的癌細胞（G0）進入周期，再用周期特異性藥物。如漿細胞瘤先用CTX作為招募療程，再用Ara-C。要想將數(shù)目較大的腫瘤細胞群殺滅，則必須連用幾個反復療程。各療程之間的間歇期要求足夠長，讓正常組織（骨髓等）恢復。（3-4周）12-24h第四十一頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日從藥物毒性方面考慮聯(lián)合用藥（一）減少毒性的重疊骨髓抑制不明顯藥物：BLM、VCR、L-ASP肺毒性：BLM（纖維化）、MTX、白消安肝毒性：L-ASP、MTX、6-MP、BCNU腎毒：DDP、MTX（二）降低藥物毒性降低MTX毒性：MTX+甲酰四氫葉酸（CF）降低IFO毒性：巰乙磺酸鈉+IFO，降低化學性出血性膀胱炎。第四十二頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日使用非抗癌藥以加強抗癌藥效力+CF增加5-FU與胸苷合成酶的穩(wěn)定性

+乙炔尿嘧啶（抑制5-FU降解限速酶雙氫嘧啶脫氫酶）天然來源抗癌藥如Dox+MDR逆轉(zhuǎn)劑5-FU第四十三頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日Rightdose群體代謝組學的數(shù)理模式指導個體用藥劑量細胞周期特異性與細胞周期非特異性藥物第四十四頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日遺傳背景代謝酶學藥物的相互作用其他群體代謝組學的數(shù)理模式指導個體用藥劑量第四十五頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日周期特異性與周期非特異性藥物周期非特異性藥

療效與劑量成正比，呈劑量依賴性，以大劑量沖擊治療為宜。周期特異性藥物

給藥具有時間依賴性，宜小劑量持續(xù)給藥。第四十六頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日大劑量沖擊治療較好者，如CTX、Dox、CCNU較大量脈沖治療較好，如MTX、MMC、5FU等

間歇給藥，在給藥天要分次用較好，如Ara-C、VM-26間歇或連續(xù)用藥對療效影響不大，如放線菌素D等每日用藥較好，如巰嘌呤、甲基芐肼。每日分次用藥較好，L-門冬酰胺酶。第四十七頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日Righttime何時給藥?（早／時辰藥理）持續(xù)時間?（５ＦＵ）療程?（４－６療程？維持治療）第四十八頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日Rightadministration依劑型而定灌注（５ＦＵ）介入（ＣＴＸ？Xeloda?)第四十九頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日Rightpatient分子病靶點藥物分子突變第五十頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日一些新靶點藥物第五十一頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日第五十二頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日新的治療藥物—Gleevec《時代》雜志

原名STI571

口服用藥專一性強，直接攻擊腫瘤細胞毒副作用小，對正常細胞影響很小

2001年5月美國食品與藥物管理局（FDA）批準Gleevec上市，用于治療慢性粒細胞白血?。〉谖迨?，共一百三十三頁，2022年，8月28日STI-571化學結(jié)構(gòu)式

第五十四頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日1988年合成并開始研究。1998年6月首次在人體試驗。2001年5月被FDA迅速批準。臨床應(yīng)用：慢性粒細胞性白血?。–ML）也試用于胃腸間質(zhì)瘤(GIST)，小細胞肺癌(SCLC)，隆凸性皮膚纖維瘤(DP)等。第五十五頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日CML與BCR-Abl表達

Ph基因：

9號染色體上的原癌基因c-ABL易位至22號染色體上的BCR，產(chǎn)生BCR-ABL融合基因，并編碼產(chǎn)生BCR-ABL融和蛋白。與正常的基因產(chǎn)物c-ABL相比，前者的酪氨酸激酶活性提高了數(shù)倍。

第五十六頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日BCR-Abl的信號傳導及凋亡通路

第五十七頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日STI571作用機制

競爭性抑制酶與ATP的結(jié)合來抑制激酶活性，阻斷酪氨酸激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，徹底切斷了異常的酪氨酸激酶的信號傳導，從而達到抗腫瘤的目的。第五十八頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日Imatinib治療CML：Ⅲ期結(jié)果療效評價Imatinib400mgIFN+Ara-C血液學完全緩解（CHR）97%69%細胞遺傳學顯效（MCR）87%35%細胞遺傳學完全緩（CCR）76%14%不能耐受(Intolerance)3%31%病變惡化（PD）3%8.5%注：初治慢性期CML1106例第五十九頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日ResistanceofSTI-571toCML第六十頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日BMS-354825

DualInhibitorofSrcfamilykinaseandAblInhibitmostofBcr-AblmutantseffectivelyShahetalScience2004第六十一頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日ClinicalstudiesonBMS-354825PhaseItrialinCMLpatientswhohadrelapsedonSTI-571Bcr-AblmutationstatusdeterminedforallpatientspriortotherapyChronicAcceleratedBlast*Hematologicresponse33/366/815/19-complete3156-partial219Cytogenicresponse13/291/69/15-Major818-complete506*resistanceseeninsomepatientsduetoT315IAblmutationUCLA/MDAnderson–fromSawyers第六十二頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日Imatinib治療CML：小結(jié)FDA批準治療各期CML對慢性期的血液學和遺傳學療效顯著優(yōu)于IFN-a+Ara-C；對IFN失效者CR48%，91%維持>2年加速期療效比慢性期差，療效和生存600mg/日>400mg/日急變期療效比化療好，先用作為橋梁過渡到干細胞移植提高單藥劑量或與IFN、Ara-C合用安全性好與異基因干細胞移植如何結(jié)合需探索第六十三頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日Imatinib治療GIST療效及生存遠超過聯(lián)合化療提高劑量未能改善療效和生存療效與突變有關(guān)(外顯子11突變>外顯子9>無突變)進一步探索：鞏固、維持療效；新輔助化療的價值。第六十四頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日毒副作用

病人多能良好耐受。最常見的副作用有惡心、嘔吐、腹瀉、水腫、肌痛，反應(yīng)多為輕微。少數(shù)病人可見肝酶升高，血小板減少癥，中性粒細胞減少癥，剝脫性皮炎等較為嚴重的副作用。第六十五頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日癌靈1號（As2O3)第六十六頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日1972年，哈爾濱醫(yī)科大學的張亭棟醫(yī)師發(fā)明了癌靈1號。

1992年，孫鴻德等報道癌靈1號治療急性早幼粒細胞白血病(ＡＰＬ)32例，完全緩解率(CR)達65%。其中一半存活5年以上。1999年As2O3正式通過了SDA審批。2000年9月25日作為治療APL的新藥通過FDA的審批。第六十七頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日APL

與PML-RARα蛋白

絕大多數(shù)具有特征的ｔ(15;17)染色體易位，累及15號染色體上早幼粒細胞性白血病基因(PML)和17號染色體上的維甲酸受體基因(RARα)，產(chǎn)生異常的PML-RARα融合基因，表達癌蛋白PML-RARα。第六十八頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日第六十九頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日第七十頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日第七十一頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日抗腫瘤作用機理

降解PML-RARα蛋白。誘導腫瘤細胞分化作用。通過線粒體依賴性通路誘導細胞凋亡。通過原漿毒及過氧化自由基發(fā)揮抗腫瘤作用。

抑制GTP與微管蛋白結(jié)合，從而抑制微管聚合，使細胞停止于M期。第七十二頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日抗藥性問題既存在先天性耐藥，也存在獲得性抗藥?？赡懿皇荕DR譜藥物。與反式維甲酸無交叉抗藥性。第七十三頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日治療非小細胞肺癌的新藥——Iressa選擇性抑制EGFR酪氨酸激酶：EGFR(ErbB-1)：IC50=0.033μMOthercellularkinases：IC50>3

μM2002年7月，Iressa在日本被批準用于治療不可手術(shù)的或者是復發(fā)的非小細胞性肺癌。2003年5月，Iressa又被美國FDA批準用于治療經(jīng)過標準含鉑類方案和紫杉萜化療后仍繼續(xù)惡化的晚期非小細胞肺癌患者。

第七十四頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日TheresultsofIressaNon-small-celllungcancerTrialsAssessingCombinationTreatment(INTACT)1and2

INTACT-1

INTACT-2

Gefitinib500

mg/dGefitinib250

mg/dPlacebo

Gefitinib500

mg/dGefitinib250

mg/dPlacebo

Completeresponse(%)2.13.00.90.62.31.0Partialresponse(%)47.647.243.231.532.732.5Overallresponserate(%)49.750.244.132.135.033.5Mediansurvivaltime(months)9.929.8611.078.749.829.921-yearsurvival(%)434145374142Timetoprogression(months)5.555.855.984.675.325.06第七十五頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日SU5416、SU6668、SU11248DrugTargetClinicaldevelopmentSU5416KDRPhaseⅢ(STOP)SU6668KDR、PDGFRβPhaseⅡ(STOP)SU11248KDR、PDGFRβ、c-Kit、FLT3PhaseⅢ

Recentstudiessuggestedthatbroad-spectrumtyrosinekinaseinhibitorsoftenhavegreaterpotentialsinpreclinicalandclinicalanti-tumoractivitiesthanspecificinhibitorsfortheymightovercomeredundanciesandcrosstalkingrowthsignalingpathwaysoftumorcells.

?第七十六頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日SU11248Oxindole,ATPcompetitiveOrallybioavailableTargetstumorproliferation,angiogensis,andthestromalcompartmentInhibitsVEGFR,PDGFRatlownMAlsoinhibitsc-KitandFlt3,whicharemutatedinGISTandAMLrespectivelyMendeletal,ClinCancerRes,2003KinaseIC50(mM)KinaseIC50(mM)KDR0.009±0.002Abl0.8PDGFR?

0.008±0.003IGFR-12.4Kit0.001-0.01Met4Flt30.08-0.25EGFR>10Src0.6cdk2>10第七十七頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日ClinicalstudiesonSU11248PhaseIIactivityagainstrenalcellcancer(RCC)-

24%PR(n=63)-46%SD-Motzeretal,ASCO(2004)

actingasanangiogensisinhibitor?PhaseI/IIactivityagainstGleevec-refractoryGIST-54%showednoprogression(>6mon)-13%PR-Demetrietal,ASCO(2004)-Trialrecentlystopped

efficacyendpointsuccessfullymetModifiedfromLeopold第七十八頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日TarcevaandIressaintreatmentofNSCLCOralATP-competitiveEGFRspecificinhibitordevelopedbyOSI,Roche,Genentech.OralEGFRtyrosinekinaseinhibitordevelopedbyAstraZeneca第七十九頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日ComparisonofPhaseIIstudiesofTarceva&IressainNSCLCa

StudyStudyarms(no.ofpatients)ResponserateStablediseaseDisease-controlrateOverallsurvival1-yearsurvivalPerez-Soleretal.Tarceva[150mg/day(n=57)]12%39%51%8.4mos.40IDEAL1Iressa[250mg/day(n=103)versus500mg/day(n=106)]18versus19%36versus32%54versus51%7.6versus8.0mo35versus30IDEAL2Iressa[250mg/day(n=102)versus500mg/day(n=114)]12versus9%31versus27%43versus36%6.5versus5.9mo29versus24Shepherdetal.Docetaxel[75mg/m2(n=55)versusBSC(n=100)]7.1%versusNA47.3%versusNA54.4%versusNA7.5versus4.6mo37versus11aNSCLC,non-smallcelllungcancer;NA,notavailable.第八十頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日阿瓦斯?。ˋvastinTM

）

通用名Bevacizumab

由Genentech公司生產(chǎn)重組的人類單克隆抗體，拮抗血管內(nèi)皮生長因子VEGF

有效抑制腫瘤新生血管生成

第八十一頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日Pre-ClinicalClinicalStudiesNDAReviewINDPhaseIIPhaseIIIBLAhumanizationofantibodytargetedagainstVEGF1997199719981999Sept2003PhaseIGenentech公司的抗癌新藥Avastin于2004年2月26日獲得美國食品和藥品管理局（FDA)的批準上市用于一線治療晚期結(jié)直腸癌，這是世界上首個批準上市的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF)抑制劑。首個批準上市的VEGF抑制劑——Avastin第八十二頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日C225研究現(xiàn)狀第八十三頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日通用名與商品名:西妥昔單抗，愛必妥，Cetuximab，Erbitux，IMC-C225廠商、上市時間及地點：ImCloneSystems，F(xiàn)eb12,2004，美國（March2,2006頭頸癌）分類及結(jié)構(gòu)：人/鼠嵌合單克隆抗體，IgGl，152kD（EMD-72000

）靶點及靶點檢測：EGFR,HER1/c-ErbB-1，需要主要作用機制：抑制EGFR，阻斷信號傳導適應(yīng)證：轉(zhuǎn)移性大腸癌及頭頸部腫瘤療效：與CTP-11合用治療其他化療失敗的晚期大腸癌，腫瘤緩解率22.9%，腫瘤進展延遲4.1個月。如果CPT-11已經(jīng)治療失敗，可單獨使用，腫瘤反應(yīng)率10.8%，腫瘤進展延遲1.5個月。主要副作用：過敏反應(yīng)，呼吸困難，低血壓

第八十四頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日EGFR家族、結(jié)構(gòu)及生物學性質(zhì)第八十五頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日EvolutionofEGFR–HERmodule

第八十六頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日Twofactorsdeterminethefateofinternalisedreceptorcomplexes

第八十七頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日EGFRsignallingnetwork

第八十八頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日EGFRsignalingpathwayandapproachestoinhibitingtheEGFR

第八十九頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日EGFRsignaltransductionandcetuximab

第九十頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日EGFRexpressionindifferenttumourtypesTumourtypeProportionoftumoursexpressingEGFR(%)Colon25–77Irinotecan-refractorycolon72–82Headandneck43–100Pancreatic30–95NSCLC32–84Renal50–93Breast14–91Ovarian35–70Glioma40–63Bladder72第九十一頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日分子靶點：IMC-C225對EGFR親和力較EGF、TGF-α強，能競爭性地與EGFR結(jié)合，（Kd=0.39），它可阻斷EGF誘導的EGFR的磷酸化。IMC-C225可促發(fā)EGFR受體的內(nèi)吞降解從而減少其細表面密度，進而減弱細胞生長信號的傳遞，這有助于它對腫瘤生長的抑制作用。降低VEGF、堿性成纖維細胞生長因子(b-FGF)、白介素-8(IL-8)表達，抑制血管生成。抑制bcl-2表達，增加bax表達，促進細胞凋亡。第九十二頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日DifferentlevelsofEGFRexpressionweredetectedinthecolorectaltumorcelllines

第九十三頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日A-D,effectsofcetuximabaloneandonEGF-inducedHER-2/neu,EGFR,ERK1/2andAKTphosphorylationinhumanNSCLCcelllinesH332,H292A549,H157andH520第九十四頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日Theeffectsof4-hourcetuximabtreatmentaloneversus15-minutetreatmentofEGFaloneonEGFRphosphorylationsitesinvolvedindownstreamsignalingpathwaysintheNSCLCcelllineH322第九十五頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日體外抗腫瘤作用：不強，具有一定的EGFR表達依賴性，但也有例外。抑制腫瘤細胞生長不同細胞株抑制率不同，一般為15%~50%。IMC-C225明顯增強其他抗腫瘤藥物如紫杉醇、吉西他濱、拓樸替康等體外抗腫瘤作用。體內(nèi)抗腫瘤作用：

IMC-C225具有明顯的體內(nèi)抗腫瘤作用。與多種傳統(tǒng)抗癌藥物合用，具有協(xié)同體內(nèi)抗腫瘤作用。與靶點藥物如ZD647合用，具有協(xié)同體內(nèi)抗腫瘤作用。同時，具有放療增敏作用。第九十六頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日A,cetuximabdoesnotinhibittheproliferationofATCcelllineAROB,cetuximabenhancestheantiproliferativeeffectsofirinotecanC,cetuximabdoesnotinducetheapoptosisofATCcelllineAROD,cetuximabenhancestheproapoptoticeffectsofirinotecan

第九十七頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日MicebearingorthotopicATCxenograftsweretreatedwithcetuximab,irinotecan,orbothcetuximabandirinotecan

第九十八頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日Kaplan-MeiersurvivalcurveshowingtheeffectsofcetuximabandirinotecanonthesurvivalofnudemicebearingorthotopicATCxenografts

第九十九頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日AntitumoractivityofcisplatinandMAb225onestablishedA431tumorxenografts

第一百頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日AntitumoractivityoftopotecanandIMC-C225onestablishedGEOtumorxenografts

第一百零一頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日aBasallevelsofEGFRphosphorylationinthefourcelllinesculturedinaFCS-freemedium.bEffectofcetuximabonEGF-inducedEGFRphosphorylationincoloncancercelllines

第一百零二頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日InvitroeffectofL-OHPcombinedwithcetuximabinHCT-8,HT-29,HCT-116andSW620humancolorectalcarcinomacelllines

第一百零三頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日EffectofL-OHPcombinedwithcetuximabonthegrowthofHCT-8(a),HT-29(b),SW620(c)andHCT-116(d)colorectaltumorxenografts

第一百零四頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日CellgrowthinhibitiondidnotalwayscorrelatewithEGFRexpressionlevel

Growthinhibitoryeffectsofasingleadministrationof100nmol/LcetuximabonapanelofNSCLCcelllineswithhigh,moderate,low,andnoEGFRexpressionusingMTTassays第一百零五頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日A-B,effectsofcetuximabcombinedwithradiationonH226(EGFR-positive)andH520(EGFR-negative)NSCLCxenograftsinathymicmice第一百零六頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日AntitumoractivityofIMC-C225incombinationwithradiotherapyinsquamouscellcarcinomaxenografts

第一百零七頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日Synergisticeffectsofanti-EGFRantibodiesplusradiationonA431tumourxenografts

第一百零八頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日A-B,effectsofcetuximabcombinedwithradiationandcisplatinonhumanH292andH520NSCLCxenograftsinathymicnudemice

第一百零九頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日Cetuximabplusradiotherapy(RTX)insquamouscellcarcinomaoftheheadandneck

第一百一十頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日PhaseIandIIclinicaltrialswithIMC-225第一百一十一頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日ClinicalactivitiesofcetuximabRegistrationTrials:ColorectalcarcinomasHeadandneckcarcinomasLungcarcinomasPancreaticcarcinomas第一百一十二頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日PhaseIItrialsofcetuximaboncolorectalcancer第一百一十三頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日CetuximabphaseIINSCLCtrials第一百一十四頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日PhaseIIandIIIclinicaltrialswithIMC-C225in

chemo-naiveandchemorefractorypatientsPRpartialresponse;EGFRepidermalgrowthfactorreceptor;5-FU5-fluorouracil;SDstabledisease;CRcompleteresponse;FAfolinicacid;MRminorresponse;ORobjectiveresponse.第一百一十五頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日Adverseevents第一百一十六頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日進入臨床的細胞周期調(diào)節(jié)劑第一百一十七頁，共一百三十三頁，2022年，8月28日FlavopiridolNCI篩選得到的類黃酮物質(zhì)與ATP競爭抑制CDK1、2和4也能使CDK調(diào)控酪氨酸和蘇氨酸磷酸化能力丟失使細胞阻滯在G2/M期和G1/S期是第一個用于臨床試驗的CDK抑制劑現(xiàn)進入臨床IV期研究UCN－01原始化合物staurosporine從鏈霉菌中分離得到激活CDK1和CDK2，使受損傷細胞進入M期，引起凋亡抑制CHK1，提高DNA損傷劑如放射線，順鉑和絲裂霉素引起的凋亡現(xiàn)進行臨床I期研究第一百一十八頁，共一百