核苷酸代謝醫(yī)學(xué)

第八章核苷酸代謝

掌握：嘌呤和嘧啶從頭合成的原料、部位、限速酶、合成特點(diǎn)理解：嘌呤和嘧啶核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)特點(diǎn)掌握：嘌呤和嘧啶分解代謝的特點(diǎn)及終產(chǎn)物熟悉：脫氧核苷酸的合成熟悉：抗代謝物的作用機(jī)理和臨床意義學(xué)習(xí)目標(biāo)核酸的消化與吸收概述食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶核苷酸的生物學(xué)功用作為核酸合成的原料體內(nèi)能量的利用形式參與代謝和生理調(diào)節(jié)組成輔酶活化中間代謝物第一節(jié)

嘌呤核苷酸的合成與分解代謝

MetabolismofPurineNucleotides嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP從頭合成途徑：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸，稱為從頭合成途徑。補(bǔ)救合成途徑：利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的反應(yīng)過(guò)程，合成嘌呤核苷酸，稱為補(bǔ)救合成途徑，或重新利用途徑。一、嘌呤核苷酸的合成存在從頭合成和補(bǔ)救合成兩種途徑

肝（主要）、小腸和胸腺細(xì)胞的胞液，而腦、骨髓則無(wú)法進(jìn)行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成1.合成部位2.合成原料：氨基酸(Gly、Gln、Asp)、一碳單位、CO2、磷酸核糖嘌呤堿合成的元素來(lái)源CO2天冬氨酸一碳單位甘氨酸

一碳單位谷氨酰胺（酰胺基）左一碳右一碳中間夾著甘氨酸頭頂二氧化碳腳踩谷氨酰胺肩挑天冬氨酸3.過(guò)程(1)IMP的合成(2)AMP和GMP的生成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMPAMPGMPH2N-1-R-5′-P（5′-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶R-5-PATP磷酸核糖焦磷酸(PRPP)Gln(N9)5-磷酸核糖胺(PRA)Gly(C4,C5,N7)PRPP合成EN5,N10-甲炔FH4(C8)H2OCO2(C6)Asp(N1)延胡索酸N10-甲酰FH4(C2)H2OIMP酰胺轉(zhuǎn)移EGln(N3)CHNCCCNNNCR-5’-POOOCH2OHOHOH~PPPAMP①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶AMP和GMP的生成AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶GTP和ATP的合成嘌呤環(huán)是在磷酸核糖分子上逐步合成的。5.嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)4.嘌呤核苷酸從頭合成的限速酶：PRPP合成酶、酰胺轉(zhuǎn)移酶6.能量消耗:IMP的合成需5個(gè)ATP，6個(gè)高能磷酸鍵。AMP或GMP的合成又需1個(gè)ATP。7.從頭合成的調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑1.定義腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(APRT)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)2.參與補(bǔ)救合成的酶腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi3.合成過(guò)程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP

自毀容貌綜合征/Lesh-Nyhan綜合征缺乏HGPRT酶X-聯(lián)鎖(GeneonX)男性多發(fā)特征：嘌呤代謝高200倍尿酸水平高痙攣神經(jīng)系統(tǒng)缺陷攻擊性行為自殘4.補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和原料。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。（三）脫氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上進(jìn)行（N代表A、G、U、C等堿基）dNDP

+

ATP

激酶dNTP+ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶(FAD)脫氧核苷酸的生成（四）嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等抗代謝物是嘌呤合成過(guò)程中所需原料的類似物。由于結(jié)構(gòu)上的相似性，它們主要以競(jìng)爭(zhēng)性抑制的方式來(lái)干擾或阻斷嘌呤核苷酸的合成代謝。嘌呤核苷酸的抗代謝物具有抗腫瘤作用。次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)

SH|CNNC|||CHCC|NNH2NH6巰基鳥嘌呤O||CNHNC|||NHCC|NNH2NH8氮雜鳥嘌呤ONH2|||H2N-C-CH2-CH2-CH-COOH谷氨酰胺

ONH2|||氮雜絲氨酸N+=N-CH2-C-O-CH2-CH-COOH（重氮乙酰絲氨酸）ONH2|||6重氮5氧正亮氨酸N+=N-CH2-C-CH2-CH2-CH-COOH

COOH

（CH2）2

CO-NH-CHCOOH-CH2-NH2NOH105四氫葉酸（FH4）NNNN7

NH2|ROCOOHCN|||H|NCC——CH2--N-——C——N-CH|||||CCCHCH2

|NN|H2NCH2|COOHR=H氨蝶呤R=CH3

氨甲蝶呤（MTX）甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX二、嘌呤核苷酸的分解代謝1.分解部位：肝、腎及小腸2.分解過(guò)程：AMPIMPGMP腺苷次黃苷鳥苷OH|CNNC|||CHHCCNNH

OH|CNNC|||CHCC|NNHNH2OH|CNNC|||CHCC|NNHOHOH|CNNC|||C——OHCC|NNHOH黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶次黃嘌呤黃嘌呤鳥嘌呤尿酸嘌呤核苷酸的分解代謝終產(chǎn)物3.嘌呤分解的特點(diǎn)：嘌呤環(huán)不被水解4.嘌呤分解的終產(chǎn)物：尿酸5.高尿酸血癥與痛瘋：正常人血尿酸含量為：0.12~0.36mmol/L(2~6mg/dl)

女性：0.21mmol/L(3.5mg/dl)

男性：0.27mmol/L(4.5mg/dl)痛風(fēng)癥：血尿酸超過(guò)8mg/dl時(shí)，尿酸鹽結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨及腎等處，而形成痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，尿路結(jié)石及腎疾病。痛風(fēng)一般間歇性發(fā)作，發(fā)病時(shí)以拇趾關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、及指關(guān)節(jié)等部位的紅腫熱痛為主要癥狀，發(fā)作起來(lái)痛如針刺、刀割，往往步履艱難、連日高燒不退。一般病程超過(guò)5年的患者會(huì)出現(xiàn)痛風(fēng)結(jié)石，痛風(fēng)結(jié)石可導(dǎo)致關(guān)節(jié)嚴(yán)重變形，使患者無(wú)法正常行走，甚至無(wú)法握取筆、書、筷子等日常物品，嚴(yán)重影響日常生活。

痛風(fēng)結(jié)石痛風(fēng)癥的治療機(jī)制鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇黃嘌呤氧化酶PRPP嘌呤核苷酸嘌呤尿酸從頭合成補(bǔ)救合成分解代謝5-磷酸核糖PRPP合成酶食物別嘌呤醇別嘌呤醇別嘌呤核苷酸第二節(jié)

嘧啶核苷酸的合成與分解代謝MetabolismofPyrimidineNucleotides嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)（一）嘧啶核苷酸的從頭合成多數(shù)組織器官，主要是肝細(xì)胞胞液1.合成部位2.合成原料氨基酸(Asp、Gln)、CO2、一碳單位(合成dTMP)、磷酸核糖一、嘧啶核苷酸的合成同樣有從頭合成與補(bǔ)救合成兩條途徑嘧啶合成的元素來(lái)源天冬氨酸氨基甲酰磷酸Gln，CO23.合成過(guò)程(1)尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸

兩種氨基甲酰磷酸合成酶的比較--------------------------------------------------------------------------------

氨基甲酰磷酸合成酶I氨基甲酰磷酸合成酶II(CPSI)(CPSII)---------------------------------------------------------------------------------分布線粒體（肝）胞液（所有細(xì)胞,

主要是肝細(xì)胞）氮源氨谷氨酰胺變構(gòu)激活劑N-乙酰谷氨酸無(wú)反饋抑制劑無(wú)UMP（哺乳動(dòng)物）功能參與尿素合成參與嘧啶合成----------------------------------------------------------------------------------(2)胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶