2022乳腺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識(shí)

2022乳腺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識(shí)（全文）摘要骨骼是乳腺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，約占所有轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的60%?75%。骨轉(zhuǎn)移灶形成的軟組織包塊可對(duì)周圍重要神經(jīng)血管形成壓迫，導(dǎo)致肢體局部功能喪失，骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫及高鈣血癥等骨相關(guān)事件的出現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的自主活動(dòng)能力及生存質(zhì)量。為早期識(shí)別乳腺癌骨轉(zhuǎn)移、控制骨轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展并對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，從而改善患者的生存質(zhì)量，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)骨腫瘤和骨轉(zhuǎn)移瘤專業(yè)委員會(huì)組織編寫《乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)》，以期對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的診療給予指導(dǎo)與幫助。關(guān)鍵詞：乳腺癌；骨轉(zhuǎn)移；專家共識(shí)；近年來，我國(guó)腫瘤發(fā)病率以及死亡率呈逐年升高趨勢(shì)，自2010年起，腫瘤已經(jīng)成為首要死亡原因［1］。乳腺癌是影響女性健康的首要惡性腫瘤，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2018年全球確診超過210萬例，死亡約63萬例［1,2。在我國(guó)，其發(fā)病率和死亡率分列女性惡性腫瘤第1位及第5位，人標(biāo)化率分別為31.54/10萬及6.67/10萬，年均新發(fā)病例約26.86萬例，因病死亡6.95萬例⑶。骨骼是乳腺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，約占所有轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的60%?75%［2,4。研究發(fā)現(xiàn)激素受體陽(yáng)性型乳腺癌更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移［2］。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移是乳腺癌發(fā)展的特殊階段，治療方案的選擇存在一定困難。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的診療提倡多學(xué)科共同協(xié)作(multipledisciplinarytreatment,MDT)，合理而有計(jì)劃的為患者制定個(gè)體化的綜合治療方案，治療目的是為了緩解癥狀，減緩腫瘤進(jìn)展，改善患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間［2］。本專家共識(shí)基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，力求為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床診療提供幫助與指導(dǎo)。1乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移在臨床上多表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的溶骨性病變，少數(shù)患者表現(xiàn)為溶骨成骨混合性病變。骨轉(zhuǎn)移灶破壞骨的生理結(jié)構(gòu)與機(jī)械強(qiáng)度，常伴有中重度骨痛，嚴(yán)重者可發(fā)展為病理性骨折。骨轉(zhuǎn)移灶形成的軟組織包塊可對(duì)周圍重要神經(jīng)血管形成壓迫，導(dǎo)致肢體局部功能喪失。骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫及高鈣血癥等骨相關(guān)事件(skeletal-relatedevents,SREs)的出現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的自主活動(dòng)能力及生存質(zhì)量［4］。2乳腺癌骨轉(zhuǎn)移評(píng)估與診斷方法對(duì)疑似乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者應(yīng)進(jìn)行充分的治療前評(píng)估。包括病情評(píng)估、預(yù)期生存評(píng)估、影像學(xué)評(píng)估、病理學(xué)及生物化學(xué)標(biāo)志物評(píng)估。對(duì)既往有乳腺癌病史且出現(xiàn)或可能出現(xiàn)骨相關(guān)事件的患者推薦進(jìn)行下述檢查：影像學(xué)評(píng)估1)骨放射性核素顯像(emissioncomputedtomography,ECT):為骨轉(zhuǎn)移篩查的最常用方法。具有敏感性高、全身顯像不易漏診的優(yōu)點(diǎn)［5］。但同時(shí)也存在特異性較低，不能顯示骨破壞程度等問題，需與其他檢查聯(lián)合使用。故常推薦用于出現(xiàn)骨痛、病理性骨折、堿性磷酸酶升高或高鈣血癥等可疑骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的篩查，以及診斷為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的常規(guī)復(fù)查手段。檢查結(jié)果方面，絕大部分乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病灶均表現(xiàn)為局部核素?cái)z取增加。對(duì)于骨放射性核素顯像提示異常的乳腺癌患者，應(yīng)進(jìn)一步針對(duì)可疑部位進(jìn)行X線、CT或MRI檢查，以明確病變性質(zhì)。X線：X線檢查是診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的最基本和最主要的方法，應(yīng)與臨床癥狀和ECT結(jié)合使用。通過對(duì)ECT識(shí)別的重點(diǎn)區(qū)域行X線檢查，可以明確病變具體位置和與周圍骨與關(guān)節(jié)的關(guān)系。X線檢查特異性較高，但敏感性較低，難以發(fā)現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移灶［5］。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移在X線上常表現(xiàn)為溶骨性破壞，但也可見成骨性或混合性病變。通過X線檢查可識(shí)別骨破壞性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)病理性骨折，以及評(píng)估病灶發(fā)生病理性骨折的風(fēng)險(xiǎn)等。計(jì)算機(jī)斷層掃描CT:CT較X線的敏感性和特異性均更高。對(duì)病變部位進(jìn)行CT檢查可以進(jìn)一步明確病變和相鄰組織關(guān)系，對(duì)判斷皮質(zhì)骨破壞范圍及程度較有幫助，尤其適用于復(fù)雜解剖部位的轉(zhuǎn)移灶。增強(qiáng)CT掃描可用于判斷病變血供情況，并顯示病變與周圍神經(jīng)、血管結(jié)構(gòu)的關(guān)系，為外科治療提供幫助。磁共振成像MRI:MRI對(duì)診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的敏感性更高，能更準(zhǔn)確地顯示病灶侵犯部位、范圍及周圍軟組織侵犯情況，明確病變與周圍軟組織和重要神經(jīng)血管關(guān)系，是評(píng)價(jià)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移骨髓內(nèi)浸潤(rùn)的首選工具［5］。同時(shí)對(duì)于位于脊柱的轉(zhuǎn)移性病灶，MRI在判斷病變范圍，脊髓及神經(jīng)受累及情況具有突出優(yōu)勢(shì)。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(positronemissiontomography-computedtomography,PET-CT):PET-CT對(duì)于骨轉(zhuǎn)移診斷的敏感性和特異性均高于骨放射性核素顯像，可以反映腫瘤細(xì)胞的代謝水平同機(jī)CT可以輔助精確定位且全身顯像，是相對(duì)于骨放射性核素顯像更有效的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移篩查工具。另一方面，目前PET-CT所常用的示蹤劑18F-FDG易富集于溶骨性及骨髓浸潤(rùn)病變，適合乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的成像需求，是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移療效評(píng)估和病情跟蹤的良好手段。2.2病理學(xué)評(píng)估乳腺癌患者骨病灶的組織病理學(xué)檢查是診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)。如果臨床上可行，應(yīng)積極對(duì)可疑骨病灶進(jìn)行組織學(xué)檢查以明確診斷，尤其是首次出現(xiàn)的可疑轉(zhuǎn)移灶和單發(fā)骨病灶。如組織病理學(xué)確診為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，應(yīng)同時(shí)對(duì)轉(zhuǎn)移灶的分子分型進(jìn)行判斷。尤其在治療反應(yīng)不符合原發(fā)灶腫瘤分子分型特點(diǎn)，及原發(fā)病灶分子分型不明確的患者中更為重要。有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中存在相當(dāng)比例雌激素受體及Her-2表達(dá)不一致情況，為腫瘤系統(tǒng)性治療帶來困擾乳腺癌可疑骨轉(zhuǎn)移病灶的組織病理學(xué)檢查應(yīng)遵循肌肉骨骼系統(tǒng)腫瘤活檢取材的原則，對(duì)于特殊解剖部位可在影像學(xué)引導(dǎo)下進(jìn)行?；顧z方式主要有粗針穿刺活檢和切開活檢?；顧z前應(yīng)完善患處CT或MRI掃描，以進(jìn)行全面的術(shù)前規(guī)劃，盡量避開壞死區(qū)域，選取活躍溶骨性區(qū)域取材。原則上應(yīng)避開重要血管神經(jīng)束，穿過最少的組織解剖學(xué)間室。取材量應(yīng)滿足常規(guī)組織病理學(xué)及分子病理學(xué)診斷的要求2.3分子生物學(xué)評(píng)估骨代謝的生物化學(xué)標(biāo)志物：可反映骨轉(zhuǎn)移過程中骨吸收和形成的速度，提示骨破壞和修復(fù)程度，是評(píng)價(jià)治療反應(yīng)的輔助指標(biāo)。主要有反映溶骨代謝水平的標(biāo)志物，包括I型膠原al羧基末端肽(C-terminaltelopeptideoftypeIcollagen,CTX、I型膠原羧基末端肽(carboxyterminalpropeptideoftypeIprocollagen,ICTP)、I型膠原N末端肽(N-telopeptideoftypeIcollagen,NTX)、骨唾液蛋白(bonesialoprotein,BSP)等。另一方面是反應(yīng)成骨性代謝水平的標(biāo)志物，主要有骨特異性堿性磷酸酶(bonealkalinephosphatase,BALP)、ALP、I型溶膠原N末端肽(procollagenIN-terminalpropeptide,PINP)等(7)。藥物靶點(diǎn)檢測(cè)：不能作為骨轉(zhuǎn)移診斷的方法。僅在相關(guān)靶向藥物可及的情況下，為治療困難，進(jìn)展迅速的特殊類型乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者提供挽救治療思路如針對(duì)三陰性乳腺癌患者進(jìn)行PD-L1,BRCA等表達(dá)水平檢測(cè)2.4生存質(zhì)量評(píng)估乳腺癌骨轉(zhuǎn)移瘤的治療多為姑息性，提高或維持患者的生存質(zhì)量是各方共識(shí)應(yīng)注重患者的主觀感受，強(qiáng)調(diào)患者進(jìn)行自我評(píng)價(jià)(patient-reportedoutcome,PRO)的意義。歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)提出的QLQ-BM22和QLQ-C30量表，在我國(guó)經(jīng)過了效度、信度、跨文化適應(yīng)性的驗(yàn)證，可作為評(píng)估乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者生存質(zhì)量的一份有效量表［8］。2.5乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移指臨床或病理診斷為乳腺癌的患者，骨病變組織病理學(xué)檢查符合乳腺癌轉(zhuǎn)移。對(duì)于既往乳腺癌病理診斷明確，且具有典型骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)表現(xiàn)的病例可臨床診斷為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移。3乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療3.1治療目標(biāo)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療目標(biāo)包括下述幾點(diǎn)：緩解疼痛、恢復(fù)功能、控制腫瘤進(jìn)展、預(yù)防及治療骨相關(guān)事件、改善患者生存質(zhì)量。3.2治療原則乳腺癌骨轉(zhuǎn)移作為一種終末期全身性惡性疾病，治療應(yīng)以全身治療為主。其中，內(nèi)分泌治療、化療、抗HER-2藥物治療為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的基本治療方式,新型靶向治療如PARP抑制劑、Trop2靶點(diǎn)的抗體藕聯(lián)藥物、CDK4/6抑制劑、PI3K/mTOR通路抑制劑等在特定患者中顯示出較好的療效，免疫治療如免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1、PD-L1和CTLA4在乳腺癌特別是三陰性乳腺癌中顯示處一定療效，雙磷酸鹽及地舒單抗可用于預(yù)防和延緩骨相關(guān)事件的發(fā)生、發(fā)展。合理的局部治療可以更好地控制骨轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀，手術(shù)和放療是骨轉(zhuǎn)移局部治療的有效手段。此外，完善的疼痛管理和關(guān)懷支持治療不可或缺，可以明顯改善患者的生存質(zhì)量，治療流程見圖1。治療方案的選擇應(yīng)充分考慮患者年齡、一般狀態(tài)、月經(jīng)狀況、原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的激素受體狀態(tài)和HER-2狀態(tài)、既往治療情況（療效、不良反應(yīng)、耐受性等）、無病間期、腫瘤負(fù)荷（轉(zhuǎn)移部位和數(shù)量）等因素，并應(yīng)根據(jù)患者癥狀嚴(yán)重程度、是否有快速控制疾病和（或）癥狀的需求，制定個(gè)體化的綜合治療方案。總的來說，對(duì)于激素受體陽(yáng)性、疾病進(jìn)展相對(duì)緩慢、不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、非內(nèi)分泌原發(fā)耐藥患者應(yīng)優(yōu)先考慮內(nèi)分泌治療。激素受體陰性、術(shù)后無病間期短、合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、對(duì)內(nèi)分泌治療無反應(yīng)的患者應(yīng)優(yōu)先考慮化療。Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者應(yīng)合并抗Her-2治療m1乳腺懸11■轉(zhuǎn)移芾療臨禪3.3乳腺癌骨轉(zhuǎn)移藥物及放射治療療效評(píng)估乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者在接受藥物和放射治療過程中，應(yīng)根據(jù)治療周期進(jìn)行治療療效評(píng)估，以判斷治療的有效性。療效評(píng)價(jià)主要從患者癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查等多個(gè)方面綜合進(jìn)行。一般來說，患者主觀骨痛癥狀的減輕，骨內(nèi)病變邊界清晰化，密度增高，軟組織包塊體積縮小，腫瘤中心出現(xiàn)液化壞死，ECT或PET-CT提示腫瘤攝取減少等，均可能提示腫瘤治療有效。3.4內(nèi)分泌治療對(duì)于激素受體陽(yáng)性、Her-2陰性、不伴廣泛的或癥狀明顯的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者可優(yōu)先考慮內(nèi)分泌治療。芳香化酶抑制劑+CDK4/6抑制劑、氟維司群+CDK4/6抑制劑、單藥氟維司群等均為可選方案，近年來，HDAC抑制劑、PI3K抑制劑等亦有循證證據(jù)。內(nèi)分泌治療應(yīng)參考患者在輔助治療階段及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后使用內(nèi)分泌藥物的種類、時(shí)間和月經(jīng)狀態(tài)進(jìn)行。對(duì)于既往內(nèi)分泌治療有效（臨床有效或持續(xù)穩(wěn)定）的患者，無論是否絕經(jīng)，仍有可能從后續(xù)內(nèi)分泌治療中獲益，故在疾病進(jìn)展后可換用其他不同機(jī)制的內(nèi)分泌藥物治療。連續(xù)三線內(nèi)分泌治療無效通常提示內(nèi)分泌治療耐藥，應(yīng)換用化療。治療藥物詳見乳腺癌治療指南［9］。3.5化療對(duì)于激素受體陰性、Her-2陽(yáng)性、伴有廣泛的或有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、疾病發(fā)展較快以及激素受體陽(yáng)性但對(duì)內(nèi)分泌治療無效的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者應(yīng)考慮化療。推薦的首選化療方案包括單藥序貫化療或聯(lián)合化療。聯(lián)合化療通常起效快，作用強(qiáng)，有更好的客觀緩解率，適合腫瘤生長(zhǎng)較快、腫瘤負(fù)荷較大或廣泛內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，但是常伴有明顯的不良反應(yīng)，可能影響患者的生存質(zhì)量且生存獲益有限。對(duì)于腫瘤生長(zhǎng)較慢、腫瘤負(fù)荷較小、無明顯癥狀，難以耐受聯(lián)合化療的患者可考慮單藥序貫化療。單純骨轉(zhuǎn)移患者一般不采用聯(lián)合化療。化療方案詳見乳腺癌治療指南［9］。3.6抗HER-2藥物對(duì)于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)盡量再次檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移灶的Her-2狀態(tài)，對(duì)Her-2陽(yáng)性(免疫組織化學(xué)強(qiáng)陽(yáng)性或熒光原位雜交檢測(cè)顯示HER-2基因擴(kuò)增)的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)以抗Her-2治療作為基礎(chǔ)。對(duì)于Her-2陽(yáng)性且激素受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者來說，如可耐受化療，則應(yīng)首先考慮抗Her-2治療聯(lián)合化療?？笻er-2治療一線方案應(yīng)首選曲妥珠單抗(trastuzumab)及帕妥珠單抗(pertuzumab)雙聯(lián)靶向抗Her-2治療聯(lián)合紫杉類藥物［i0,ii］。治療藥物詳見乳腺癌治療指南［9］。3.7骨改良藥物雙膦酸鹽(bisphosphonates):是治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的有效藥物，其有效成分為焦磷酸鹽的穩(wěn)定類似物，能阻止腫瘤轉(zhuǎn)移引起的溶骨型病變、減少骨吸收、減輕骨痛及由骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥及其SREs。對(duì)于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，如果其預(yù)期生存時(shí)間》3個(gè)月，且血肌酐低于30mg/L,在給予化療、內(nèi)分泌治療及抗Her-2治療等治療疾病本身的基礎(chǔ)上，應(yīng)盡早給予雙磷酸鹽治療。隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)，雙磷酸鹽的應(yīng)用可明顯降低骨痛、病理性骨折、高鈣血癥等骨相關(guān)事件的發(fā)生，改善患者的生存質(zhì)量［12］。首選推薦唑來膦酸及伊班膦酸，用于治療骨轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間為9?18個(gè)月，每3個(gè)月1次的使用可有效預(yù)防SREs的發(fā)生，持續(xù)給藥18?24個(gè)月能夠明顯降低SREs的發(fā)生率J】。即使在應(yīng)用雙膦酸鹽治療過程中發(fā)生SREs,仍建議繼續(xù)用藥，并根據(jù)患者獲益情況考慮是否長(zhǎng)期用藥［i4］。 如在用藥過程中出現(xiàn)明確與雙磷酸鹽治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)或臨床醫(yī)生認(rèn)為繼續(xù)用藥患者不能獲益時(shí)，應(yīng)停止使用或換用另一類雙磷酸鹽藥物。需要注意的是，骨痛緩解并不是停藥指征雙磷酸鹽應(yīng)用的注意事項(xiàng)：雙膦酸鹽可增加患者腎功能負(fù)擔(dān)。雖然大多數(shù)均為輕癥，但在應(yīng)用前應(yīng)綜合評(píng)估患者腎功能，對(duì)于腎功能重度不全患者應(yīng)減量或延長(zhǎng)輸注時(shí)間［15］。應(yīng)用雙膦酸鹽治療可增加發(fā)生低鈣血癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期使用患者應(yīng)關(guān)注補(bǔ)充鈣劑(12-15mg/d)和維生素D(D34?8IU/d)［16］。研究發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽可能導(dǎo)致無菌性下頜骨壞死(osteonecrosisofthejaw,ONJ)等副作用，且常與侵入性腔科操作相關(guān)。因此在初始治療前應(yīng)該進(jìn)行腔檢查并且保持良好的腔衛(wèi)生狀態(tài)。在治療期間盡可能避免進(jìn)行牙科手術(shù)或腔內(nèi)有創(chuàng)操作，至少每6個(gè)月進(jìn)行全面的腔檢查，一旦出現(xiàn)ONJ應(yīng)早期采取積極治療。地舒單抗(denosumab):是一種全人源單克隆抗體，以高特異性和高親和力與核因子出受體活化因子配體［receptoractivatorofnuclearfactor淄(NF-i?ligand,RANKL］結(jié)合，阻止RANKL與其受體核因子-KB受體活化因子(receptoractivatorofnuclearfactcK-RANK)結(jié)合，從而抑制破骨細(xì)胞形成和活化，抑制骨吸收。研究顯示地舒單抗可以延遲乳腺癌患者SREs發(fā)生時(shí)間，降低SREs發(fā)生次數(shù)，效果優(yōu)于雙膦酸鹽［18］。全球多家權(quán)威指南美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)、歐洲腫瘤學(xué)會(huì)(EMSO)、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)均肯定地舒單抗在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中的地位，NCCN等循證醫(yī)學(xué)指南以IA類推薦019,20。對(duì)于存在腎功能不全或聯(lián)合應(yīng)用鉑類等腎毒性藥物的患者來說，地舒單抗的優(yōu)勢(shì)則更加明顯。推薦使用劑量：120mg,每4周皮下注射，由于在治療過程中容易出現(xiàn)低磷血癥和低鈣血癥，應(yīng)用地舒單抗前及治療過程中應(yīng)監(jiān)測(cè)血漿鈣濃度、肌酐、磷、鎂水平，對(duì)相應(yīng)電解質(zhì)予及時(shí)補(bǔ)充。同時(shí)避免腔有創(chuàng)操作，預(yù)防頜骨壞死的發(fā)生3.8放療放射治療是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移姑息性治療的有效方法。其目的是為了在患者有限的生存期內(nèi)，預(yù)防或減輕因骨轉(zhuǎn)移病灶引起的癥狀和功能障礙，也可用于姑息手術(shù)后快速進(jìn)展病變的局部控制。同時(shí)，隨著腫瘤藥物發(fā)展，對(duì)于全身藥物控制的患者特別是寡轉(zhuǎn)移患者，局部放療可以進(jìn)一步鞏固全身效果，延長(zhǎng)生存期。骨轉(zhuǎn)移放射治療的方案需要根據(jù)轉(zhuǎn)移灶部位、鄰近限量器官、疼痛程度以及是否再次治療來決定照射總劑量和分次劑量。放射治療的方法包括體外照射和放射性核素內(nèi)照射。體外照射：是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移姑息性放療的首選方法。局部放療可迅速有效地緩解骨破壞和軟組織病變導(dǎo)致的疼痛，減緩局部疾病進(jìn)展。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，調(diào)強(qiáng)適形放療(intensitymodulatedradiationtherapy,IMRT)和三維適形放療(three-dimensionalconformalradiationtherapy,3D-CRT)技術(shù)的出現(xiàn),較普通放療顯著提高了放療效率，同時(shí)降低了對(duì)周圍組織損傷和并發(fā)癥［20］。而對(duì)于脊柱，骨盆等骨轉(zhuǎn)移部位，因?yàn)榫o鄰脊髓、馬尾等重要復(fù)雜解剖結(jié)構(gòu)，立體定向放療成為主流治療技術(shù)。體外放療適應(yīng)證：經(jīng)疼痛管理和系統(tǒng)治療仍癥狀持續(xù)的非承重骨的骨轉(zhuǎn)移灶［21］。承重部位有癥狀骨轉(zhuǎn)移灶的姑息性放療［22］。已發(fā)生或?qū)l(fā)生的病理性骨折，無法耐受手術(shù)。姑息手術(shù)后快速進(jìn)展的病灶的局部控制。長(zhǎng)期生存患者寡轉(zhuǎn)移灶［23］。3）體外放療常用劑量及分割方法普通放療：3cGy/次，共10次；2cGy/次，共20次；4cGy/次，共5次；8cGy/次，單次照射（適用于非中線骨轉(zhuǎn)移病灶，行動(dòng)不便急需解決骨痛的患者）。研究顯示，不同方案照射的緩解骨疼痛的療效及耐受性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也有研究顯示放療聯(lián)合雙膦酸鹽可提高治療有效性［21］。單次放療后再放療及病理性骨折發(fā)生率高于分次放療。骨轉(zhuǎn)移單次照射技術(shù)尤其適用于活動(dòng)及搬動(dòng)困難的晚期癌癥患者。立體定向放療：根據(jù)腫瘤部位，體積，累及病灶節(jié)段等一般給予24Gy/1次，30?36Gy/3次，40Gy/5次等根治劑量。針對(duì)姑息治療的患者，一般給予25?30Gy/5次劑量等方式⑵］。4）放射性核素內(nèi)照射：放射性核素治療對(duì)治療多發(fā)骨轉(zhuǎn)移癌具有確切療效，但應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。內(nèi)照射僅考慮選擇性應(yīng)用于全身廣泛性骨轉(zhuǎn)移患者緩解骨痛癥狀，且99Tcm-MDP骨顯像證實(shí)骨轉(zhuǎn)移病灶處有濃聚的病例。89Sr是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移內(nèi)照射放射治療中最常用的核素藥物，其體內(nèi)代謝特點(diǎn)與鈣相似，能夠在病變骨富集且半衰期長(zhǎng)于正常骨，具有應(yīng)用優(yōu)勢(shì)［25］。常用劑量為1.48MBq/kg?2.22MBq/kg。臨床結(jié)果表明，低于1.11MBq/kg時(shí)緩解疼痛療效明顯減弱，過大劑量不但加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和不良反應(yīng)，而且療效并不隨劑量的增加而提高。重復(fù)治療間隔為3個(gè)月以上［26］。放射性核素內(nèi)照射的絕對(duì)禁忌證為妊娠或哺乳期患者。同時(shí)，由于全身內(nèi)照射帶來的骨髓抑制，血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和腎小球?yàn)V過率降低的患者為相對(duì)禁忌證。由于骨髓抑制持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)于有可能接受化療的患者應(yīng)合理計(jì)劃。3.9手術(shù)治療外科手術(shù)治療能夠在最大程度上緩解腫瘤對(duì)周圍神經(jīng)血管的壓迫癥狀，減輕癌痛，恢復(fù)肢體結(jié)構(gòu)和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能［27］。雖然對(duì)于全身疾病來講，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的手術(shù)往往是姑息性的，但很多情況下，如不對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行適當(dāng)?shù)耐饪聘深A(yù)，患者生存質(zhì)量將受到明顯影響。手術(shù)治療的核心在于對(duì)具有潛在病理性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)病灶的手術(shù)時(shí)機(jī)和手術(shù)方式進(jìn)行有效判斷，爭(zhēng)取在骨折前、截癱前進(jìn)行處理，使患者免受不必要的痛苦［28］。同時(shí)恢復(fù)骨機(jī)械結(jié)構(gòu)和功能，提高生存質(zhì)量。另一方面，手術(shù)可獲得骨轉(zhuǎn)移病灶的組織學(xué)診斷，便于疾病的進(jìn)一步綜合治療。1）預(yù)后評(píng)估：以最終使患者獲益為出發(fā)點(diǎn)，對(duì)擬行手術(shù)治療的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者在術(shù)前進(jìn)行預(yù)后評(píng)估，權(quán)衡手術(shù)利弊，對(duì)決定手術(shù)時(shí)機(jī)和手術(shù)方式十分重要。對(duì)于骨轉(zhuǎn)移癌患者整體預(yù)后評(píng)估，目前常用的有PathFx系統(tǒng)，改良Katagiri評(píng)分等［29,30］，以及專門針對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后評(píng)價(jià)體系等31]對(duì)于特殊轉(zhuǎn)移部位，如脊柱轉(zhuǎn)移性病灶，常用的有改良Tokuhashi評(píng)分31]Tomita評(píng)分等［32,33］。推薦應(yīng)用以上評(píng)價(jià)系統(tǒng)為術(shù)前計(jì)劃提供參考。2） 手術(shù)相對(duì)適應(yīng)證：對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行手術(shù)計(jì)劃前應(yīng)充分考慮以下外科治療的適應(yīng)證，制定合理的手術(shù)方案［8,34,35。肢體轉(zhuǎn)移灶已發(fā)生或?qū)l(fā)生病理性骨折。脊柱轉(zhuǎn)移灶已發(fā)生或?qū)l(fā)生病理性骨折、脊柱不穩(wěn)定、脊髓神經(jīng)根壓迫。系統(tǒng)治療和疼痛管理難以控制的骨痛，且有對(duì)應(yīng)定位的骨病灶。腫瘤對(duì)系統(tǒng)治療有效，但合并藥物難以控制的局部癥狀。孤立的骨轉(zhuǎn)移灶?；颊哳A(yù)期生存＞3個(gè)月，外科團(tuán)隊(duì)評(píng)估手術(shù)計(jì)劃可使患者在生存期內(nèi)獲、人益。術(shù)前一般狀況良好，未合并不可控的內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移。3） 手術(shù)相對(duì)禁忌證：預(yù)期生存期＜3個(gè)月。術(shù)前患者一般情況較差，ECOG評(píng)分V2分，或KPSV50分。合并嚴(yán)重的心血管、呼吸系統(tǒng)疾病，不可耐受系統(tǒng)麻醉。全身多發(fā)骨破壞，合并不可控的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移病灶。4）手術(shù)方式選擇:手術(shù)方式的選擇取決于病變位置及患者預(yù)期壽命，應(yīng)充分體現(xiàn)個(gè)體化?？偟脕碚f，對(duì)于預(yù)期壽命較短、全身治療效果不佳、疾病進(jìn)展迅速、病變數(shù)量較多的患者，病變位于肢體的應(yīng)以姑息性固定手術(shù)為主，位于脊柱的應(yīng)以神經(jīng)根減壓、脊髓減壓、分離手術(shù)為主，盡量恢復(fù)骨的連續(xù)性和機(jī)械性，緩解疼痛，減輕神經(jīng)和脊髓的物理性壓迫，為放療提供條件。對(duì)于預(yù)期壽命較長(zhǎng)、全身治療有效、疾病進(jìn)展相對(duì)緩慢、孤立性病變的患者，應(yīng)更多考慮病變切除、重建的手術(shù)方式，以期一次手術(shù)能為患者在后續(xù)生存期內(nèi)達(dá)到控制局部腫瘤和恢復(fù)肢體功能的目的［8,34,35。5）肢體長(zhǎng)骨：應(yīng)積極對(duì)位于肢體的病變?cè)诓±硇怨钦郯l(fā)生前進(jìn)行外科干預(yù)，使患者免受不必要的病理性骨折痛苦。預(yù)防性內(nèi)固定的治療比已發(fā)生骨折的治療要更簡(jiǎn)單和安全。預(yù)判骨轉(zhuǎn)移病灶發(fā)生病理性骨折的風(fēng)險(xiǎn)十分重要，應(yīng)對(duì)每個(gè)影像學(xué)確診的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病例進(jìn)行獨(dú)立分析［36］。另一方面，對(duì)內(nèi)固定物進(jìn)行選擇時(shí)應(yīng)實(shí)現(xiàn)即刻穩(wěn)定性，預(yù)計(jì)使用時(shí)間應(yīng)長(zhǎng)于患者預(yù)期壽命，并且堅(jiān)強(qiáng)固定應(yīng)覆蓋包括所有骨強(qiáng)度降低區(qū)。①長(zhǎng)骨病理骨折的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：評(píng)估病理性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的方法較多，但Mirels評(píng)分系統(tǒng)因其應(yīng)用簡(jiǎn)單有效較為普遍被臨床接受］。該評(píng)分系統(tǒng)主要包括骨病變的性質(zhì)、部位、疼痛和皮質(zhì)的病變范圍個(gè)方面。推薦在患者評(píng)分＞8分時(shí)進(jìn)行預(yù)防固定。如評(píng)分＜7分提示病理性骨折的風(fēng)險(xiǎn)較低（表1）。但也應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到，僅通過X光片來判斷骨病變的范圍存在局限性。應(yīng)充分借助/或MRI檢查協(xié)助判斷病變的范圍，更好的評(píng)估病理性骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。表1Mirels評(píng)分評(píng)分（分）r 2- 3部位上肢下肢轉(zhuǎn)于周圍孩痛輕度中度重度病岌性質(zhì)成骨性混合溶骨性病變大小<1/31/3-2/3>2/3<7分：病理骨折風(fēng)險(xiǎn)較低（<4%）;8分：骨折風(fēng)險(xiǎn)為15%;9分：骨折風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到

33%;》8分：應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性內(nèi)固定②治療方式：⑴釘板固定：對(duì)病理性骨折采取切開復(fù)位內(nèi)固定的治療措施時(shí),可對(duì)病灶進(jìn)行刮除，應(yīng)用骨水泥填充來增加重建后的穩(wěn)定性，提高軸向和旋轉(zhuǎn)的穩(wěn)定性。需根據(jù)骨折部位、臨近骨質(zhì)量、刮除后殘留骨量決定應(yīng)用固定方式。鎖定鋼板在特殊部位的骨折，如肱骨近端、股骨遠(yuǎn)端、橈骨遠(yuǎn)端，尤其是骨質(zhì)條件欠佳時(shí)具有應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，且可降低術(shù)后螺釘拔出率。骨水泥的應(yīng)用也可以改善螺釘?shù)目拱纬瞿芰?。⑵髓?nèi)釘：對(duì)于位于股骨、肱骨等長(zhǎng)骨骨干病理性骨折或即將出現(xiàn)病理性骨折的患者，應(yīng)用髓內(nèi)釘是安全和有效的。髓內(nèi)釘?shù)拈L(zhǎng)度選擇應(yīng)完全跨越病變區(qū)域，避免選擇過短的髓內(nèi)釘而造成不必要的應(yīng)力集中。有研究提示髓內(nèi)釘固定聯(lián)合病變處的病灶刮除、骨水泥填充治療可進(jìn)一步緩解患者的骨痛癥狀。⑶腫瘤型假體：當(dāng)病變臨近或累及肢體大關(guān)節(jié)，需要進(jìn)行徹底切除或內(nèi)固定難以達(dá)到治療目的時(shí)，可以使用腫瘤型假體進(jìn)行重建。腫瘤型假體能夠提供即刻負(fù)重342203有 3 2342203有 3 2神經(jīng)功臺(tái)匕腫瘤特性穩(wěn)定性全身轉(zhuǎn)移放療啟感傳統(tǒng)放療脊柱穩(wěn)定脊柱不程定能翳耐曼手術(shù)分離手術(shù)神經(jīng)功臺(tái)匕腫瘤特性穩(wěn)定性全身轉(zhuǎn)移放療啟感傳統(tǒng)放療脊柱穩(wěn)定脊柱不程定能翳耐曼手術(shù)分離手術(shù)和穩(wěn)定性，使患者快速恢復(fù)活動(dòng)。組配式假體可以更好的匹配每個(gè)患者的需要。通常采用骨水泥固定假體以提供即刻的穩(wěn)定性。6）脊柱：手術(shù)治療乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移癌患者的目的是解除神經(jīng)壓迫、減輕患者疼痛、重建或維護(hù)脊柱穩(wěn)定性并為放療提供條件。推薦應(yīng)用NOMS流程圖（圖2）綜合評(píng)價(jià)患者病情并設(shè)計(jì)治療方案，應(yīng)用SINS評(píng)分判斷脊柱穩(wěn)定性（表2）,應(yīng)用ESCC評(píng)分（圖3）判斷脊髓壓迫程度［38,39］。手術(shù)計(jì)劃應(yīng)參考Tomita評(píng)分、改良Tokuhashi評(píng)分來指導(dǎo)治療。如Tomita評(píng)分2?3分者可行廣泛或邊緣切除以獲得長(zhǎng)期的局部控制；4?5分者可行邊緣或病變內(nèi)切除以獲得中期的局部控制6?7分者可行姑息性手術(shù)，8?10分者不應(yīng)手術(shù)而行支持治療［32,33］。圖2乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移治療流程N(yùn)OMS流程圖輕jgESCC圾對(duì)治療無脊甌玉迫癥狀

童度ESCC圾對(duì)治療無法耐受手術(shù)ESCC分級(jí)：硬膜外脊髓壓迫分級(jí)；SRS:立體定向放療表2脊柱骨轉(zhuǎn)移不穩(wěn)定性評(píng)估評(píng)分［39］SINSS"部位結(jié)合蹴C?-T2/ril-LL,LJ-S1)卓SINSS"部位結(jié)合蹴C?-T2/ril-LL,LJ-S1)卓3-TLo)國(guó)定釁L宴-幻1評(píng)分1分)凱馳圳成評(píng)分［分｝U0皆柱力娘村峻射學(xué)半脫位仲忙后凸?僧|皆正甫椎慎回骨折程度也霍布」||不是話曲嬌II1無0無有柱后枝登阜做23混合里11)無00?6分穩(wěn)定；＞6分建議咨詢骨科醫(yī)師（7?12分潛在不穩(wěn)定，13?18分不穩(wěn)定）圖3ESCC分級(jí)A：0級(jí)為病變完全局限在脊椎骨內(nèi)°la級(jí)為侵犯硬膜外區(qū)，硬膜囊無變形°lb級(jí)為硬膜囊受壓變形，未接觸脊髓。Ic級(jí)為硬膜囊受壓變形，病變接觸脊髓；B：n級(jí)為脊髓受壓，但仍可見脊髓周圍腦脊液；C：III級(jí)為脊髓受壓，脊髓周圍腦脊液消失在應(yīng)用評(píng)分的基礎(chǔ)上還應(yīng)注意以下要素：（1）手術(shù)應(yīng)積極解除脊髓、神經(jīng)根的壓迫或壓迫風(fēng)險(xiǎn)，以重建或維護(hù)脊柱穩(wěn)定性為目標(biāo)。（2）對(duì)腫瘤組織的去除應(yīng)以解除在患者預(yù)期壽命內(nèi)無再次造成脊髓壓迫風(fēng)險(xiǎn)為目標(biāo)。（3）對(duì)于腫瘤侵犯廣泛的病例，應(yīng)以分離手術(shù)等方式解除脊髓神經(jīng)壓迫，重建脊柱穩(wěn)定性，為放療提供條件［35,40］。由于脊柱解剖結(jié)構(gòu)的特殊性，多種影像學(xué)引導(dǎo)下的微創(chuàng)介入治療技術(shù)在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移局部控制、減輕疼痛、改善生存質(zhì)量方面的應(yīng)用中也展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。如射頻消融治療，是利用射頻針產(chǎn)熱形成的物理化學(xué)效應(yīng)直接殺傷腫瘤細(xì)胞使其發(fā)生不可逆損傷的一種微創(chuàng)的治療技術(shù)［41］。又如微創(chuàng)技術(shù)骨成形術(shù)，通過建立經(jīng)皮穿刺通道，將骨水泥（甲基丙烯酸甲酯PMMA）注入溶骨性病灶內(nèi)，待其固化后起到填充空間、穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的作用，同時(shí)骨水泥在固化過程中放熱也可殺傷部分腫瘤組織。其主要包括經(jīng)皮椎體成形術(shù)、后凸成形術(shù)。適用于各種溶骨性病變，在脊柱應(yīng)用較有優(yōu)勢(shì)，也可應(yīng)用于其他部位如骨盆等［42］。此類技術(shù)既可以與開放手術(shù)結(jié)合應(yīng)用，也可在術(shù)中影像的指導(dǎo)下微創(chuàng)經(jīng)皮操作，適用于因全身情況差不能耐受手術(shù)或頑固性疼痛的患者。7）骨盆：是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移好發(fā)的部位之一，同時(shí)因其特殊的解剖部位成為了治療的難點(diǎn)，尤其是累及髓臼和骨盆應(yīng)力傳導(dǎo)區(qū)的病變，因?yàn)檎玖⒇?fù)重時(shí)承受了巨大應(yīng)力，故此部位也是病理性骨折最好發(fā)的部位。髓臼周圍轉(zhuǎn)移癌常常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重疼痛及功能丟失。當(dāng)出現(xiàn)機(jī)械性不穩(wěn)時(shí)，與手術(shù)治療相比，非手術(shù)治療如放化療、抗血管靶向治療及骨改良藥物治療等治療手段不足以緩解疼痛、重建功能并提高生存質(zhì)量。治療原則應(yīng)以重建和加強(qiáng)應(yīng)力傳導(dǎo)區(qū)機(jī)械強(qiáng)度和結(jié)構(gòu)，重建受損的髓關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)功能為核心?？蛇x擇的方法包括腫瘤的切/刮除術(shù)聯(lián)合內(nèi)固定、骨水泥及人工假體重建。對(duì)于位于非應(yīng)力傳導(dǎo)區(qū)的系統(tǒng)治療無效的有癥狀的病變（恥坐骨），可行單純切除或放射治療［34,43,44］。髓臼周圍轉(zhuǎn)移瘤破壞常導(dǎo)致股骨頭逐漸向髓臼頂部及內(nèi)側(cè)移位，有時(shí)可發(fā)生急性髓臼骨折或塌陷。該部位轉(zhuǎn)移瘤即使進(jìn)行了有效的放療后仍可能因?yàn)榉暖煂?dǎo)致局部骨溶解、骨壞死而發(fā)生病理骨折或關(guān)節(jié)塌陷。外科重建時(shí)需要保留髓關(guān)節(jié)修復(fù)骨缺損，以保證向脊柱方向的力量傳導(dǎo)。如果髓臼骨破壞較小，股骨頭移位不明顯，應(yīng)用普通骨水泥型全髓關(guān)節(jié)假體將取得良好的效果。如果髓臼周圍骨質(zhì)因轉(zhuǎn)移瘤或放療后骨壞死遭到大范圍破壞，殘留的骨質(zhì)難以防止髓臼組件的移位和松動(dòng)，普通的全髓置換難以成功。由于骨水泥可以抵抗壓力但不能抵抗剪切應(yīng)力，需用斯氏針、空心釘橋接骨缺損、復(fù)合骨水泥固定（鋼筋水泥法）。經(jīng)皮髓臼三柱空心螺釘成型固定技術(shù)對(duì)部分患者可恢復(fù)髓臼強(qiáng)度和負(fù)重功能［45］。目前臨床上最常用的髓臼周圍骨轉(zhuǎn)移瘤分類系統(tǒng)是Harrington于1981年根據(jù)骨折的部位、腫瘤或放療后骨破壞的程度以及穩(wěn)定固定的特殊技術(shù)要求對(duì)髓臼轉(zhuǎn)移癌進(jìn)行的分類，指導(dǎo)髓臼轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)［46］。本共識(shí)根據(jù)Harrington分型描述了不同的骨缺損的解剖范圍，并提出了相應(yīng)的治療方法。I型：髓臼外側(cè)皮質(zhì)、髓臼頂及內(nèi)壁結(jié)構(gòu)完整，關(guān)節(jié)面軟骨下骨被轉(zhuǎn)移灶侵犯。此型雖可出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移灶骨侵犯，但髓臼周圍仍保留充足的正常骨質(zhì)，對(duì)此類使用傳統(tǒng)的骨水泥固定的普通全髓關(guān)節(jié)置換可以達(dá)到長(zhǎng)期牢固固定。II型：髓臼內(nèi)壁骨質(zhì)連續(xù)性遭到破壞，但髓臼頂以及與髓臼毗鄰的髂骨及恥坐骨外側(cè)皮質(zhì)完整。采用普通的髓臼基座及傳統(tǒng)的全髓關(guān)節(jié)置換術(shù)其發(fā)生假體及骨水泥早期松動(dòng)并向內(nèi)側(cè)移位的幾率較高，即使選擇使用鈦網(wǎng)杯增強(qiáng)髓臼內(nèi)壁仍不能有效阻止假體內(nèi)移。對(duì)于這種情況，應(yīng)采用特殊設(shè)計(jì)的帶翼的髓臼加強(qiáng)杯，可以有效地將假體應(yīng)力由破損的髓臼內(nèi)壁分散至髓臼邊緣。III型：髓臼內(nèi)壁、頂部及邊緣均存在骨破壞。大部分病例伴有廣泛的恥坐骨病變，故此類患者髓臼下緣功能同時(shí)丟失。對(duì)此類患者，即使使用帶翼的髓臼加強(qiáng)杯的全髓假體重建仍無法獲得有效的固定。這種情況下，需要在骨盆缺損處放置數(shù)根斯氏針或空心釘架橋連接正常骨、復(fù)合骨水泥填充,稱之為“鋼筋水泥髓臼成形術(shù)”。有效的髓臼組件固定應(yīng)能夠很好地將股骨側(cè)負(fù)重力量傳導(dǎo)至被腫瘤侵犯區(qū)域上方骨質(zhì)正常的結(jié)構(gòu)完整的髂骨及骶骨。對(duì)于骨盆破環(huán)范圍較大、伴有巨大軟組織腫塊的I型骨轉(zhuǎn)移患者，建議采取整塊