作用于血液及造血系統(tǒng)的藥物

作用于血液及造血系統(tǒng)的藥物

DrugsAffectingtheBloodandHemotopoieticSystem何進中山大學中山醫(yī)學院藥理概述血液的流動性與凝固性的調(diào)節(jié)：凝血與抗凝〔纖維蛋白溶解系統(tǒng)〕機制；纖維蛋白溶解系統(tǒng)與抗纖溶機制：纖溶酶激活→損害凝血因子Ⅴ、Ⅷ血栓形成與血栓栓塞性疾病：靜脈血栓形成與栓塞：血小板＋血細胞動脈血栓形成與栓塞：血小板彌散性血管內(nèi)凝血〔DIC〕抗栓藥

抗凝血藥〔Anticoagulants〕

抗血小板藥〔Plateletinhibitor〕

溶栓藥〔Thrombolyticagents〕促凝血藥抗貧血藥內(nèi)源性凝血系統(tǒng)(Intrinsic)外源性凝血系統(tǒng)(Extrinsic)HMW-K

Pre--KCa2++Ⅷ

+PF3

KaⅫⅫa

HMW-KⅪⅪa

ⅨⅨaⅩ

ⅩaⅤ+Ca2++

PF3ⅩⅢaCa2+ⅩⅢ

Ⅱ(凝血酶原）

Ⅱa(凝血酶）I（纖維蛋白原）

I'(可溶性)I（難溶性纖維蛋白）ⅦⅦaKaⅫaCa2+

Ⅲ+Ca2+抗凝血藥(Anticoagulants)Ⅰ.凝血酶間接抑制劑：肝素(Heparin)靜脈注射、皮下注射化學：硫酸根基團——強酸性，具強負電荷〔抗凝作用根底〕體內(nèi)過程：高極性，大分子→靜脈注射給藥；迅速起效，維持3～4h【藥理作用】抗凝：體內(nèi)體外均可抗凝，延長凝血時間。靜脈給藥，起效迅速。局部凝血活酶時間aPTT為正常的1.8～2.5倍【機制】：間接增強AT-Ⅲ的作用〔滅活凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、Ka、纖溶酶〕肝素-AT-Ⅲ-凝血因子復合物〔滅活以上各因子，加速1000倍〕精氨酸反響中心賴氨酸肝素IIaIXaXaXIaXIIa絲氨酸活性中心肝素的藥理作用機制

AT-III【臨床應用】1、靜脈血栓、肺動脈栓塞：起效快，防止血栓繼續(xù)形成；2、彌散性血管內(nèi)凝血〔DIC〕，早期應用3、體外抗凝：心血管手術、心導管及血液透析4、孕期抗凝藥：不透過胎盤，不引起畸胎【不良反響】1、出血：主要不良反響，特效解毒劑：魚精蛋白〔堿性，強正電荷〕2、血小板減少癥：發(fā)生在5～9天需停藥〔產(chǎn)生heparin依賴性抗體〕；改用水蛭素抗凝；3、長期使用偶見骨質疏松、骨折低分子量肝素〔LMWH〕

LowMolecularWeightHeparin1、分子鏈較短，不能與AT-Ⅲ和凝血酶〔Ⅱa〕同時結合；只能與AT-Ⅲ結合→只滅活Ⅹa2、T?>heparin3、按體重調(diào)節(jié)劑量，經(jīng)皮膚注入4、應用同heparin，自發(fā)性出血少，較少出現(xiàn)血小板減少癥、骨質疏松Ⅱ.凝血酶直接抑制劑直接與凝血酶〔thrombin，Ⅱa〕的催化部位或底物識別部位結合，抑制Ⅱa的活性，產(chǎn)生抗凝作用；抗血小板作用：抑制凝血酶引起的血小板聚集水蛭素Hirudin：二價藥，同時與Ⅱa的催化部位和底物識別部位結合，最強的Ⅱa特異性抑制劑阿加曲斑Argatroban：小分子藥物，僅與Ⅱa的催化部位直接結合；價格昂貴，用于治療肝素引起的血小板減少癥，預防經(jīng)皮冠狀動脈形成術〔PTCA〕術后冠狀動脈再阻塞；不良反響：出血Ⅲ.口服抗凝藥：香豆素類【藥理作用】1.體外無抗凝作用2.抑制凝血因子的活化3.作用出現(xiàn)時間慢，停藥后作用可維持數(shù)天雙香豆素〔dicoumarol〕、華法林〔warfarin,芐丙酮香豆素〕、醋硝香豆素〔acenocoumarol,新抗凝〕【藥理作用機制】抑制環(huán)氧型VitK復原酶，阻止氫醌型VitK的生成，干擾肝臟中凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及抗凝血蛋白C和S的谷氨酸殘基的-羧化→生成的凝血因子只有抗原性，沒有凝血活性香豆素的作用機制II、VII、IX、X、anticoagulantproteinCandShydroquinoneepoxideCa2+結合部位【臨床應用】防治血栓栓塞性疾?。焊嗡兀诜鼓帲焊嗡貞掷m(xù)4～5天，使口服抗凝血藥到達治療效果，再單用口服抗凝血藥凝血酶原時間：25～30min〔正常：12min〕國際標準化比值：2.0～3.0【不良反響】1、自發(fā)性出血：輕度——減量或停藥；中度、重度——維生素K1或新鮮血、血漿DT-黃遞酶〔將高濃度VitK1轉變?yōu)闅漉蚔itK〕對香豆素類不敏感→高濃度VitK1對抗雙香豆素毒性2、皮膚壞死、過敏等3、胎兒出血和畸胎生成：孕婦禁用【藥物相互作用】增強香豆素類抗凝作用的藥物：1〕對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、保泰松：競爭與血漿蛋白結合；2〕廣譜抗菌素：抑制腸道菌叢產(chǎn)生維生素K；3〕肝功能↓，凝血因子合成↓。降低香豆素類抗凝作用的藥物：肝藥酶誘導劑(加速雙香豆素類滅活)，苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平內(nèi)源性凝血系統(tǒng)(Intrinsic)外源性凝血系統(tǒng)(Extrinsic)HMW-K

Pre--KCa2++Ⅷ

+PF3

KaⅫⅫa

HMW-KⅪⅪa

Ⅸ

ⅨaⅩ

ⅩaⅤ+Ca2++

PF3ⅩⅢaCa2+ⅩⅢ

Ⅱ(凝血酶原）

Ⅱa(凝血酶）I（纖維蛋白原）

I'(可溶性)I（難溶性纖維蛋白）ⅦⅦaKaⅫaCa2+

Ⅲ+Ca2+肝素和AT-Ⅲ滅活的因子

香豆素類抑制的因子

肝素與香豆素的比較有效肝素與香豆素的比較抗血小板藥〔Antiplateletdrugs〕環(huán)氧酶抑制劑：阿司匹林；增加血小板內(nèi)cAMP的藥物：雙嘧達莫〔潘生丁〕抑制ADP活化血小板的藥物:噻氯吡啶Ticlopidine(抵克立得)凝血酶抑制劑：水蛭素；血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑：阿昔單抗前列環(huán)素PGI2的制劑：依前列醇①⑤④③②血小板的粘附、釋放與聚集TXA2

TXA2

AAPGG2,PGH2

PlateletTXA2bindstoreceptorsonotherplateletstherebyinitiatingreleaseofadditionalaggregatingagents.

DAGIP3

ATPAspirincAMP5`-AMPDipyridamolePGI2

5-HTADPBalancebetweenlevelsofPGI2andTXA2influenceswhetherplateletaggregatesorcirculatesfreelyHealthy,intactendotheliumreleasesPGI2intoplasma.PGI2bindstoplateletmembranereceptorscausingsynthesisofcAMP.cAMPinhibitsreleaseofgranulescontainingaggregatingagents.

Thrombin,TXA2andexposedcollagencausereleaseofAAfromplateletmembrane.TXA2issynthesizedfromAAandreleasedfromtheplatelet.Thispathwayisinhibitedbyaspirin.

EndothelialcellsCollagenfibersGranulesCOXTXA2合成酶阿司匹林(Aspirin):環(huán)氧酶抑制劑藥理作用：小劑量(75～150mg/日):乙?；疌OX，不可逆抑制血小板的COX→TXA2↓〔血小板無細胞核，必須血小板更新后，COX活性才恢復〕→抑制血小板聚集，防止血栓形成劑量過大：抑制血管內(nèi)皮前列環(huán)素合成臨床應用：防治動脈血栓栓塞性疾病COXAcO-COXInactiveAcO-+AAPGG2TXA2

EffectofaspirinonAApathway雙嘧達莫〔dipyridamole，潘生丁persantin〕抑制磷酸二酯酶，使cAMP增高抑制腺苷攝取，激活血小板腺苷環(huán)化酶使cAMP濃度增高療效不確切+華法林：防止心臟瓣膜置換術術后血栓形成噻氯吡啶Ticlopidine(抵克立得)【作用】：強效抗血小板藥抑制ADP活化血小板，抑制血小板粘附和聚集【機制】抑制以下過程：ADP使血小板GPⅡb/Ⅲa〔receptor〕暴露→與纖維蛋白原〔ligand〕結合→血小板聚集阿昔單抗Abciximab〔阿伯西馬〕〔GPⅡb/Ⅲa的單克隆抗體〕【作用】封閉GPⅡb/Ⅲa受體→抑制纖維蛋白原與此受體結合→抑制血小板的聚集水蛭素〔Hirudin)【作用】凝血酶〔Ⅱa〕特異性抑制劑，抑制Ⅱa的活性【應用】主要用于預防PTCA術后冠脈的再堵塞【不良反響】出血，中風機率高纖溶酶原纖溶酶〔plasmin〕與纖維蛋白結合的纖溶酶原ⅫaKa(+)(+)鏈激酶-纖溶酶原復合物

尿激酶(+)(+)組織型纖溶酶原激活因子（t-pA）(+)

凝血酶纖維蛋白原降解產(chǎn)物纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物纖維蛋白溶解藥Fibrinolytics

Plasmin不能直接使用，

因為血漿中存在plasma

的天然抑制劑纖維蛋白溶解藥Fibrinolytics

鏈激酶〔Streptokinase，SK〕【作用及機制】與纖溶酶原結合成復合物→激活纖溶酶原→血栓溶解【應用】治療血栓栓塞性疾病——新鮮血栓〔3天之內(nèi)〕，越早越好【不良反響】：自發(fā)性出血、過敏尿激酶(urokinase)【作用及機制】類似于鏈激酶沒有抗原性，不引起鏈激酶樣的過敏反響可直接激活纖溶酶原不良反響類似于鏈激酶，價格貴幾倍第一代溶栓藥缺點：對纖維蛋白無特異性，在溶解血栓纖維蛋白時也把血中的纖維蛋白原與凝血因子〔Ⅴ、Ⅷ〕同時溶解，而導致體循環(huán)溶解狀態(tài)組織型纖溶酶原激活劑〔humantissue-typeplasminogenactivator，t-pA〕【作用機制】纖維蛋白－纖溶酶原復合物中，t-PA通過賴氨酸殘基與纖維蛋白結合，再激活結合的纖溶酶原激活結合的纖溶酶原作用比激活循環(huán)中的纖溶酶原快幾百倍體循環(huán)性纖溶較少溶解傷口處生理性血栓的作用更強【不良反響】：自發(fā)性出血血管傷口處的生理性血栓的纖維蛋白溶解纖溶酶形成→纖溶與其他凝血因子〔Ⅴ、Ⅷ〕被損害→體循環(huán)溶解狀態(tài)【禁忌癥】10天內(nèi)有外科手術3個月內(nèi)有嚴重的胃腸出血活動性出血或出血功能障礙高血壓病史〔舒張壓＞110mmHg〕曾有腦血管外傷或腦內(nèi)出血主動脈解剖異常、急性心包炎纖維蛋白溶解藥Fibrinolytics

促凝血藥Coagulants維生素K1脂溶性，含有氫醌型與環(huán)氧型參與凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的谷氨酸殘基的γ-羧化反響〔氫醌型〕新生兒出血：與母乳喂養(yǎng)有關，應補充維生素K早產(chǎn)兒：療效不佳治療梗阻性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉不用于實質性肝損害引起的低凝血酶原血癥香豆素過量，維生素K1解救長期應用廣譜抗生素，偶見維生素K缺乏氨甲苯酸Aminomethylbenzoicacid,PAMBA氨甲環(huán)酸Tranexamicacid,AMCHA,凝血酸競爭性抑制纖溶酶原激活因子，↓纖溶酶治療各種纖溶亢進所致的出血纖溶酶原激活因子競爭性抑制劑的作用機制纖溶酶原纖溶酶與纖維蛋白結合的纖溶酶原ⅫaKa(+)(+)氨甲苯酸，氨甲環(huán)酸(-)凝血酶纖維蛋白原降解產(chǎn)物纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物抗貧血藥Antianemiadrugs

鐵制劑：Ferroussulfate、Irondextran、

Ferricammoniumcitrate葉酸類：Folicacid維生素B12血容量擴充藥

右旋糖苷Dextran70、40、20、10代血漿作用于造血系統(tǒng)的藥物鐵制劑〔IronPreparation〕【藥理作用】

構成血紅蛋白、肌紅蛋白、組織酶系如過氧化酶、細胞色素c等的必需元素鐵缺乏→小細胞低色素貧血【臨床應用】

缺鐵性貧血慢性失血性貧血；營養(yǎng)不良、妊娠、兒童發(fā)育期引起的缺鐵性貧血【不良反響】口服鐵劑常見：惡心、上消化道不適、腹部絞痛、便秘、腹瀉；注射鐵劑：不能耐受或吸收口服鐵劑時使用急性超敏反響：0.2%～3%患者急性鐵中毒：1g以上兒童誤服口服鐵劑→腹痛、腹瀉、胃黏膜壞死→死亡去鐵胺灌胃或肌注VitB12與葉酸的相互關系及代謝作用四氫葉酸：〔一碳單位的供體，用于合成DNA、局部蛋白〕蛋氨酸合成酶VitB12DNA合成障礙，巨幼紅細胞性貧血葉酸類

folicacid

藥理作用

參與核酸和氨基酸從頭合成

葉酸缺乏

巨幼紅細胞性貧血四氫葉酸

N5,10-甲烯四氫葉酸

二氫葉酸絲氨酸轉羥甲基酶二氫葉酸復原酶dTMP合成酶dUMPdTMP體內(nèi)過程給藥途徑口服吸收在空腸主動轉運吸收

肝腸循環(huán)排泄腎〔大局部〕，膽汁〔少局部〕臨床應用巨幼紅細胞性貧血小腸疾病、酒精中毒二氫葉酸復原酶抑制劑：甲氨蝶呤、甲氧芐氨嘧啶、乙胺嘧啶維生素B12（vitaminB12）

存在形式：氰鈷胺素，羥鈷胺素，甲鈷胺素，5‘-脫氧腺苷胺素

藥理作用

細胞分裂和神經(jīng)組織髓鞘完整必需物質

N5-甲基四氫葉酸