淺析精神分裂癥神經(jīng)生化假說及受體靶點

淺析精神分裂癥神經(jīng)生化假說及受體靶點精神科基礎知識復習淺析精神分裂癥的神經(jīng)

生化假說及受體靶點徐匯區(qū)精神衛(wèi)生中心杜鵬精神科基礎知識復習一、多巴胺(Dopamine，

DA)假說多巴胺是神經(jīng)系統(tǒng)中重要的興奮性神經(jīng)遞質多巴胺假說認為精神分裂癥患者皮層和皮層下多巴胺之間以及多巴胺本身活動發(fā)生失衡多巴胺活動亢進與陽性癥狀有關多巴胺功能低下與陰性癥狀有關2023/2/2靈感來源：20世紀50年代，因為偶然發(fā)現(xiàn)一類稱為吩噻嗪(phenothiazines)的藥物能夠控制精神分裂癥的陽性癥狀，于是人們將病因重點放在了多巴胺相關性異常方面。20世紀70年代

SolomonSnyder提出腦內(nèi)DA量的增加及DA受體活性的提高是引起精神分裂癥癥狀的原因。2023/2/2腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的分布主要有四條通路：中腦－邊緣系統(tǒng)中腦－皮質系統(tǒng)黑質－紋狀體系統(tǒng)結節(jié)－漏斗系統(tǒng)中腦－邊緣系統(tǒng)起始于中腦，止于嗅腦和其他邊緣葉皮質主要與覺醒、記憶、情緒和動機行為有關適度降低其功能可緩解精神癥狀中腦－皮質系統(tǒng)與認知、交往、應激反應有關適度阻斷其功能可緩解精神癥狀過度阻斷可致靜坐不能黑質－紋狀體系統(tǒng)起始于中腦黑質，止于紋狀體主管錐體外系運動被阻斷，運動功能將發(fā)生紊亂結節(jié)－漏斗系統(tǒng)胞體位于丘腦下部，止于正中隆起調(diào)節(jié)垂體的內(nèi)分泌功能2023/2/2支持多巴胺假說的證據(jù)有：多宗研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血漿高香草酸（HVA，DA的主要代謝產(chǎn)物）的濃度升高。氯丙嗪（Chlorpromazine）等藥物通過阻斷多巴胺受體功能來減少精神分裂癥的癥狀；阻斷多巴胺作用的氯丙嗪等藥物會導致與帕金森氏癥相似的不良反應，帕金森氏癥(Parkinson'sdisease)是由于腦部基底核缺乏多巴胺所致；多巴胺激活劑苯丙胺（安非他明Amphetamine，使CNSDA釋放增加）可導致產(chǎn)生精神分裂癥相似的癥狀。精神分裂癥患者腦內(nèi)DA的量并不總是很高，尸檢和正電子發(fā)射斷層攝影研究對精神分裂癥患者腦組織中DA受體表達的研究也未得到一致的結果。非典型性抗精神病藥物，如氯氮平，對DA受體的抑制作用很弱，但對精神分裂癥的陰性和陽性癥狀都有較好的療效。DA對精神分裂癥的作用似乎更集中在參與疾病的陽性癥狀上。多巴胺假說的疑問：2023/2/2精神分裂癥多巴胺修正學說：精神分裂癥早期（急性期）主要是DA功能亢進以陰性缺損癥狀為主的精神分裂癥，很可能DA功能減退具有精神分裂癥基因型的患者，其精神病理現(xiàn)象的產(chǎn)生與DA功能無密切關系病毒感染、自體免疫功能障礙、細胞中毒、神經(jīng)細胞生長發(fā)展障礙、中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)功能障礙均能導致繼發(fā)性DA功能改變，引起精神分裂癥癥狀由于DA假說不能解釋全部分裂癥的發(fā)病機制，故又提出了修正學說。2023/2/2現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)DA受體有5種亞型：D1受體與AC偶聯(lián)，主要位于人腦的皮層D2受體與AC負偶聯(lián)，主要位于人腦的紋狀體和邊緣系統(tǒng)D3受體主要位于人腦的伏狀核，在尾核和殼核亦有少量存在D4受體與非經(jīng)典抗精神病藥物，如氯氮平，有較高的親和力D5受體與D1受體類似，主要位于海馬和丘腦，D5與DA的親和力高于D1，但不如D1分布廣泛2023/2/2采用PET的方法研究DA受體，發(fā)現(xiàn)未經(jīng)神經(jīng)阻滯劑治療過的精神分裂癥患者大腦紋狀體D2受體數(shù)量增加。經(jīng)典的抗精神病藥，如氟哌啶醇，其藥理機制主要為拮抗CNSD2受體。增加D2受體功能可以惡化陽性癥狀。在以陰性癥狀及認知功能損害為主的精神分裂癥病人中，發(fā)現(xiàn)中腦皮層DA功能低下，這些部位主要為D1、D5受體。最理想的治療方法可能是分別增加和降低不同DA受體亞型的功能。受體功能2023/2/2非典型抗精神病藥物對DA假說的挑戰(zhàn)：氯氮平主要藥理機制是拮抗5-HT2A受體及D4受體，從而發(fā)揮抗精神病作用。Farde等用PET方法測定DA受體時發(fā)現(xiàn)，用經(jīng)典抗精神病藥治療精神分裂癥患者后，D2受體的結合率為70%-89%；而用氯氮平者，D2受體結合率為20%-67%；二者存在顯著差異。氯氮平和D2受體親和力較弱，而與D4受體的親和力較強，推測D4受體可能是氯氮平發(fā)揮抗精神病作用的主要部位之一。氯氮平對精神分裂癥陰性癥狀亦有較好作用，這是與氯氮平阻滯5-HT2A受體密切相關的。由此推測精神分裂癥的發(fā)病機制可能是：CNS不同部位DA受體與5-HT受體之間的失平衡2023/2/2二、5-羥色胺（5-HT）假說早在1954年Wolley等就提出精神分裂癥可能與5-HT代謝障礙有關的假說，最近10年來，非典型（新型）抗精神病藥在臨床上的廣泛應用，再次使5-HT在精神分裂癥病理生理機制中的作用受到重視。2023/2/25-HT2A受體可能與情感、行為控制及調(diào)節(jié)DA釋放有關。5-HT作用于5-HT2A受體可促進DA的合成和釋放，5-HT2A受體拮抗劑可減少苯丙胺的作用。5-HT2A受體拮抗劑能減少中腦皮層及中腦邊緣系統(tǒng)DA的釋放。利培酮對5-HT2A受體的親和力，為D2受體親和力的20倍，其能抑制由仙人掌毒堿引起的大鼠甩頭行為（由5-HT2A調(diào)節(jié)），以及由去水嗎啡引起的刻板行為（

由D2調(diào)節(jié)）?，F(xiàn)已有較多研究表明，利培酮能改善陽性癥狀及陰性癥狀。2023/2/2用5-HT2A調(diào)和多巴胺的輸出5-HT能神經(jīng)元使神經(jīng)分布在多巴胺能神經(jīng)元上，經(jīng)由多巴胺神經(jīng)元上的軸突和樹突5-HT2A受體調(diào)節(jié)多巴胺的釋放。非典型抗精神藥物能阻斷D2和5-HT2A。阻斷D2受體而降低多巴胺活性，阻斷5-HT2A增加多巴胺釋放。后一種作用在某種程度上緩和了前一種對D2的絕對阻斷。但是哪一種作用占主導目前仍不清楚，似乎與不同腦區(qū)有特定關系?，F(xiàn)已明確，非典型抗精神藥物的5-HT2A拮抗作用，概念化為功能失調(diào)的神經(jīng)通路中多巴胺輸出的“微調(diào)”。2023/2/2三、氨基酸類神經(jīng)遞質假說最近幾年，谷氨酸在S的病理生理學中已經(jīng)獲得了關鍵的理論角色。非典型抗精神病藥物的作用機制之一就是增加中樞谷氨酸功能。在疾病早期，谷氨酸的過度活性可能導致興奮性中毒，可能干擾了正常的神經(jīng)發(fā)育，并與疾病進展有關。谷氨酸能神經(jīng)元也調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)傳遞，使這一情況更加復雜化。2023/2/2

神經(jīng)生化和精神藥理學研究的研究前景神經(jīng)生化和精神藥理的研究往往是相輔相成、并行發(fā)展的，對S的病生機制有重要作用。藥物往往是通過對單個作用靶點的篩選而發(fā)現(xiàn)，卻常常具有多受體或多途徑作用。進一步了解各類神經(jīng)遞質、受體的確切功能，及在腦區(qū)的作用環(huán)路。進一步確定S患者不同腦區(qū)各類神經(jīng)遞質、受體的病理學變異。通過藥物遺傳學研究，使藥物治療真正做到個體化。2023/2/2THANKS謝謝！人有了知識，就會具備各種分析能力，