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文檔簡介
第八章生化藥物制造工藝
定義:運用生物化學(xué)研究方法,從生物體中經(jīng)提取、分離、純化等手段獲得的天然存在的生化活性物質(zhì)或?qū)⑸鲜鲞@些物質(zhì)加以結(jié)構(gòu)改造或人工合成創(chuàng)造出的自然界沒有的新的活性物質(zhì),通稱生化藥(Biochemicalmedicine)。
分類:特點:第一節(jié)氨基酸類藥物氨基酸是構(gòu)建生物機體的眾多生物活性大分子之一,是構(gòu)建細(xì)胞、修復(fù)組織的基礎(chǔ)材料。
氨基酸的平衡和適量的供應(yīng)是人體健康的基本前提,任何一種氨基酸供應(yīng)缺乏,都會影響免疫系統(tǒng)和其他正常功能的發(fā)揮,使人處于亞健康狀態(tài),變得比較容易遭受疾病的侵襲。一、氨基酸類藥物的分類蛋白質(zhì)氨基酸:編碼氨基酸(結(jié)合狀態(tài))非蛋白氨基酸:D型氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸等(游離狀態(tài))衍生氨基酸:谷氨酰胺、硫酸甘氨酸、磷葡精氨酸(經(jīng)酶催化修飾或化學(xué)修飾)二、氨基酸及其衍生物在醫(yī)藥中的應(yīng)用
氨基酸的營養(yǎng)價值及其與疾病治療的關(guān)系
必需氨基酸—人和哺乳動物自身不能合成,需要由食物供應(yīng),稱為必需氨基酸。賴氨酸,色氨酸,苯丙氨酸,蛋氨酸,蘇氨酸,亮氨酸,異亮氨酸,纈氨酸等8種。
賴氨酸---嬰幼兒的生長發(fā)育有關(guān)治療消化道疾病的氨基酸及其衍生物
谷氨酸及其鹽酸鹽,谷氨酰胺,乙酰谷酰胺鋁,甘氨酸及其鋁鹽,硫酸甘氨酸鐵,維生素U及組氨酸鹽酸鹽等。
治療肝病的氨基酸及其衍生物
精氨酸鹽酸鹽,磷葡精氨酸,鳥天氨酸,谷氨酸鈉,蛋氨酸,乙酰蛋氨酸,瓜氨酸,賴氨酸鹽酸鹽,及天冬氨酸等。治療腦及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的氨基酸及其衍生物
谷氨酸鈣鹽及鎂鹽,氫溴酸谷氨酸,色氨酸,5-羥色氨酸、左旋多巴等。
用于腫瘤治療的氨基酸及其衍生物
偶氮絲氨酸,氯苯丙氨酸,磷天冬氨酸及重氮氧代正亮氨酸等。
其它氨基酸類藥物的臨床應(yīng)用三、氨基酸的生產(chǎn)方法蛋白水解法:胱氨酸、半胱氨酸化學(xué)合成法:甘氨酸、蛋氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸等發(fā)酵法:蘇氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、精氨酸、組氨酸、脯氨酸、鳥氨酸、瓜氨酸、賴氨酸、亮氨酸等酶法:丙氨酸、天冬氨酸、色氨酸等L-胱氨酸的制備結(jié)構(gòu)式:
HOOC-CH(NH2)-CH2SSCH2-CH(NH2)-COOH。分子量:240.29性質(zhì):白色六角形板狀晶體或白色結(jié)晶粉末。易溶于酸,難溶于水,不容于乙醇。有三種異構(gòu)體:左旋體之熔點258-261℃(分解);右旋體247℃(分解);消旋體260℃(分解);熔點為238-240℃.用途:L-胱氨酸具有增強造血功能\升高白細(xì)胞\促進(jìn)皮膚損傷的修復(fù)及抗輻射作用,主要用于脫發(fā)癥,治療傷寒、痢疾、肝炎流感等急性傳染病及日用化學(xué)品添加劑。工藝路線:
人發(fā)洗滌去雜質(zhì)―烘干―→凈毛發(fā)+濃鹽酸在110℃水解△6h
→水解液+30%NaOH中和至PH到4.8-5.1(50-60)℃。放置,過濾——→粗品(1)+15%Hcl+5%活性炭+0.1%EDTA—△—0.5h→過濾—→濾液+15%NaOH中和至PH4.8-5.1放置—→抽濾—→濾餅用少量水洗滌至無氯離子,再用無水乙醇洗滌后抽干—→粗品(2)---精制(結(jié)晶)1、菌種培養(yǎng)德阿昆哈假單胞菌(Pseudomenasdaconhae)68種異株的培養(yǎng)采用斜面培養(yǎng)基,組成為蛋白胨0.25%,牛肉膏0.52%,酵母膏0.25%,NaCl0.5%,pH7.0,瓊脂2.0%。種子培養(yǎng)基與斜面培養(yǎng)基相同,但不加瓊脂,250mL三角燒瓶中培養(yǎng)基裝量為40mL.搖瓶培養(yǎng)基的組成為古氨酸3.0%,蛋白胨0.9%,酪蛋白水解液0.5%,磷酸二氫鉀0.05%,MgSO4.7H2O0.01%,用氨水調(diào)pH為7.2,500ml三角瓶中培養(yǎng)基裝量為80ml,將培養(yǎng)24h的新鮮斜面菌種接種于種子培養(yǎng)基中,30℃振搖培養(yǎng)8h,再接種于搖瓶培養(yǎng)基中,30℃振蕩培養(yǎng)24h,如此逐漸擴大至1000-2000ml的培養(yǎng)罐中培養(yǎng)。培養(yǎng)結(jié)束后用1mol/LHCl調(diào)pH到4.75,30℃保溫1h。用轉(zhuǎn)筒式離心機離心,收集菌體備用(含L-天冬氨酸-β-脫羧酶)。2、細(xì)胞固定取上述濕菌體20kg,加生理鹽水?dāng)嚢杈鶆虿⑾♂屩?0L。另取溶于生理鹽水的50g/L(5%)角叉菜膠溶液85L,兩液均保溫45℃后混合,冷卻至5℃成膠,浸于600L含20g/L(2%)KCl和0.2mol/L己二胺0.5mol/L、pH7.0的磷酸鹽緩沖液中,5℃攪拌10min,加戊二醛至0.6mol/L,5℃攪拌30min,取出切成3-5mm3小塊,用20g/LKCl溶液充分洗滌后,濾去洗液即得,備用。
酶轉(zhuǎn)化法制備L-天冬氨酸和L-丙氨酸3、生物反應(yīng)器的制備將固定化假單胞菌裝入1.515×107Pa壓力的填充床式反應(yīng)器(30cm×180cm)中即成,備用。4、脫羧取保溫37℃L-天冬氨酸溶液(1mol/L),加入磷酸吡哆醛調(diào)pH6.0,保溫37℃,按一定速度流入固定化假單胞生物反應(yīng)器,進(jìn)行脫羧反應(yīng),控制其達(dá)到最大轉(zhuǎn)化率(>95%),收集脫羧液即得粗L-丙氨酸液。5、精制取澄清脫羧液,于60-70℃減壓濃縮至原體積的一半,冷卻后加入等體積的甲醇,5℃結(jié)晶,放置過夜,過濾取結(jié)晶,用少量冷甲醇洗滌,抽干,80℃真空干燥,得粗品L-丙氨酸。再將粗品加入3倍體積去離子水,于80℃攪拌溶解,加5g/L(0.5%)活性炭,70℃攪拌脫色1h,過濾取濾液,冷卻,加等體積甲醇,5℃結(jié)晶,濾過取結(jié)晶,于80℃真空干燥,即得精品L-丙氨酸。四、氨基酸輸液的組方原理與配方模式氨基酸輸液的組方原理和原則:一種優(yōu)良的氨基酸輸液注入人體后,各種氨基酸能得到最有效地利用,其組成平衡,使臨床癥狀得到改善,體重增加而無代謝并發(fā)癥,血漿游離的氨基酸譜無顯著變化。不同類型的AA輸液,根據(jù)在臨床上的用途不同【用法和用量】(1)5%,靜脈滴注,一次250~500ml。(2)12%,靜脈緩慢滴注,一次250ml,滴速每1分鐘20~30滴?!咀⒁馐马棥?.應(yīng)嚴(yán)格控制滴注速度。2.本品系鹽酸鹽,大量輸入可能導(dǎo)致
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