藥肝臨床病例

鼠疫2014年07月21日馮海燕鼠疫的病原學(xué)藥物性肝病藥物性肝?。╠ruginducedliverdisease）是指在藥物使用過(guò)程中,由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對(duì)藥物及代謝產(chǎn)物的免疫過(guò)敏反應(yīng)所致的疾病。目前至少有600多種藥物可引起藥肝，其表現(xiàn)與人類各種肝病的表現(xiàn)相同，可以表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死、膽汁淤積、細(xì)胞內(nèi)微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。

藥物性肝病的發(fā)生率在全球所有藥物不良反應(yīng)中，藥物性肝損害的總發(fā)生率為10%-15%，暴發(fā)性肝衰竭5%.美國(guó)：老年人黃疸中，20%是由藥物引起。在暴發(fā)性肝衰竭中，25%由于藥物所致，特別是撲熱息痛過(guò)量，其病死率達(dá)50%以上。中國(guó)：占住院肝病患者1%-5%，占急性肝炎患者的10%，占暴發(fā)性肝炎患者12.2%。我國(guó)藥物性肝病的發(fā)生率全國(guó)13個(gè)地區(qū)16個(gè)中心回顧性調(diào)查，2000年-2005年6月成年住院病例。急性藥物肝損傷：1541例，1376例可供分析，男女比例接近，年齡平均45±16歲，重癥藥物性肝損傷80例（5.81%），死亡17例（1.24%）。1204例可供關(guān)聯(lián)性研究：極可能14.3%，很可能39.6%，可能40.9%，可能無(wú)關(guān)3.8%，無(wú)關(guān)1.3%?？菇Y(jié)核藥物21.9%，中藥制劑20.6%。

許建明。醫(yī)師報(bào)2007年5月24日。病案一患者，陳XX，女性，42歲，某公司職員入院時(shí)間：2011年7月25日主訴：上腹脹痛、尿黃半月，加重伴皮膚、鞏膜黃染5天現(xiàn)病史：患者于半月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)上腹部脹痛，進(jìn)食后明顯，伴尿黃，于私人診所按“尿路感染”治療3天，腹痛、尿黃無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。入院前5天，發(fā)現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，伴乏力、納差、厭油，惡心、嘔吐胃內(nèi)容物數(shù)次，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行肝功檢查發(fā)現(xiàn)“明顯異?！保廖以壕驮\，以“黃疸原因待查”收住我科。病程中，無(wú)畏寒、發(fā)熱，無(wú)腰背疼痛、醬油尿，無(wú)皮膚瘙癢、白陶土樣大便，無(wú)皮膚紅斑、四肢關(guān)節(jié)疼痛，無(wú)反酸、噯氣、嘔血、黑便，無(wú)皮膚瘀斑、鼻衄、牙齦出血，無(wú)頭昏、心悸等。既往史：近半年因乳腺小葉增生長(zhǎng)期服用“中藥”治療，具體成分不詳；對(duì)“氨芐青霉素”過(guò)敏；1993年行闌尾切除術(shù)。余無(wú)特殊。個(gè)人史、月經(jīng)、婚姻、生育史、家族史：無(wú)特殊。入院查體：生命征平穩(wěn)，皮膚鞏膜中度黃染，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，頭顱五官、心肺（—），腹平軟，中上腹稍充實(shí)，輕壓痛，無(wú)肌緊張及反跳痛，肝脾未觸及腫大，全腹未觸及異常包塊，肝上界位于右鎖骨中線第5肋間，肝區(qū)輕叩痛，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音正常。雙下肢不腫。2011年7月25日武定當(dāng)?shù)乜h人民醫(yī)院肝功：ALT：227U/LAST：285U/LTBIL：161.2μmol/LDBIL：119.4μmol/LGGT：364U/L入院診斷：肝損傷原因待查入院予完善相關(guān)檢查：肝功（2008年7月28日）：ALT：209.3U/LAST：207.1U/LTBIL：109.1μmol/LDBIL：51.1μmol/LALP:115U/LGGT：269.3U/L尿常規(guī)（7-27）：膽紅素：2+；尿膽原：66μmol/L血常規(guī)、大便常規(guī)、肝炎病原學(xué)全套、EB-DNA、CMV-DNA、HBV-DNA、ANAs、A-dsDNA、ENAs、ANCAs+GBM、自免肝抗體、ECG、胸片、腹部B超、胃鏡MRI+MRCP均無(wú)明顯異常。臨床分析線索

在急性藥物性肝損傷診斷過(guò)程中,特別強(qiáng)調(diào)排除肝損傷其他病因的鑒別診斷,強(qiáng)調(diào)收集詳細(xì)的用藥史及其肝損傷反應(yīng)過(guò)程臨床數(shù)據(jù),從而獲得與藥物反應(yīng)特征有關(guān)的臨床標(biāo)識(shí)(clinicalsignature)性證據(jù)。

NathwaniRA,KaplowitzN.Drughepatotoxicity[J].ClinLiverDispdf,2006,10(2):207-7.臨床分析內(nèi)容是否具有急性藥物性肝損傷血清生化指標(biāo)改變的時(shí)序特征?藥物暴露必須出現(xiàn)在肝損傷發(fā)生前首劑用藥至發(fā)生肝損傷的時(shí)間一般在5～90d內(nèi)是否完全排除肝損傷的其他病因?損傷是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型?本例診斷依據(jù)有服用治療乳腺小葉增生的中藥史有藥物過(guò)敏史經(jīng)相關(guān)檢查排外病毒性肝炎免疫系統(tǒng)疾病的實(shí)驗(yàn)室檢查均為陰性腹部B超、MRI+MRCP檢查排外肝外梗阻及占位病變急性藥物性肝損傷診斷工具RUCAM(RoussselUclafcausalityassessmentmethod)量化評(píng)分系統(tǒng)臨床診斷量表(ClinicalDiagnosticScale,CDS)藥物性肝損傷網(wǎng)絡(luò)方法我國(guó)診斷標(biāo)準(zhǔn)我國(guó)診斷標(biāo)準(zhǔn)1、肝臟損害大多出現(xiàn)在用藥后1～4周內(nèi)，少數(shù)藥物潛伏期長(zhǎng)2、初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過(guò)敏現(xiàn)象3、周圍血液中嗜酸粒細(xì)胞大于6%4、肝內(nèi)膽汁淤積或?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞損害等臨床和病理征象5、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)或巨嗜細(xì)胞(白細(xì)胞)移動(dòng)抑制試驗(yàn)陽(yáng)性6、肝炎病毒標(biāo)志如HBsAg、抗-HBc抗體、抗HAV(IgM型)抗體、抗HCV抗體、抗HEV抗體等陰性7、偶然再次給藥可誘發(fā)凡具備上述（1），加上（2）～（7）項(xiàng)條件中任2項(xiàng)，可考慮診斷為藥物性肝損傷按用藥后發(fā)病的急緩程度分型為：急性藥物性肝損傷根據(jù)血清酶學(xué)升高的特點(diǎn)分型為：混合性肝損傷ALT：209.3U/LALP:115U/L肝細(xì)胞損傷型

ALT≥3×ULN且（ALT/ULN）/（ALP/ULN）≥5膽汁淤積型

ALP≥2×ULN且（ALT/ULN）/（ALP/ULN）≤2混合型

ALT≥3×ULN,ALP≥2×ULN且2<（ALT/ULN）/（ALP/ULN）<5

ULN:正常值上限最后診斷：急性藥物性肝損傷（肝細(xì)胞損傷/膽汁淤積混合性）治療：停用中藥UDCA熊去氧膽酸（優(yōu)思弗）：250mgtid多烯磷脂酰膽堿：2支/天療效：治療第3天，患者上腹脹痛、尿黃、乏力納差、惡心癥狀明顯好轉(zhuǎn)治療第6天，上述癥狀完全消失。7月28日8月4日8月11日ALT（U/L）209.337.913.9AST（U/L）207.132.421.3TBIL（μmol/L）109.142.133DBIL（μmol/L）51.118.415.3ALP（U/L）1159881GGT（U/L）269.312171.3

拮抗疏水性膽酸的細(xì)胞毒作用，保護(hù)肝細(xì)胞膜UDCA作用機(jī)制（一）促進(jìn)藥物的生物轉(zhuǎn)化、加速肝細(xì)胞內(nèi)脂肪的代謝UDCA可抑制肝中甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，使脂肪酸在肝中轉(zhuǎn)化成膽固醇的速率明顯下降，減少膽汁中膽固醇及其酯的含量UDCA可以保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)膽固醇的轉(zhuǎn)化和排泄，抑制腸道膽固醇的吸收。UDCA作用機(jī)制（二）UDCA作用機(jī)制（三）促進(jìn)毒性膽酸藥物的排泌，對(duì)抗損肝藥物對(duì)肝臟的間接膽汁淤滯性損害、預(yù)防藥物性黃疸的產(chǎn)生抑制細(xì)胞凋亡，保護(hù)細(xì)胞作用UDCA作用機(jī)制（四）UDCA其他作用機(jī)制清除自由基和抗氧化作用，防止毒性代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接損害；免疫調(diào)節(jié)作用作用；炎癥抑制；經(jīng)UDCA治療3個(gè)月后，膽汁酸組成比例發(fā)生改變。每日劑量：12～16mg/kg體重（STIEHLetal.1980)治療前治療3個(gè)月后膽汁中CDCA/UDCA的比例（%）藥物性肝病熊去氧膽酸（UDCA）正常穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、保護(hù)肝細(xì)胞促進(jìn)藥物的生物轉(zhuǎn)化、加速肝細(xì)胞內(nèi)脂肪的代謝促進(jìn)毒性膽酸藥物的排泌，對(duì)抗損肝藥物對(duì)肝臟的間接膽汁淤滯性損害、預(yù)防藥物性黃疸的產(chǎn)生

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