哈佛分裂癥藥物治療流程

哈佛精神分裂癥藥物治療流程解讀HarvardReviewofPsychiatry.2013;21(1):18-40治療指南的制定文獻(xiàn)資料藥物的藥理作用及使用臨床研究結(jié)果綜述（循證依據(jù)）藥物使用現(xiàn)況調(diào)查專家個(gè)人意見和經(jīng)驗(yàn)或共識(shí)調(diào)查指南需要進(jìn)行測(cè)試并不斷修訂精神分裂癥治療指南

APA&NICEAPA指南

精神分裂癥治療流程指南：Guideline指導(dǎo)方針

行動(dòng)綱領(lǐng)流程：Algorithm規(guī)則系統(tǒng)

工作步驟薈萃指南

精神分裂癥治療流程StahlSM,MorrissetteDA,CitromeL,SakladSR,CummingsMA,MeyerJM,O'DayJA,DardashtiLJ,WarburtonKD“Meta-guidelines”forthemanagementofpatientswithschizophreniaCNSSpectrumsMay2013,pp1-13TIMA流程

精神分裂癥治療流程TheTexasImplementationofMedicationAlgorithms(TIMA)2007，美國(guó)德克薩斯州編制精神疾病系列治療流程介紹難治患者的聯(lián)合用藥哈佛流程

精神分裂癥治療流程OsserDN,RoudsariMJ,ManschreckT.ThepsychopharmacologyalgorithmprojectattheHarvardSouthShoreProgram:anupdateonschizophrenia.HarvRevPsychiatry.2013;21(1):18-40哈佛精神分裂癥藥物治療流程

第一步首發(fā)或首次選第二代藥物，但除外氯氮平奧氮平喹硫平不能耐受/起效換用其他藥增加劑量長(zhǎng)效制劑2009年精神分裂癥PORT治療建議美國(guó)精神分裂癥結(jié)局研究組（PORT）系A(chǔ)PA指南編寫組首發(fā)患者除外氯氮平和奧氮平體重增加糖脂代謝異常R.W.Buchananetal.SchizophrBul,2010;36(1):71–93首發(fā)患者選擇第二代藥物的理由優(yōu)于第一代藥物的可能性少見EPS/TD，較少神經(jīng)阻滯的毒性作用改善陰性和認(rèn)知癥狀，減緩進(jìn)行性腦萎縮預(yù)防復(fù)發(fā)和治療中斷率低，減少反復(fù)損傷部分第二代藥物因體重增加和糖脂代謝異常受限缺乏第一代藥物用于首發(fā)患者的共識(shí)第一和第二代藥物比較LeuchtS,etal.Lancet.

2009;373:31-4112奧氮平減緩腦灰質(zhì)萎縮LiebermanJA,etal.ArchGenPsychiatry.2005;62:361-370皮質(zhì)變化的時(shí)序成像ThompsonPM,etal.CerebralCortexMay2009;19:1107-23最快的萎縮在疾病的第一年，奧氮平治療組沒(méi)有該現(xiàn)象氟哌啶醇額葉、扣帶回和顳下回萎縮奧氮平楔前葉和中部感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)萎縮局部灰質(zhì)改變的5年隨訪灰質(zhì)密度減少見于精神分裂癥的整個(gè)病程左側(cè)額葉和顳葉皮質(zhì)萎縮最為突出研究期間氯氮平和奧氮平累積劑量越大，腦萎縮越小vanHarenNE,etal.Neuropsychopharmacology(2007)32,2057–206614抗精神病藥與安慰劑預(yù)防復(fù)發(fā)LeuchtS,etal.Lancet2012;379:2063–71Dataaren/N(%)unlessotherwisestated.TherandomeffectsmodelbyDerSimonianandLaird17wasusedthroughout,withweightscalculatedbytheMantel-Haenszelmethod.NNTB/H=numberneededtotreattobenefitorharm.H=harm.B=benefit.AE=adverseevent.MD=movementdisorder.*Weightedbysamplesizeofindividualtrials.?Becauseofspacelimitations,wedidnotusethedisplaysuggestedbyAltman.31精神分裂癥患者預(yù)期死亡率高比普通人群高大約1.6-3倍壽命比普通人群縮短20%HarrisEC,BarracloughB.BrJPsychiatry.1998;173:11-53NewmanSC,BlandRC.CanJPsychiatry.1991;36:239-245Brownetal.BrJPsychiatry.2000;177:212精神分裂癥患者的死亡率

任何年齡段的死亡率均明顯高于普通人群成年早期最為顯著，自殺是一項(xiàng)關(guān)鍵因素抗精神病藥物與患者死亡率

未用抗精神病藥患者死亡率最高-尤其首發(fā)患者與普通人群比較的風(fēng)險(xiǎn)比（HRs）未用藥組6.3高劑量組5.7小劑量組4.1中劑量組4.0首發(fā)患者與中劑量組比較未用抗精神病藥的首發(fā)患者有較高死亡率（HR=3.60）低或者高暴露與死亡率的相關(guān)性不顯著心血管疾病是精神分裂癥患者

死亡的主要原因不良生活方式及遺傳素質(zhì)引發(fā)的代謝紊亂是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，服用抗精神病藥物引起的體重增加及其他代謝不良反應(yīng)加重了以上風(fēng)險(xiǎn)。HennekensCh,etal.AmHeartJ2005,150:1115–1121.精神分裂癥患者

罹患代謝異常的易感因素遺傳因素藥物治療生活方式體重增加/高血壓/糖脂代謝紊亂高能量飲食\吸煙\缺乏運(yùn)動(dòng)精神分裂癥患者代謝異常易感因素疾病本身GoughSC,etal.JPsychopharmacol.2005;19:47–55.SpelmanLM,etal.DiabetMed2007,24:481–485.NewcomerJW.CNSDrugs2005,:1–93.精神分裂癥患者

肥胖的發(fā)生率是一般人群的2倍57%57%20%-30%正常人群精神分裂癥患者40%-60%DonaA.Wirshing.J.ClinPsychiatry2004;65[suppl18]:13-26.精神分裂癥患者

代謝綜合征發(fā)生率是一般人群的2-3倍22發(fā)病率%發(fā)病率%DeHertM,etal.WorldPsychiatry2009,8:15–22.精神分裂癥病程越長(zhǎng)，代謝綜合征發(fā)病率越高病程<1.5y病程>1.5y<10y病程>10y<20y病程>20y精神分裂癥患者代謝綜合征的發(fā)病率是正常人群的2-3倍精神分裂癥患者

糖尿病與心血管病發(fā)病率較一般人群高2倍23L.C.Breseeetal./SchizophreniaResearch117(2010)75–82傳統(tǒng)藥物的劑量過(guò)高?GeddesJ,etal.BMJ.2000;321:1371-6

非典型藥與≤12mg氟哌啶醇或等效量的傳統(tǒng)藥的療效相似非典型藥較少EPS,但總的耐受性與傳統(tǒng)藥相似傳統(tǒng)藥仍應(yīng)作為首選治療藥物24少即是多/避免高劑量deHaanL.ENCPBerlin2014哈佛精神分裂癥藥物治療流程

第二步&第三步第二步選用利培酮、奧氮平（和氨磺必利）療效較強(qiáng)藥物選用其他第一步未用藥物第三步單用氯氮平十種第二代藥物的療效-0.30-0.20-0.100.0000.400.500.600.70氯氮平氨磺必利利培酮奧氮平左替平舍吲哚阿立哌唑喹硫平齊拉西酮瑞莫必利療效

(d)p=2x10-8p=3x10-7p=2x10-12p=3x10-9p=0.03p=NSp=NSp=NSp=NSp=0.08傳統(tǒng)藥物DavisJM,etal.ArchGenPsychiatry.

2003;60:553-564第二代與第一代藥物

各癥狀軸療效比較

氯氮平、氨磺必利、奧氮平、利培酮在總體癥狀、陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀方面優(yōu)于第一代藥物，與2003年的薈萃分析結(jié)果一致氯氮平、氨磺必利、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑在抑郁癥狀方面優(yōu)于第一代藥物喹硫平在陽(yáng)性癥狀方面不如第一代藥物L(fēng)euchtS,etal.Lancet.

2009;373:31-41SGA與安慰劑比較的meta分析

療效比較LeuchtS,etal.Lancet.

2013;382:951-62所有口服抗精神病藥物療效均顯著優(yōu)于安慰劑

不同藥物差異較?。?biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差0.11-0.55,中位數(shù)0.24）SGA與安慰劑比較的meta分析

中斷治療和體重增加比較LeuchtS,etal.Lancet.

2013;382:951-62SGA與安慰劑比較的meta分析

EPS和催乳素升高比較LeuchtS,etal.Lancet.

2013;382:951-62SGA與安慰劑比較的meta分析

QTc延長(zhǎng)和過(guò)度鎮(zhèn)靜比較LeuchtS,etal.Lancet.

2013;382:951-62哈佛精神分裂癥藥物治療流程

第四步氯氮平加用利培酮其他抗精神病藥拉莫三嗪ECT氯氮平聯(lián)用其他抗精神病藥PorcelliS,etal.EuroNeuropsychopharmacol(2012)22,165–182.氯氮平聯(lián)用利培酮的Meta分析SommerIE,etal.SchizophrBull.2012;38(5):1003-11.PorcelliS,etal.EuroNeuropsychopharmacol(2012)22,165–182.氯氮平難治患者的利培酮加用

利培酮缺乏癥狀改善的增效作用HonerWG,etal.NEnglJMed2006;354:472-82氯氮平難治患者的利培酮加用

認(rèn)知改善不如氯氮平單用HonerWG,etal.NEnglJMed2006;354:472-82氯氮平聯(lián)用阿立哌唑的Meta分析SommerIE,etal.SchizophrBull.2012;38(5):1003-11.39阿立哌唑加用治療與高催乳素血癥

美國(guó)的多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)KaneJM,etal.JClinPsychiatry,2010(2–15mg/d）

n=12013267745358氯氮平難治患者的拉莫三嗪加用安慰劑對(duì)照的加用治療，5項(xiàng)小樣本臨床試驗(yàn)的薈萃分析拉莫三嗪劑量100-400mg/dTiihonenJ,WahlbeckK,KiviniemiV.SchizophrRes.2009;109(1-3):10-4.哈佛精神分裂癥藥物治療流程

第五步第四步未用者與氯氮平聯(lián)用除外利培酮、拉莫三嗪或ECT非常有限證據(jù)的選擇氯氮平加美金剛或O3FA停氯氮平，單用阿立哌唑等停氯氮平，傳統(tǒng)藥聯(lián)用米氮平或第二代藥聯(lián)用塞來(lái)昔布除外氯氮平的抗精神病藥聯(lián)用氯氮平難治患者的美金剛加用小樣本（n=21）雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)美金剛在所有結(jié)局指標(biāo)上均優(yōu)于安慰劑效應(yīng)尺度（effectsizes）BPRS總分：ES=-2.75,p=.01陽(yáng)性癥狀：ES=-1.38陰性癥狀：ES=-3.33其他二代藥物的美金剛加用未發(fā)現(xiàn)獲益DeLucenaD,etal.JClinPsychiatry2009;70:1416-23.氯氮平難治患者的O3FA加用研究多集中于精神分裂癥高危人群的預(yù)防Peet等評(píng)價(jià)了O3FA加用治療clozapine(n=31)SGAs(n=4