藥物成癮的腦機(jī)制

By楊曉麗魏遠(yuǎn)慧韓星瑤

阮玉蝶姜寧靜馮紫薇藥物成癮的腦機(jī)制摘要1多巴胺機(jī)制1.1急性給藥1.2慢性反復(fù)給藥1.2.2受體一G蛋白耦聯(lián)1.2.2受體一G蛋白耦聯(lián)2學(xué)習(xí)、記憶在成癮行為中的作用及其相關(guān)腦結(jié)構(gòu)2.1空間學(xué)習(xí)記憶能力與成癮行為效應(yīng)的關(guān)系2.2負(fù)性情緒記憶與成癮行為效應(yīng)及其腦機(jī)制2.3正性情緒記憶與藥物成癮效應(yīng)3行為學(xué)研究方法3.1Morris水迷宮3.2條件性位置偏愛（cpp實(shí)驗(yàn)）4小結(jié)目錄

藥物成癮是反復(fù)給藥后,腦相關(guān)神經(jīng)元為對抗藥物急性強(qiáng)化作而發(fā)生適應(yīng)性變化的過程。是以強(qiáng)迫性覓藥和復(fù)吸為核心特征的依賴行為。成癮的適應(yīng)性學(xué)說從cAMP水平調(diào)節(jié)、阿片和多巴胺受體與G蛋白家族禍聯(lián)等方面,為成癮形成機(jī)制提供了最基本的生物學(xué)范疇的。圍繞學(xué)習(xí)、記憶、情緒等心理因素與復(fù)發(fā)的關(guān)系，應(yīng)用阿片類物質(zhì)心理依賴研究條件性位置偏愛，條件性位置厭惡，Morris水迷宮量化覓藥動機(jī)模型等多種動物行為模型，從情緒相關(guān)學(xué)習(xí)、記憶在成癮行為中的作用的方面，對藥物心理依賴及復(fù)發(fā)的腦機(jī)制進(jìn)行了系列研究。關(guān)鍵詞：學(xué)習(xí)記憶，應(yīng)激，心理依賴，藥物成癮,適應(yīng)性,G蛋白藕聯(lián),中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)摘要：

急性給藥：與相對短暫的表現(xiàn)如軀體撤藥癥狀及藥物敏感性的變化有關(guān)

適應(yīng)性變化的潛在機(jī)制之一可能是轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子引起的基因表達(dá)的改變,這種改變在邊緣中腦腹側(cè)被蓋區(qū)的DA能神經(jīng)元及其投射區(qū)伏隔核(NAc)尤為突出。1

多巴胺機(jī)制

慢性反復(fù)給藥：與持久的藥物渴求等表現(xiàn)有關(guān)

急性給藥主要通過分布于腦內(nèi)多個位點(diǎn)的靶受體直接或間接作用于邊緣多巴胺系統(tǒng)（MLDS）,增加DA水平,產(chǎn)生強(qiáng)化作用，從而抑制腦內(nèi)多種類型神經(jīng)元內(nèi)環(huán)磷酸腺昔c(AMP)酶活性。

1.1急性給藥1.2.1cAMP通路功能上調(diào)

1.2慢性反復(fù)給藥阿片類藥物對神經(jīng)元的急性抑制作用神經(jīng)元內(nèi)cAMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活增強(qiáng)撤藥已被上調(diào)的（cAMI〕通路仍然維持其功能的亢進(jìn)引發(fā)機(jī)體相應(yīng)的依賴和撤藥癥狀

1.2.2受體一G蛋白耦聯(lián)

1.2慢性反復(fù)給藥細(xì)胞表面阿片和DA受體為對抗細(xì)胞外高水平的阿片類和DA而發(fā)生脫敏和下調(diào)。受體的磷酸化

G蛋白亞單位或其它一些G蛋白功能調(diào)節(jié)蛋白發(fā)生了適應(yīng)性變化

記憶和應(yīng)激等心理行為影響因素在未來成癮研究中的價值正在引起高度重視。

學(xué)習(xí)、記憶空間學(xué)習(xí)記憶能力情緒相關(guān)學(xué)習(xí)記憶

負(fù)性情緒記憶正性情緒記憶

應(yīng)激、易感性

新穎尋求與成癮藥物易感性環(huán)境應(yīng)激應(yīng)激與成癮藥物的精神興奮運(yùn)動效應(yīng)

應(yīng)激調(diào)控覓藥動機(jī)的中樞機(jī)制

皮質(zhì)酮參與應(yīng)激調(diào)控藥物成癮程

這種在成癮藥物作用下改變了的學(xué)習(xí)記憶能力，會使成癮相關(guān)環(huán)境線索及用藥動機(jī)突顯，影響到成癮行為的保持和復(fù)吸行為的發(fā)生。研究同時表明，嗎啡以劑量依賴性的方式影響動物在Morris水迷宮學(xué)習(xí)任務(wù)中的獲得能力。

2.1空間學(xué)習(xí)記憶能力與成癮行為效應(yīng)的關(guān)系

2.2負(fù)性情緒記憶與成癮行為效應(yīng)及其腦機(jī)制

戒斷狀態(tài)下非條件負(fù)性情緒的產(chǎn)生或條件性負(fù)性情緒的喚起，在成癮藥物復(fù)吸行為的產(chǎn)生中起到重要作用。條件性位置厭惡（CPA效應(yīng)）有腹內(nèi)側(cè)前額葉中央杏仁核（VMOFC-CeA）參與。具體神經(jīng)機(jī)制為CeA的多巴胺系統(tǒng)D1受體。谷氨酸系統(tǒng)導(dǎo)致CPA效應(yīng)獲得但獲得后變不再對其有影響。故提示條件性負(fù)性情緒的喚起與非條件性負(fù)性情緒的產(chǎn)生可能存在不同的神經(jīng)機(jī)制，其具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。成癮藥物戒斷下出現(xiàn)的抑郁性神經(jīng)機(jī)制改變可能和戒斷之后的復(fù)吸動機(jī)關(guān)系密切。研究初步發(fā)現(xiàn)，抑郁狀態(tài)削弱嗎啡CPP的建立。而抑郁對嗎啡獎賞學(xué)習(xí)的弱化作用，是通過中腦腹側(cè)被蓋－伏隔核中伏隔核D1受體介導(dǎo)的。2.3正性情緒記憶與藥物成癮效應(yīng)基底外側(cè)杏仁核在情緒相關(guān)記憶方面起重要作用。提示D1受體系統(tǒng)的激活參與到嗎啡CPP記憶的鞏固過程。干擾此記憶鞏固過程可以顯著消退嗎啡的成癮行為效應(yīng)。精神獎賞CPP效應(yīng)存在顯著的個體差異。治療：通過加速成癮藥物的代謝來降低其精神獎賞效應(yīng)，是控制由偶然用藥過渡到強(qiáng)迫性覓藥，治療藥物成癮的有效途徑。通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)加速成癮藥物代謝的基因治療方法具有很好臨床應(yīng)用前景。

基于條件反射基本原理和對藥物強(qiáng)化作與獎賞系統(tǒng)關(guān)系的認(rèn)識,目前的一些行為學(xué)實(shí)驗(yàn)方法從不同角度模擬人的覓藥行為,反應(yīng)藥物的強(qiáng)化能力。另外,因?yàn)槌砂a與學(xué)習(xí)記憶有著密切關(guān)系,因而研究學(xué)習(xí)記憶的動物行為學(xué)模型如Moins水迷宮等也可能應(yīng)用于與成癮相關(guān)的行為學(xué)研究中。3行為學(xué)研究方法Morris水迷宮廣泛用于嚙齒類動物的視覺相關(guān)的空間記憶和工作記憶的測量中。測試程序主要包括定位航行試驗(yàn)和空間探索試驗(yàn)兩個部分。其中定位航行試驗(yàn)歷時數(shù)天,每天將大鼠面向池壁分別從4個入水點(diǎn)放入水中若干次,記錄其尋找到隱藏在水面下平臺的時間(逃避潛伏期)。

空間探索試驗(yàn)是在定位航行試驗(yàn)

后去除平臺,然后任選一個入水點(diǎn)

將大鼠放入水池中,記錄其在一定

時間內(nèi)的游泳軌跡,考察大鼠對原

平臺的記憶。3.1Morris水迷宮CPP實(shí)驗(yàn):藥物濫用與環(huán)境因素有關(guān),利用穿梭箱式裝置,將藥物刺激與局部環(huán)境條件(如顏色、質(zhì)地)相結(jié)合,若動物對藥物產(chǎn)生依賴,則喜歡呆在伴藥側(cè),據(jù)此可判斷有無藥物依賴。

3.2條件性位置偏愛藥物成癮是反復(fù)給藥后,腦相關(guān)神經(jīng)元為對抗藥物急性強(qiáng)化作而發(fā)生適應(yīng)性變化的過程。是以強(qiáng)迫性覓藥和復(fù)吸為核心特征的依賴行為。成癮的適應(yīng)性學(xué)說從cAMP水平調(diào)節(jié)、阿片和多巴胺受體與G蛋白家族禍聯(lián)等方面,為成癮形成機(jī)制提供了最基本的生物學(xué)范疇的。在基于多巴胺機(jī)制的基礎(chǔ)上，圍繞學(xué)習(xí)、記憶、情緒等心理因素與復(fù)發(fā)的關(guān)系，應(yīng)用阿片類物質(zhì)心理依賴研究條件性位置偏愛，條件性位置厭惡，Morris水迷宮量化覓藥動機(jī)模型等多種動物行為模型，從情緒相關(guān)學(xué)習(xí)、記憶在成癮行為中的作用的方面，對藥物心理依賴及復(fù)發(fā)的腦機(jī)制進(jìn)行了系列研究

4小結(jié)

大量研究證明，在成癮藥物作用下，腦內(nèi)形成的長時程適應(yīng)性改變是藥物依賴行為形成的基礎(chǔ)。其中藥物戒斷后所形成的繼時性改變，更成為藥物心理依賴的本質(zhì)，同時驅(qū)動復(fù)吸行為的發(fā)生。其中和環(huán)境應(yīng)激和情緒相關(guān)學(xué)習(xí)記憶的異常表達(dá)，是藥物成癮長期存在的重要原因。已經(jīng)形成的成癮相關(guān)記憶可逆性的變化及成癮相關(guān)環(huán)境應(yīng)激對成癮行為的易化及其所喚醒的復(fù)吸行為及其神經(jīng)機(jī)制，成為目前成癮研究的熱點(diǎn)，包括如下幾方面的問題：4小結(jié)一，既然成癮行為的發(fā)生以神經(jīng)元的無條件敏感化為基礎(chǔ)，環(huán)境因素在其中只是起到對此敏感化是否表達(dá)和在多大程度上表達(dá)的作用，那么環(huán)境線索誘發(fā)的復(fù)吸行為和無條件神經(jīng)元敏感化的關(guān)系及其神經(jīng)機(jī)制是什么？二、成癮藥物作用下，情緒相關(guān)學(xué)習(xí)記憶的異常形成及表達(dá)和藥物依賴過程中所形成的無