第7章 醫(yī)藥中間體

第7章醫(yī)藥第7章醫(yī)藥7.1

概述7.2

抗菌素類藥物7.3

解熱鎮(zhèn)痛藥物7.4

化學(xué)治療藥物7.5心血管系統(tǒng)藥物7.6抗腫瘤藥物7.1

概述醫(yī)藥是人類用以同疾病作斗爭的一大類武器，亦即用以預(yù)防、治療和診斷疾病的物質(zhì)。目前，臨床用藥物主要有五大來源，即發(fā)酵法、化學(xué)合成法、生化法、動(dòng)物臟器及植物提取法。

醫(yī)藥分類醫(yī)藥按藥理作用分為心血管系統(tǒng)藥物、抗菌藥物（包括抗生素）、抗精神失常藥、抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥、消化系統(tǒng)藥物、抗癌藥、呼吸系統(tǒng)藥、麻醉藥、催眠藥和鎮(zhèn)靜藥、抗癲癇藥、抗組織胺藥、利尿脫水藥、腦血管障礙治療藥、抗寄生蟲藥、降血糖藥、維生素類藥、激素類藥等

7.2

抗生素類藥物青霉素類先鋒霉素類抗生素（頭孢菌素）大環(huán)內(nèi)酯類氨基甙類四環(huán)素類1.青霉素類青霉素是抗菌素的一種，是從青霉菌培養(yǎng)液中提制的藥物，是第一種能夠治療人類疾病的抗生素。青霉素的發(fā)現(xiàn)者是英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明。

1928年，弗萊明發(fā)現(xiàn)，發(fā)霉的細(xì)菌培養(yǎng)基上，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不見了。這個(gè)偶然的發(fā)現(xiàn)深深吸引了他，他設(shè)法培養(yǎng)這種霉菌進(jìn)行多次試驗(yàn)，證明青霉素可以在幾小時(shí)內(nèi)將葡萄球菌全部殺死。弗萊明據(jù)此發(fā)明了葡萄球菌的克星—青霉素。1929年，弗萊明發(fā)表了學(xué)術(shù)論文，報(bào)告了他的發(fā)現(xiàn)，但當(dāng)時(shí)未引起重視，而且青霉素的提純問題也還沒有解決。

1935年，英國牛津大學(xué)生物化學(xué)家錢恩和澳大利亞病理學(xué)家霍華德.弗羅里對(duì)弗萊明的發(fā)現(xiàn)大感興趣。錢恩負(fù)責(zé)青霉菌的培養(yǎng)和青霉素的分離、提純和強(qiáng)化，使其抗菌力提高了幾千倍同，弗羅里負(fù)責(zé)對(duì)動(dòng)物觀察試驗(yàn)。至此，青霉素的功效得到了證明。由于青霉素的發(fā)現(xiàn)和大量生產(chǎn)，拯救了千百萬肺炎、腦膜炎、膿腫、敗血癥患者的生命，及時(shí)搶救了許多的傷病員。青霉素的出現(xiàn)，當(dāng)時(shí)曾轟動(dòng)世界。為了表彰這一造福人類的貢獻(xiàn)，弗萊明、錢恩、弗羅里于1945年共同獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)。天然的青霉素共有七種，分子都含有β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)。其中以芐基青霉素（青霉素G）效果較好，其鈉或鉀鹽為治療革蘭氏陽性菌感染的首選藥物，但青霉素G性質(zhì)不穩(wěn)定，易受親電或親核試劑進(jìn)攻引起水解或分子重排，故青霉素G不能口服，只供注射用，以免受胃酸破壞。青霉素可人工合成，用化學(xué)方法改造其部分結(jié)構(gòu)，能制取一些新型衍生物，如青霉素V是利用青霉素G的同一菌種，發(fā)酵時(shí)加入N-苯氧基乙酰胺作前體生物合成制得。其藥效與青霉素類同，但在酸中穩(wěn)定，故可供口服。用人工方法制造的青霉素具有毒性低、療效高等優(yōu)點(diǎn)。R1=阿莫西林青霉素結(jié)構(gòu)通式2.先鋒霉素（頭孢菌素）類頭孢菌素是以冠頭孢菌培養(yǎng)得到的天然頭孢菌素C作為原料，經(jīng)半合成改造其側(cè)鏈而得到的一類抗生素。常用的約有30種，按其發(fā)明年代的先后和抗菌性能的不同而分為一、二、三代。R=X=先鋒霉素IV（頭孢氨芐）第一代頭孢菌素有以下幾種：

頭孢噻吩(先鋒霉素I)：主要用于耐青霉素的金黃色葡萄球菌感染及一些革蘭氏陰性桿菌引起的感染。

頭孢噻啶(先鋒霉素Ⅱ)：對(duì)腎臟有毒性作用，易出現(xiàn)蛋白尿、管型及尿素氮增高。

頭孢立新(先鋒霉素IV)：抗菌作用較弱，現(xiàn)已少用。

頭孢唑啉(先鋒霉素V)：對(duì)革蘭氏陽性菌的作用同頭孢噻啶相似，對(duì)大腸桿菌、奇異變形桿菌作用較強(qiáng)，對(duì)傷寒桿菌、流感桿菌、產(chǎn)氣桿菌及吲哚陽性變形性菌等感染也有效。

頭孢環(huán)己烯胺(先鋒霉素VI)：對(duì)革蘭氏陰性菌作用弱，但在治療耐藥金黃色葡萄球菌和耐其他廣譜抗生素的肺炎桿菌引起的尿路感染時(shí)常用。

頭孢乙氰(先鋒霉素Ⅶ)：對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌高度敏感，對(duì)腸球菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、肺炎桿菌及傷寒桿菌也較敏感，故在治療由上述細(xì)菌所致的尿路感染時(shí)常用。

頭孢吡硫(先鋒霉素Ⅷ)：對(duì)革蘭氏陽性菌和陰性菌均有抗菌作用，常用于敏感菌所致的尿路生殖器感染，術(shù)后感染及菌血癥、敗血癥等。第二代頭孢菌素

第二代頭孢菌素在總體上對(duì)一些革蘭陰性桿菌的作用強(qiáng)于第一代，但對(duì)綠膿桿菌所致的尿路感染無效。有以下幾種藥物：

頭孢羥唑：對(duì)變形桿菌、腸道桿菌、枸櫞酸桿菌以及耐藥性金黃色葡萄球菌作用良好

頭孢甲氧噻吩：對(duì)厭氧菌作用良好，主要用于尿路感染和敗血癥。

頭孢呋肟：適用于尿路感染。

頭孢噻四唑：對(duì)革蘭氏陽性菌和陰性菌都有抗菌作用，對(duì)青霉素酶穩(wěn)定。第三代頭孢菌素第三代頭孢菌素抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陰性菌的作用較第一、二代頭孢菌素強(qiáng)，部分頭孢菌素還具有抗綠膿桿菌的作用，但價(jià)格昂貴，對(duì)革蘭陽性球菌的作用并不強(qiáng)于第一、二代頭孢菌素，因此，多用于治療嚴(yán)重的需氧性陰性桿菌的感染。

頭孢氨噻肟：本品作用較其他頭孢菌素強(qiáng)，但對(duì)于腎功能損害者應(yīng)減量。

頭孢哌酮(先鋒必素)：本品是腎衰時(shí)唯一不需要調(diào)整劑量的頭孢素，血濃度高，對(duì)腎盂腎炎療效較好。且有抗綠膿桿菌作用。

頭孢三嗪噻肟(菌必治)：本品廣譜長效，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，為治療淋病的首選藥，

第三代頭孢菌素

氧雜頭霉素(羥羧氧酰胺菌素)：該藥對(duì)多數(shù)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的革蘭氏陰性桿菌，包括耐氨基甙類以及耐頭孢類菌均有抗菌作用，且該藥主要以原型由腎排出，故尤宜用于尿路感染的治療。

第三代頭孢菌素頭孢噻甲羧肟：該藥對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶有抵抗力，對(duì)革蘭氏陽性和陰性菌有效，且本藥為第三代頭孢菌素中最強(qiáng)有力的抗綠膿桿菌劑。多用于急性腎盂腎炎的治療。第三代頭孢菌素3.大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素結(jié)構(gòu)式大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是以12～18元環(huán)骨架的大環(huán)內(nèi)酯為母體，通過羥基，以苷鍵和1～3個(gè)分子的糖或二甲氨基糖相聯(lián)結(jié)的一類結(jié)構(gòu)相似的抗生物質(zhì)。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素主要由鏈霉菌培養(yǎng)液中提取而得，其第一代產(chǎn)品首推美國禮萊公司于1952年上市的14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素——紅霉素。從上市以來，一直是臨床上治療革蘭氏陽性菌感染的重要藥物。大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素口服后在胃腸道內(nèi)酸縮酮化失效。隨著大環(huán)內(nèi)酯類抗生素臨床應(yīng)用的增多，細(xì)菌對(duì)其耐藥性也逐漸上升，使大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的應(yīng)用受到一定限制。大環(huán)內(nèi)酯類我國藥品市場常見大環(huán)內(nèi)酯類抗生素有：琥乙紅霉素片(利君沙)、羅紅霉素分散片(嚴(yán)迪)、羅紅霉素膠囊(賽樂林)、阿奇霉素膠囊、顆粒(泰力特)、阿奇霉素干混懸劑(希舒美)、阿奇霉素分散片(聯(lián)邦賽樂欣)、阿奇霉素片(維宏)、克拉霉素片(克拉仙)。大環(huán)內(nèi)酯類在我國大環(huán)內(nèi)酯類抗生素市場上，紅霉素用量正在逐步減少，而其一系列衍生物如羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素，由于較好地解決了副作用，在臨床上使用日益廣泛。大環(huán)內(nèi)酯類其它抗生素常用的氨基甙類抗生素有：慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素等。由于這些抗生素能治療由革蘭氏陰性細(xì)菌感染的疾病，而被廣泛應(yīng)用于臨床。然而，這些藥物對(duì)腎功能有一定的損害。四環(huán)素類藥物是一類用發(fā)酵法合成的廣譜抗生素，兼有殺菌和抑菌兩種作用，應(yīng)用范圍極廣。它包括金霉素、土霉素和四環(huán)素。其它抗生素氯霉素在50年代應(yīng)用甚廣，它對(duì)革蘭氏陰性和陽性菌都有抑制作用，用來治療傷寒、斑疹傷寒等。由于它會(huì)抑制骨骼造血機(jī)能，引起粒細(xì)胞和血小板減少癥，或再生障礙性貧血，后來限制它的使用。其它抗生素

相關(guān)鏈接——抗生素的濫用

中國抗生素濫用現(xiàn)象令人深省

濫用抗生素危害巨大關(guān)注抗生素危機(jī)

7.3解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，且多數(shù)還有消炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。它們的作用有許多共同特點(diǎn)。解熱作用：解熱藥能使發(fā)熱病人體溫降至正常，但對(duì)正常人體溫則無明顯影響。鎮(zhèn)痛作用：有中等的程度的鎮(zhèn)痛作用，對(duì)一些慢性鈍痛，均有良效且久用無耐受性和成癮性其毒性亦低，因此應(yīng)用廣泛。

3作用機(jī)制：最近發(fā)現(xiàn)許多解熱鎮(zhèn)痛藥，在治療劑量的濃度下，即能抑制體內(nèi)前列腺素的生物合成，并認(rèn)為其解熱、鎮(zhèn)痛和消炎抗風(fēng)濕作用，主要就是由于抑制前列腺素的生物合成所致。

4消炎抗風(fēng)濕作用：這類藥物除苯胺類外，均具有消炎抗風(fēng)濕作用。用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。1.常用的解熱鎮(zhèn)痛藥常用的解熱鎮(zhèn)痛藥有人工合成的如阿司匹林、水楊酸鈉、安乃近、保泰松、消炎痛等，中草藥有柴胡、秦艽等人工合成的解熱鎮(zhèn)痛藥主要分為水楊酸類、苯胺類和吡唑酮類。(1).世紀(jì)神藥——阿司匹林阿斯匹林是人類常用的具有解熱和鎮(zhèn)痛等作用的一種藥品，它的學(xué)名叫乙酰水楊酸。復(fù)方阿斯匹林由阿斯匹林、非那西汀和咖啡因三種藥物組成。因?yàn)檫@三種藥的拉丁文字頭分別為A、P、C，所以又叫APC。1827年，英國科學(xué)家拉羅克斯首先發(fā)現(xiàn)柳樹含有一種叫水楊甙的物質(zhì)。1853年，德國化學(xué)家杰爾赫首次合成水楊酸鹽類的前身—純水楊酸。它具有退熱止痛作用，但毒性大，對(duì)胃有強(qiáng)烈的刺激。

1897年，另一位德國化學(xué)家霍夫曼為解除父親的風(fēng)濕病之苦，將純水楊酸制成乙酰水楊酸，這即是沿用至今的阿斯匹林。它保持了純水楊酸的退熱止痛作用，毒性和副作用卻大為降低。

1899年，德國化學(xué)家拜爾創(chuàng)立了以工業(yè)方法制造阿斯匹林的工藝，大量生產(chǎn)阿斯匹林，暢銷全球。阿斯匹林在人體內(nèi)的作用抗凝血：阿斯匹林進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后，可作用于丘腦下部的體溫調(diào)節(jié)中心。此中樞會(huì)監(jiān)視血液的溫度，及引發(fā)身體產(chǎn)熱或散熱的反應(yīng)。阿斯匹林因此有退燒的作用。它也可產(chǎn)生發(fā)汗、毛囊豎立和最重要的血管收縮或擴(kuò)張作用。

消炎：阿斯匹林常用來治療風(fēng)濕癥，減輕炎癥反應(yīng)。類風(fēng)溫性關(guān)節(jié)炎病人血中前列腺素的濃度比正常人高出甚多，使得關(guān)節(jié)滑液改變，阿斯匹林抑制前列腺素的合成，因而減輕發(fā)炎與疼痛。解熱：阿斯匹林作用在血小板上，降低血液凝固的能力，因此外科手術(shù)前一周不可使用阿斯匹林。但是它對(duì)凝血引起的血栓癥具有療效。阿司匹林的合成p210阿司匹林的不良反應(yīng)阿司匹林的不良反應(yīng)較多，最常見的是胃腸道反應(yīng)，可引起食欲不振、惡心、嘔吐、消化道潰瘍和出血等。對(duì)血液系統(tǒng)、肝腎功能亦有一定的影響，可抑制凝血酶原的合成，延長出血時(shí)間；能使轉(zhuǎn)氨酶升高，肝細(xì)胞壞死以及造成腎功能的損害。此外，阿司匹林還可引起水楊酸反應(yīng)和瑞氏綜合征。

(2).苯胺類衍生物苯胺類衍生物的毒副作用較大，應(yīng)用不如水楊酸類藥物廣泛。目前臨床應(yīng)用的主要有撲熱息痛，又名退熱凈。其化學(xué)名稱為對(duì)乙酰氨基酚。由于撲熱息痛具有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，又被認(rèn)為相對(duì)副作用小，故而應(yīng)用廣泛，且被許多復(fù)方制劑中列為主要成分。如白加黑、帕爾克、泰諾感冒片、克感敏、速效傷風(fēng)膠囊、感冒靈、去痛片、散利痛、撲感寧、兒童退熱片等，均含撲熱息痛。對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）對(duì)乙酰氨基酚的合成柴胡為傘形科植物，藥用根部。有效成分為柴胡甙。柴胡性微寒，味苦。中醫(yī)用以解表退熱、疏肝解郁、升提中氣。

柴胡注射劑為胡揮發(fā)油（蒸溜提出）的滅菌過飽和溶液，有解熱作用，主要用以治療上呼吸道感染、流行性感冒及其他原因的發(fā)熱。作用平穩(wěn)，適用于小兒、孕婦。(3).柴胡藥理研究證明柴胡有下列作用：

柴胡甙具有解熱、鎮(zhèn)痛、消炎、靜咳作用和促進(jìn)小腸蠕動(dòng)作用?？共≡w作用：柴胡制劑能抑制I型脊髓灰白質(zhì)炎及流感病毒，對(duì)結(jié)核桿菌亦有抑制作用。對(duì)肝臟作用：能使四氯化碳引起的實(shí)驗(yàn)性肝損害動(dòng)物的轉(zhuǎn)氨酶值降低，肝壞死減少。肝細(xì)胞內(nèi)肝糖原及核酸含量大部分恢復(fù)或接近正常。臨床上用以治療肝炎，可使轉(zhuǎn)氨酶值下降。2.非甾體類抗炎藥物p211該類藥物主要分為如下四類：（1）吡唑烷二酮類：主要品種有保泰松、羥基保泰松、嘧吡唑等。（2）鄰基苯甲酸類：主要品種有甲滅酸、甲氯滅酸、氟滅酸等。（3）吲哚乙酸類：主要品種有吲哚美辛（消炎痛）、齊多美辛、舒林酸等。（4）芳基烷酸類：主要品種有布洛芬、萘普生、二氯芬酸鈉（雙氯滅痛）。（1）吡唑烷二酮類：瑞士科學(xué)家于1946年合成了3,5-吡唑二酮類化合物。3,5-吡唑二酮類化合物的結(jié)構(gòu)中具有兩個(gè)羰基，酸性增強(qiáng)，同時(shí)抗炎作用也增強(qiáng)。1949年發(fā)現(xiàn)保泰松（Phenylbutazone），具有較強(qiáng)的消炎作用，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，還具有促尿酸排泄作用，在當(dāng)時(shí)是關(guān)節(jié)炎治療的一大突破。但保泰松的酸性與阿司匹林相仿，會(huì)產(chǎn)生胃腸道刺激作用，此外，對(duì)肝、腎及血象都有不良影響，還會(huì)產(chǎn)生過敏反應(yīng)。1961年在保泰松的體內(nèi)代謝物中發(fā)現(xiàn)了羥布宗（Oxyphenbutazone,又名羥基保泰松）同樣具有抗炎抗風(fēng)濕作用，且毒副作用較小。在保泰松的另一個(gè)代謝產(chǎn)物γ-羥基保泰松結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行進(jìn)一步氧化，得到γ-酮基保泰松（γ-Ketophenylbutazone），有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用和利尿酸排泄作用。保泰松羥布宗γ-酮基保泰松（2）

N-芳基鄰氨基苯甲酸類

此類藥物又稱為滅酸類藥物。鄰氨基苯甲酸類衍生物都具有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。該類藥物的副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細(xì)胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、倦睡等

構(gòu)效關(guān)系研究表明：在不聯(lián)羧基的那一個(gè)苯環(huán)（N-芳核）上的2，3，6位上有取代基的化合物具有較好的活性，其中以2，3位取代的活性較高。由于鄰位取代基R1的存在，使N-芳核離開鄰氨基苯甲酸的平面。因此，該類藥物兩個(gè)疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的結(jié)構(gòu)中由于位阻關(guān)系使苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不能共平面，這種非共平面的結(jié)構(gòu)可能更適合于抗炎受體。鄰氨基苯甲酸中的N原子若以其電子等排體O、S或CH2置換時(shí)則活性降低。苯甲酸也可置換成3-吡啶甲酸（煙酸），這類藥物的通用名的詞干中用一個(gè)“尼”字。藥物名稱XR1R2R3甲芬那酸MefenamicAcidCHCH3CH3H氟芬那酸FlufenamicAcidCHHCF3H甲氯芬酸MeclofenamicAcidCHClCH3Cl單氯那芬那酸ChlofenamicAcidCHHClH尼氟酸NiflumicAcidNHCF3H氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛FlunixinNCH3CF3H（3）吲哚乙酸類：芳基烷酸類：（4）芳基烷酸類芳基烷酸是一大類藥物，已有數(shù)十種上市。根據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，通常分成芳基乙酸類和芳基丙酸類，后者通常是前者羧基的α碳上接一個(gè)甲基。聯(lián)結(jié)在乙酸或α甲基乙酸的芳基也可以是芳雜環(huán)基，環(huán)上可有各種取代基。（一）芳基乙酸類1、吲哚乙酸衍生物吲哚美辛是5-羥色胺（Serotonin，5-Hydroxytryptamine，5-HT）的衍生物。在20世紀(jì)50年代，研究者考慮到5-羥色胺是炎癥介質(zhì)之一和風(fēng)濕痛患者的色氨酸（Tryptophan）代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)現(xiàn)抗炎藥物。在20世紀(jì)50年代，考慮到5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）是炎癥反應(yīng)中的一個(gè)化學(xué)致痛物質(zhì)，5-羥色胺的生物來源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動(dòng)物模型，篩選了合成得到的350個(gè)吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)，吲哚美辛的抗炎活性比可的松強(qiáng)5倍，比保泰松強(qiáng)2.5倍，這引起了人們極大的興趣，接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對(duì)抗5-HT，而是和其它大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的合成。5-羥色胺色氨酸吲哚美辛lndomethacin

吲哚美辛具有較強(qiáng)的酸性，對(duì)胃腸道的刺激較大，且對(duì)肝功能和造血系統(tǒng)也有影響。在對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造時(shí)，利用生物電子等排原理，用-CH=代替–N=,將吲哚環(huán)改為茚環(huán)，得到了舒林酸（Sulindae），其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，鎮(zhèn)痛效果略強(qiáng)于吲哚美辛。舒林酸是一個(gè)前體藥物，需要在體內(nèi)經(jīng)肝代謝后，甲基亞砜基團(tuán)還原為甲硫基后才能產(chǎn)生生物活性。而甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長。因此，舒林酸臨床使用時(shí)，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好

吲哚美辛lndomethacin

2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid

吲哚美辛合成

吲哚美辛的構(gòu)效關(guān)系

3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基團(tuán)，其酸性強(qiáng)度與抗炎活性成正比，若將羧基改為其它基團(tuán)，則抗炎活性消失。2-位甲基取代比芳基取代的活性強(qiáng)。因?yàn)榧谆牧Ⅲw作用使N-芳烷基處于與具有甲氧基的苯環(huán)同側(cè)的優(yōu)勢構(gòu)象，加強(qiáng)了和受體的結(jié)合。5-位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙?；?、氟等基團(tuán)取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性強(qiáng)。1-位N-酰基化比N-烷基化的抗炎活性強(qiáng)，N-芳?；幕钚暂^好。N-芳?；鶎?duì)位取代基對(duì)活性的影響順序?yàn)椋篊l,F,CH3S>CH3SO,SH>CF3。利用插烯原理在羰基和苯核之間引入乙烯鏈，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。2、其它芳基乙酸藥物將Indometacin結(jié)構(gòu)中的吲哚環(huán)部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯甲?；玫搅送忻蓝♀c（TolmetinSodium）。本品經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證明具有較強(qiáng)的解熱作用，其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為Phenylbutazone的3~13倍和8~15倍。人體口服吸收迅速完全，20~60min可達(dá)血漿峰濃度，8h后幾乎從血漿中排盡。已被臨床肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物。適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。TolmetinSodium

依托度酸（Etodolac）含有三環(huán)結(jié)構(gòu)，其鎮(zhèn)痛消炎作用與Aspirin相當(dāng)。它可以在炎癥部位選擇性的抑制前列腺素的生物合成，對(duì)胃和腎臟的前列腺素的生成沒有影響，其副作用發(fā)生率較低。適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及抑制輕度至中度疼痛。Etodolac雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium

2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉；2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacidsodiumsalt，又名雙氯滅痛。

本品的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品藥效強(qiáng)，不良反應(yīng)少，劑量小，個(gè)體差異小。是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。本品的作用機(jī)制比較特別，除抑制環(huán)氧合酶，減少前列腺素的生物合成和血小板的生成外，還能抑制脂氧合酶，減少白三烯的生成，尤其是抑制LTB4，這種雙重的抑制作用可以避免由于單純抑制環(huán)氧合酶而導(dǎo)致脂氧合酶活性突增而引起的不良反應(yīng)。此外，本品還能抑制花生四烯酸的釋放并刺激花生四烯酸的再攝取。雙氯滅痛的合成

雙氯滅痛體內(nèi)的代謝

芳基丙酸類

20世紀(jì)60年代在研究某些植物生長激素時(shí)，發(fā)現(xiàn)萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在對(duì)上述結(jié)構(gòu)類型的構(gòu)效關(guān)系研究中，發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使消炎作用增加。4-異丁基苯乙酸（Ibufenac）具有較好的消炎鎮(zhèn)痛作用，對(duì)胃腸道刺激性較小，1966年應(yīng)用于臨床后，發(fā)現(xiàn)它對(duì)肝臟有一定毒性。后進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在乙酸基的α碳原子上引入甲基，得到4-異丁基-α-甲基苯乙酸，即布洛芬（Ibuprofen），不但消炎鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，且毒性也有所降低。用于臨床上治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡、咽炎、喉炎及支氣管炎等。4-異丁基苯乙酸布洛芬（Ibuprofen）芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系

Ar為一平面結(jié)構(gòu)芳香環(huán)或芳雜環(huán)。羧基與芳香環(huán)Ar之間相距一個(gè)或一個(gè)以上碳原子；在羧基的α位有一個(gè)甲基，以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)，使其保持適合與受體或酶結(jié)合的構(gòu)象，以增強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用。在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）上可以引入另一個(gè)疏水基團(tuán)，如烷基、芳環(huán)（苯環(huán)或芳雜環(huán)），也可以是環(huán)己基、烯丙氧基等。這個(gè)疏水基團(tuán)可以在羧基的對(duì)位或間位，如在羧基的間位引入疏水基團(tuán)得到的非諾洛芬（Fenoprofen）、酮洛芬（Ketoprofen）、噻洛芬酸(Tiaprofenicacid)、舒洛芬(Suprofen)等,活性均有所加強(qiáng)。在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）的對(duì)位引入另一疏水基團(tuán)后，還可在間位引入一個(gè)吸電子基團(tuán)，如F,Cl等，可以加強(qiáng)抗炎活性。這是因?yàn)殚g位的取代基可以使對(duì)位的疏水基團(tuán)（尤其是苯環(huán)）產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)，與芳基丙酸的芳環(huán)處于非共平面狀態(tài)，這有利于與受體或酶的結(jié)合。如氟比洛芬（Flubiprofen）和吡洛芬(Piroprofen)，活性均有所加強(qiáng)。芳丙酸類藥物的羧基α-位碳原子為手性碳原子，同一化合物的對(duì)映異構(gòu)體之間在生理活性、毒性、體內(nèi)分布及代謝等方面均有差異。通常（S）異構(gòu)體的活性高于（R）異構(gòu)體，如萘普生（S）異構(gòu)體的活性是（R）異構(gòu)體的35倍，而布洛芬（S）異構(gòu)體的活性比（R）異構(gòu)體強(qiáng)28倍。但目前，僅萘普生和布洛芬是以單一的純異構(gòu)體上市，其余的此類藥物仍以消旋混合物的形式用于臨床。消炎鎮(zhèn)痛藥(S)的藥效是(R)的35倍(S)的藥效是(R)的28倍布洛芬lbuprofen

2-(4-異丁基苯基)丙酸（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionicacid

布洛芬的合成

布洛芬的體內(nèi)代謝

1,2-苯并噻嗪類1,2-苯并噻嗪結(jié)構(gòu)的抗炎藥被稱為昔康類（Oxicams），是一類結(jié)構(gòu)中含有酸性烯醇羥基的化合物。該類藥物是20世紀(jì)70年代，Pfizer公司為了得到不含羧酸的抗炎藥，篩選了不同結(jié)構(gòu)的苯并雜環(huán)化合物后而得到的一類抗炎藥。本類藥物雖無羧基，但亦有酸性，pKa在4~6之間。該類藥物的副反應(yīng)的發(fā)生率較高，但意外的是，一般非甾抗炎藥的胃腸道刺激的反應(yīng)較小。后來發(fā)現(xiàn)，該類藥物對(duì)COX-2的抑制作用比COX-1的作用強(qiáng)，有一定的選擇性。代表藥物有吡羅昔康(Piroxicam)、舒多昔康(Sudoxicam)、美洛昔康（Meloxicam）、噻吩昔康（Tenoxicam）和伊索昔康（Isoxicam），均為抗炎鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)、毒性小的長效藥物。美洛昔康對(duì)環(huán)氧合酶-2（COX-2）的選擇性較高，因而致潰瘍的副作用小。安吡昔康（Ampiroxicam）是吡羅昔康的前體藥物，口服后在胃腸道中轉(zhuǎn)化為吡羅昔康產(chǎn)生作用，其副作用比原藥低。這類藥物的半衰期都比較長，吡羅昔康可達(dá)36~45h。吡羅昔康

舒多昔康

美洛昔康

噻吩昔康伊索昔康安吡昔康吡羅昔康Piroxicam

2-甲基-4-羥基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide。又名炎痛喜康。

吡羅昔康具有酸性，pKa為6.3，其它昔康類藥物的pKa值大都在4-6之間，原因是昔康類藥物分子中存在著互變異構(gòu)，使形式B較穩(wěn)定，也有人解釋為有一插烯的羧酸。AB吡羅昔康的合成

吡羅昔康體內(nèi)代謝化學(xué)

塞利西布Celebrex

化學(xué)名4-[-5-（4-甲基苯基）-3-三氟甲基]-1H-吡咯-1-基]苯磺酰胺（4-[5-（4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide）。別名celecoxib]塞利西布為一典型的COX-2抑制劑，為根據(jù)其COX酶的特征運(yùn)用現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的方法所設(shè)計(jì)的新藥。非甾體抗炎藥物作用的靶點(diǎn)為COX抑制劑，傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥是通過抑制存在包括在胃腸道和腎臟等部位的COX異構(gòu)酶減少生理上的前列腺素的形成來產(chǎn)生其生物活性。因此，它不可避免產(chǎn)生對(duì)胃腸道和腎臟的毒性。

環(huán)氧酶存在兩種異構(gòu)體，即基礎(chǔ)性的COX-1和誘導(dǎo)性的COX-2。COX-1和COX-2是一種結(jié)合在細(xì)胞膜上的血紅糖蛋白，分子量在71ku左右。它們都能將花生四烯酸氧化成PGG2，并轉(zhuǎn)化為PGH2，但在其它方面二者有較多區(qū)別。COX-1和COX-2屬于不同的基因表達(dá)。COX-1在正常靜態(tài)條件下就存在與胃腸道、腎臟和血栓烷A2合成的促進(jìn)，有保護(hù)胃腸道粘膜、調(diào)節(jié)腎臟血流和促進(jìn)血小板聚集等內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定作用。COX-2在正常組織細(xì)胞內(nèi)的活性極低，只有受到外來刺激時(shí)，才在某些細(xì)胞因子、有絲分裂物質(zhì)和內(nèi)毒素等的誘導(dǎo)下，在巨嗜細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和其它某些細(xì)胞中大量產(chǎn)生。COX-2通過對(duì)PG合成的促進(jìn)作用，介導(dǎo)疼痛、炎癥和發(fā)熱等反應(yīng)

消炎鎮(zhèn)痛藥(S)的藥效是(R)的35倍(S)的藥效是(R)的28倍布洛芬又名異丁苯丙酸，為苯丙酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，與吲哚美辛一樣，也是通過抑制前列腺素的合成而產(chǎn)生抗炎、抗風(fēng)濕及解熱鎮(zhèn)痛作用。布洛芬主要用于炎癥性疼痛的治療，其它全身性疼痛也可使用，但用于治療痛風(fēng)時(shí)，只起消炎、鎮(zhèn)痛作用，并不能糾正高尿酸血癥。布洛芬的不良反應(yīng)比吲哚美辛少而輕，偶有消化道不適、皮疹、過敏反應(yīng)等，嚴(yán)重者也可引起消化道潰瘍、出血和穿孔。

芬必得是布洛芬的緩釋制劑，通過有效地抑制前列腺素合成酶的合成產(chǎn)生解熱、消炎、鎮(zhèn)痛作用。芬必得適用于慢性疼痛性疾病的治療，如頭痛、肩周炎、腰腿痛、滑囊炎、腱鞘炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等，也可作為癌痛三階段治療用藥。雙氯芬酸鈉又稱雙氯滅痛，為苯丙酸類消炎鎮(zhèn)痛藥，其作用機(jī)制是通過抑制體內(nèi)前列腺素的合成而產(chǎn)生顯著的抗炎、抗風(fēng)濕、解熱和鎮(zhèn)痛作用。7.4

化學(xué)治療藥物青霉素類先鋒霉素類抗生素（頭孢菌素）大環(huán)內(nèi)酯類氨基甙類四環(huán)素類喹喏酮類喹諾酮類藥物是近年來迅速發(fā)展起來的抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、結(jié)構(gòu)簡單、給藥方便，與其它常用抗菌藥物無交叉耐藥性，合成方法生產(chǎn)、療效價(jià)格比高等優(yōu)勢，因而愈來愈受到各國的重視，成為競相生產(chǎn)和應(yīng)用的熱點(diǎn)藥品。

諾氟沙星（氟哌酸）一、磺胺類藥物新諾明SMZR=R=磺胺嘧啶SD

1932年，德國生物化學(xué)家杜馬克在試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，“百浪多息”對(duì)于感染溶血性鏈球菌的小白鼠具有很高的療效。后來，他又用兔、狗進(jìn)行試驗(yàn)，都獲得成功。這時(shí)，他的女兒得了鏈球菌敗血病，奄奄一息，他在焦急不安中，決定使用“百浪多息”，結(jié)果女兒得救。1939年，杜馬克被授予諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)。令人奇怪的是“百浪多息”只有在體內(nèi)才能殺死鏈球菌，而在試管內(nèi)則不能。巴黎巴斯德研究所的特雷富埃爾和他的同事斷定，“百浪多息”一定是在體內(nèi)變成了對(duì)細(xì)菌有效的另一種東西。于是他們著手對(duì)“百浪多息”的有效成分進(jìn)行分析，分解出“氨苯磺胺”。其實(shí)，早在1908年就有人合成過這種化合物，可惜它的醫(yī)療價(jià)值當(dāng)時(shí)沒有被人們發(fā)現(xiàn)?；前返拿趾芸煸卺t(yī)療界廣泛傳播開來。7.5心血管系統(tǒng)藥物青霉素類先鋒霉素類抗生素（頭孢菌素）大環(huán)內(nèi)酯類氨基甙類四環(huán)素類7.6抗腫瘤藥物腫瘤概述腫瘤是人體器官組織的細(xì)胞，在外來和內(nèi)在有害因素的長期作用下所產(chǎn)生的一種以細(xì)胞過度增殖為主要特點(diǎn)的新生物。這種新生物與受累器官的生理需要無關(guān)，不按正常器官的規(guī)律生長，喪失正常細(xì)胞的功能，破壞了原來器官結(jié)構(gòu)，有的可以轉(zhuǎn)移到其它部位，危及生命。腫瘤可以分為良性腫瘤和惡性腫瘤兩大類，良性腫瘤對(duì)人體健康影響較小，而癌癥則是一類惡性腫瘤。

癌的英文（cancer）名字，漢譯意為螃蟹。這就是說癌是一種無限制地向外周擴(kuò)散、浸潤。正常細(xì)胞變?yōu)榘┘?xì)胞后，就像一匹脫韁的野馬，人體無法約束它，產(chǎn)生所謂的“異常增生”。異常增生是相對(duì)于細(xì)胞的正常增生而言的。人體細(xì)胞有一個(gè)生長、繁殖、衰老、死亡的過程。老化的細(xì)胞死亡后就會(huì)有新生的細(xì)胞取代它，以維持機(jī)體組織和器官的正常功能。但是這種正常細(xì)胞的增生是有限度的，而癌細(xì)胞的增生則是無止境的。正是由于這種惡性增生，使人體大量營養(yǎng)物質(zhì)被消耗。同時(shí)，癌細(xì)胞還能釋放出多種毒素，使人體產(chǎn)生一系列癥狀。如果發(fā)現(xiàn)和治療不及時(shí)，癌細(xì)胞還可轉(zhuǎn)移到全身各處生長繁殖，最后導(dǎo)致人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發(fā)熱及臟器功能受損甚至死亡，其后果極為嚴(yán)重。

腫瘤概述Fromlefttoright:Worldaverage,Africa,North-America,South-America,North-WestEurope,China致癌因素化學(xué)因素物理因素生物因素腫瘤概述致癌因素

1、多環(huán)芳烴

2、亞硝胺類

3、其他化學(xué)物質(zhì)(染料、奶油黃、黃曲霉毒素)

電離輻射熱輻射機(jī)械刺激1.病毒2.細(xì)菌3.霉菌腫瘤的治療方法有手術(shù)治療，放射治療和藥物治療（化學(xué)治療）等。按作用靶可以分為：以DNA為作用靶的藥物——烷化劑和抗代謝物以有絲分裂過程為作用靶的藥物——某些天然活性成分按其作用原理和來源可分為：生物烷化劑抗代謝物抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥有效成分抗腫瘤金屬化合物分類

3.抗生素

2.抗代謝物

4.植物藥

5.激素

6.雜類

1.烷化劑氮芥類、亞硝脲類等絲裂霉素、博來霉素等

長春堿類、喜樹堿類、紫杉醇類等葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素等鉑類配合物和酶等

根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源

抗腫瘤藥的應(yīng)用趨勢

1.從單一治療向綜合治療2.從單一藥物到聯(lián)合用藥3.從姑息治療向根治治療4.從細(xì)胞毒性藥物向針對(duì)機(jī)制多環(huán)節(jié)新型藥物第一節(jié)生物烷化劑1.烷化劑（alkylatingagents）分子中具有活潑的烷化基團(tuán)，能與細(xì)胞中的功能基團(tuán)如DNA堿基或蛋白質(zhì)分子中的氨基、巰基、羥基等起作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使核堿配對(duì)錯(cuò)碼，DNA鏈斷裂,造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。屬周期非特異性藥。烷化劑氮芥衍生物亞硝基脲衍生物乙烯亞胺類二氯金屬化合物烷化劑烷化劑環(huán)丙基吲哚衍生物第一節(jié)生物烷化劑鹽酸氮芥按化學(xué)結(jié)構(gòu)，可分為氮芥類，乙撐亞胺類，磺酸酯及多元醇類，亞硝基脲類，三嗪和肼類等。鹽酸氮芥化學(xué)名：N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺鹽酸鹽理化性質(zhì)：白色粉末，有吸濕性及對(duì)皮膚，粘膜有腐蝕性。在水中及乙醇中易溶。藥理作用：作為抗腫瘤藥物主要用于治療淋巴肉瘤和霍奇金病。第一節(jié)生物烷化劑鹽酸氮芥鹽酸氮芥的藥物改造：引入氧原子（氧氮芥）氮上的取代基交換引入氨基酸（美法侖）第七章:抗腫瘤藥第一節(jié)生物烷化劑環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺化學(xué)名：P-[N，N-雙（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物第七章:抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺機(jī)制：代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥與DNA發(fā)生烷化。非周期特異性藥物。本藥還有免疫抑制作用。理化性質(zhì)：含有一個(gè)結(jié)晶水時(shí)為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，失去結(jié)晶水后即液化。在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解，水溶液不穩(wěn)定。藥理作用：廣譜抗腫瘤藥物。主要用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤，肺癌，神經(jīng)母細(xì)胞瘤等治療。第七章:抗腫瘤藥第一節(jié)生物烷化劑環(huán)磷酰胺第七章:抗腫瘤藥第一節(jié)生物烷化劑環(huán)磷酰胺合成：環(huán)磷酰胺4-羥基環(huán)磷酰胺4-酮基環(huán)磷酰胺醛基代謝物（開環(huán)物，不穩(wěn)定）羧酸代謝物物磷酰氮芥

+丙烯醛

抗癌活性物

膀胱毒性顯著肝臟正常組織酶正常組織酶腫瘤組織等摩爾細(xì)胞毒作用氮芥環(huán)磷酰胺的代謝途徑第一節(jié)生物烷化劑塞替派塞替派化學(xué)名：1，1’，1”-硫次膦基三氮丙啶理化性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末。易溶于水和乙醇中。第七章:抗腫瘤藥第一節(jié)生物烷化劑塞替派塞替派吸收與代謝：其脂溶性大，對(duì)酸不穩(wěn)定，不能口服，在胃腸道吸收較差，須通過靜脈注射給藥。本品進(jìn)入體內(nèi)后迅速分布到全身，在肝中很快被肝P450酶系代謝生成替派，而發(fā)揮作用。藥理作用：主要用于治療卵巢癌，乳腺癌，膀胱癌和消化道癌。是治療膀胱癌的首選藥。第七章:抗腫瘤藥第一節(jié)生物烷化劑卡莫司汀卡莫司汀化學(xué)名：1，3-雙（α-氯乙基）-1-亞硝基脲理化性質(zhì)：無色或微黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。溶于乙醇，聚乙二醇，不溶于水。第七章:抗腫瘤藥第一節(jié)生物烷化劑卡莫司汀卡莫司汀藥理作用：屬于亞硝基脲類抗腫瘤藥物，適用于腦瘤，轉(zhuǎn)移性腦瘤及其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，惡性淋巴瘤等治療。其主要副作用為遲發(fā)性和累積性骨髓抑制。第七章:抗腫瘤藥第七章:抗腫瘤藥第一節(jié)生物烷化劑卡莫司汀合成：亞硝基脲類典型藥物洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀卡莫司汀福莫司汀吡葡亞硝脲烷化劑第一節(jié)生物烷化劑白消安白消安化學(xué)名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯理化性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末。溶于丙酮，微溶于水和乙醇。本品在堿性條件下水解生成丁二醇，再脫水生成具有乙醚樣特臭的四氫呋喃。第七章:抗腫瘤藥第一節(jié)生物烷化劑白消安白消安

吸收與代謝：本品口服吸收良好，吸收后迅速分布到各組織中去。在體內(nèi)甲磺酸酯經(jīng)代謝后生成甲磺酸的形式自尿中緩慢排出。藥理作用：主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制。第七章:抗腫瘤藥第一節(jié)生物烷化劑順鉑順鉑化學(xué)名：（Z）-二氨二氯鉑理化性質(zhì)：亮黃色或橙黃色的結(jié)晶性粉末。易溶于二甲基亞砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。在室溫條件下，對(duì)光和熱穩(wěn)定。加熱至170oC時(shí)，即轉(zhuǎn)化為反式，溶解度降低，顏色發(fā)生變化。水溶液不穩(wěn)定，能迅速水解和轉(zhuǎn)化為反式。第七章:抗腫瘤藥第一節(jié)生物烷化劑順鉑順鉑作用機(jī)制：使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞的分裂。藥理作用：用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性淋巴癌和白血病。長期使用會(huì)產(chǎn)生耐藥性。第七章:抗腫瘤藥烷化劑第一代鉑類抗癌藥——順鉑

1978年批準(zhǔn)為睪丸腫瘤和卵巢癌的治療藥物，可作為黑色素瘤（轉(zhuǎn)移）、頭頸部癌、甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、小細(xì)胞肺癌（SCLC）、食道癌、肝胚細(xì)胞瘤（動(dòng)脈插管）、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、睪丸癌、腎上腺皮質(zhì)瘤、膀胱癌、成神經(jīng)管胚胎瘤（胚胎瘤）、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、骨肉瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤等的的首選治療藥物。順鉑現(xiàn)已成為全球廣泛應(yīng)用的抗腫瘤藥物之一，每年的銷售額達(dá)5億美圓。SAR烷化劑鉑類配合物的構(gòu)效關(guān)系第一節(jié)生物烷化劑順鉑合成：第七章:抗腫瘤藥3.鉑類化合物烷化劑CisplatinCarboplatinOxaliplatin

NedaplatinSunplaLobaplatin

其他鉑類配合物第二代鉑類抗癌藥——卡鉑烷化劑

非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肝胚細(xì)胞瘤、卵巢癌（上皮）、胚細(xì)胞瘤等的首選治療藥物(聯(lián)合用藥)，還可用作膀胱癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、生殖細(xì)胞瘤、腎瘤、頭頸部癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤等的治療?？ㄣK的腎毒性和引發(fā)的惡心嘔吐均低于順鉑，幾乎無耳毒性。其主要的毒性為骨髓抑制，尤其是血小板減少癥。第二代鉑類抗癌藥物-卡鉑第二節(jié)抗代謝藥物氟尿嘧啶氟尿嘧啶化學(xué)名：5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮理化性質(zhì)：白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。略溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿，可溶于稀鹽酸或氫氧化鈉溶液。在空氣和水溶液中都非常穩(wěn)定，在亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定。

藥理作用：對(duì)絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效。但毒性也較大，可引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用。第七章:抗腫瘤藥第二節(jié)抗代謝藥物氟尿嘧啶合成：第七章:抗腫瘤藥第二節(jié)抗代謝藥物鹽酸阿糖胞苷鹽酸阿糖胞苷化學(xué)名：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮鹽酸鹽理化性質(zhì)：白色細(xì)小針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。極易溶于水，略溶于乙醇，不溶于氯仿。第七章:抗腫瘤藥第二節(jié)抗代謝藥物鹽酸阿糖胞苷鹽酸阿糖胞苷藥理作用：本品在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），發(fā)揮抗癌作用。主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病。代謝：口服吸收較差，通常是通過靜脈連續(xù)滴注給藥。因?yàn)樵撍幬飼?huì)迅速被肝的胞嘧啶脫氨酶作用脫氨，生成無活性的尿嘧啶阿糖胞苷。第七章:抗腫瘤藥第二節(jié)抗代謝藥物鹽酸阿糖胞苷合成：第七章:抗腫瘤藥第二節(jié)抗代謝藥物巰嘌呤巰嘌呤化學(xué)名：6-嘌呤硫醇一水合物理化性質(zhì)：黃色結(jié)晶性粉末。遇光易變色。極微溶于水和乙醇，幾乎不溶于乙醚。藥理作用：可用于各種急性白血病的治療，對(duì)絨毛膜上皮癌，惡性葡萄胎也有效。第七章:抗腫瘤藥第二節(jié)抗代謝藥物甲氨蝶呤甲氨蝶呤化學(xué)名：L-（+）-N-[4-[[（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸理化性質(zhì)：橙黃色結(jié)晶性粉末。幾乎不溶于水，乙醇，氯仿或乙醚；易溶于稀堿溶液，溶于稀鹽酸。第七章:抗腫瘤藥第二節(jié)抗代謝藥物甲氨蝶呤甲氨蝶呤藥理作用：本品為葉酸的拮抗劑。主要用于治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎，對(duì)頭頸部腫瘤，乳腺癌，宮頸癌，消化道癌和惡性淋巴癌也有一定的療效。大劑量使用會(huì)引起中毒。第七章:抗腫瘤藥第三節(jié)抗腫瘤抗生素放線菌素D抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。放線菌素D

商品名：更生霉素

理化性質(zhì)：鮮紅色或紅色結(jié)晶，或橙紅色結(jié)晶性粉末；有引濕性；遇光極不穩(wěn)定；在乙醇溶液中顯左旋性。易溶于丙酮，氯仿或異丙醇；略溶于甲醇，微溶于乙醇，在水中幾乎不溶。第七章:抗腫瘤藥第三節(jié)抗腫瘤抗生素鹽酸平陽霉素鹽酸平陽霉素商品名：爭光霉素，博來霉素理化性質(zhì)：白色粉末。在水或甲醇中易溶，水溶液呈弱酸性，較穩(wěn)定。藥理作用：Bleomycin抑制胸腺嘧啶核苷酸摻入DNA，從而干擾DNA的合成。對(duì)鱗狀上皮細(xì)胞癌，宮頸癌和腦癌都有效。與放射治療合并應(yīng)用，可提高療效。第七章:抗腫瘤藥抗生素博來霉素(bleomycin)或結(jié)構(gòu)包括幾種稀有氨基酸、糖、1個(gè)嘧啶環(huán)及1個(gè)平面結(jié)構(gòu)的雙噻唑。第三節(jié)抗腫瘤抗生素鹽酸多柔比星鹽酸多柔比星商品名：阿霉素理化性質(zhì)：橘紅色針狀結(jié)晶。易溶于水，水溶液穩(wěn)定，在堿性條件下不穩(wěn)定，易迅速分解。第七章:抗腫瘤藥第三節(jié)抗腫瘤抗生素鹽酸多柔比星鹽酸多柔比星藥理作用：Doxorubicin是廣譜的抗腫瘤藥物，主要用于治療乳腺癌，甲狀腺癌，肺癌，卵巢癌，肉瘤等實(shí)體瘤。蒽醌類抗腫瘤藥物的構(gòu)效關(guān)系表明：A環(huán)的幾何結(jié)構(gòu)和取代基對(duì)保持其活性至關(guān)重要，C-13的羰基和C-9的羥基與DNA雙螺旋的堿基對(duì)產(chǎn)生氫鍵作用。C-9和C-7位的手性不能改變，否則將失去活性，若9，10引入雙鍵，則使A環(huán)結(jié)構(gòu)改變而活性喪失。若將C-9位由羥基換成甲基，則蒽醌與DNA親和力下降，而活性喪失。第七章:抗腫瘤藥第三節(jié)抗腫瘤抗生素鹽酸米托蒽醌鹽酸米托蒽醌化學(xué)名：1，4-二羥基-5，8-雙[[2-[（2-羥乙基）氨基]乙基]氨基]-9，10-蒽醌二鹽酸鹽理化性質(zhì)：藍(lán)黑色結(jié)晶，有吸濕性。在水中溶解，乙醇中微溶，氯仿中不溶。第七章:抗腫瘤藥第三節(jié)抗腫瘤抗生素鹽酸米托蒽醌鹽酸米托蒽醌藥理作用：用于治療晚期乳腺癌，非霍奇金病淋巴瘤和成人急性非淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)。代謝：本品進(jìn)入體內(nèi)后很快被吸收進(jìn)入組織，從尿中發(fā)現(xiàn)有側(cè)鏈被氧化成羧基的代謝產(chǎn)物。第七章:抗腫瘤藥第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物羥喜樹堿羥喜樹堿化學(xué)名：10-羥基喜樹堿理化性質(zhì)：黃色柱狀結(jié)晶。不溶于水，微溶于有機(jī)溶劑，由于具有酚性羥基而溶于堿性水溶液，溶液具有黃色熒光。第七章:抗腫瘤藥第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物羥喜樹堿羥喜樹堿藥理作用：毒性比較低，很少引起血尿和肝腎功能損傷，主要用于腸癌，肝癌和白血病的治療。代謝：本品一般為粉針劑，通過靜脈注射，主要以原形從糞便中排出第七章:抗腫瘤藥第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物羥喜樹堿羥喜樹堿類化合物的構(gòu)效關(guān)系：p251圖7-7被氧化活性降低。被還原無活性。羥基，乙基，乙?；〈鸁o活性。取代有活性，乙基取代活性最大。A環(huán)上小基團(tuán)取代有活性；大基團(tuán)取代活性降低。芐基，烯丙基，炔丙基取代均有活性。β-型，?；?H，-Cl取代均無活性。藥效必需，基團(tuán)開環(huán)無活性。第七章:抗腫瘤藥第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物硫酸長春堿硫酸長春堿理化性質(zhì)：白色或類白色的結(jié)晶性粉末。有引濕性，遇光或熱易變黃。易溶于水，微溶于乙醇，可溶于甲醇和氯仿。與1%硫酸鈰銨的硫酸溶液即顯紫色。藥理作用：本品為干擾蛋白質(zhì)合成的抗癌藥物。主要對(duì)淋巴瘤，絨毛膜上皮癌及睪丸腫瘤有效，其他對(duì)肺癌，乳腺癌，卵巢癌及單核細(xì)胞白血病也有效。第七章:抗腫瘤藥

RR1R2CH3CO2CH3OCOCH3

長春堿(Vinblastine)

CHOCO2CH3OCOCH3

長春新堿(Vincristine)CH3CONH2OH長春地辛(Vindesine)

長春花（Catharanthus

rosea)

非對(duì)稱二聚生物堿

1.干擾微管蛋白聚合/解聚藥物長春堿類第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物紫杉醇紫杉醇商品名：Taxol（泰素）理化性質(zhì)：白色針狀結(jié)晶。難溶于水。本品為水針劑，需貯存于避光2~8oC冰箱內(nèi)。第七章:抗腫瘤藥第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物紫杉醇紫杉醇藥理作用：對(duì)卵巢癌，乳腺癌和大腸癌療效突出，對(duì)移植性動(dòng)物腫瘤和黑色素瘤，肺癌也有明顯抑制作用。代謝：靜脈滴注紫杉醇后血漿內(nèi)消除呈二室模型，與血漿蛋白結(jié)合率為95%~98%，僅5%通過腎臟排出，在膽汁中有紫杉醇的羥化代謝物。第七章:抗腫瘤藥紫杉醇、喜樹堿以及維生素甲類化合物抗癌治療作用的證實(shí)已被譽(yù)為20世紀(jì)90年代抗癌藥物的三大發(fā)現(xiàn)。

紫杉烷類機(jī)制：促進(jìn)微管形成并抑制微管解聚，導(dǎo)致細(xì)胞在有絲分裂時(shí)不能形成紡錘體和紡錘絲，使細(xì)胞停止于G2/M期，抑制細(xì)胞分裂和增殖。紫杉醇（Taxol）

紫杉特爾（Docetaxel）紫杉烷類被譽(yù)為過去15年中開發(fā)最好的抗癌藥物第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物紫杉醇構(gòu)效關(guān)系：p257圖7-8A環(huán)進(jìn)行縮環(huán)或打開，活性降低或分化。2-苯甲酰氧基必需，-OH取代活性大大降低。開環(huán)無活性，無D環(huán)有活性。無D環(huán)時(shí)C環(huán)為苯環(huán)，有活性。氨基酯，酯，表異構(gòu)體，去氧有活性，可制成前藥。α-羥基有活性。第七章:抗腫瘤藥第七章:抗腫瘤藥第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物紫杉醇

-OH有活性，酯，-CH3，去氧有活性。對(duì)活性影響不大。

-OH，-Ac，β-構(gòu)型無活性。親脂親水基團(tuán)均有活性，大改變對(duì)活性影響較小。

-H，-OH，β-構(gòu)型，活性均降低。芳基或相應(yīng)基團(tuán)必需，環(huán)己烷取代，苯環(huán)，芳雜環(huán)，苯基多芳環(huán)取代物均有活性。-H，-CH3，取代無活性。酯體內(nèi)有活性，體外無活性，可制成前藥，β-構(gòu)型活性降低，H，-F，-OCH3取代無活性。細(xì)菌有成千上萬種，它們被革蘭氏分為兩類：能被革蘭氏試劑（結(jié)晶紫及碘）染為藍(lán)色的稱革蘭氏陽性細(xì)菌；沒有反應(yīng)或呈紅-粉色的稱為革蘭氏陰性細(xì)菌。革蘭氏陰性細(xì)菌比革蘭氏陽性細(xì)菌多一層含脂多糖的膜壁，它能阻止殺菌劑進(jìn)入細(xì)胞膜，因而難以殺死。第二節(jié)抗病毒藥物據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，人類的傳染病中病毒性疾病高達(dá)60%～65%，病毒性疾病已成為當(dāng)前嚴(yán)重危害人類健康的大敵。目前臨床上應(yīng)用的抗病毒藥主要有五類

（1）抑制脫氧核糖核酸型病毒（抗DNA），如碘苷、阿昔洛韋、泛昔洛韋、阿糖腺苷等。

（2）阻止病毒穿入宿主脫殼，防止宿主細(xì)胞感染，如金剛烷胺等。

（3）抑制核糖核酸型病毒（抗RNA），如病毒唑（三氮唑）核苷。

（4）激發(fā)宿主細(xì)胞合成抗病毒蛋白，抑制病毒繁殖，如干擾素等。（5）抑制病毒顆粒表面神經(jīng)氨酸酶活性，阻止病毒釋放，如異喹啉類等。

阿昔洛韋

拉米夫定抗病毒藥物的開發(fā)有幾個(gè)重要的里程碑。1962年第一抗病毒藥物－碘苷出現(xiàn)，用于抗皰疹。同年又出現(xiàn)金剛烷胺，用于抗流感病毒，于1966年批準(zhǔn)上市。1976年美國FDA批準(zhǔn)上市的干擾素是第一個(gè)廣譜抗病毒藥物。無環(huán)鳥苷（阿昔洛韋）是第一個(gè)特異性的抗病毒酶的抑制劑（特異性：專對(duì)一類病毒有效，對(duì)其它病毒無效），它的毒性很低，可以有效地抑制皰疹病毒。1986年出現(xiàn)了第一個(gè)抗艾滋病藥物AZT，它可以抗艾滋病毒地逆向轉(zhuǎn)錄酶，1990年第一個(gè)抗艾滋病毒的蛋白酶抑制劑－沙奎拉韋出現(xiàn)，到1996年它和AZT等抗逆向轉(zhuǎn)錄酶的藥物聯(lián)合使用，就是雞尾酒療法，此療法可以有效地控制艾滋病情。治療肝炎的抗病毒藥物有很多，目前多用以下幾種：

(1)干擾素：是一種廣譜抗病毒劑，并不直接殺傷或抑制病毒，而主要是通過細(xì)胞表面受體作用使細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，從而抑制乙肝、丙肝病毒復(fù)制，同時(shí)還可以增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的活力，從而起到免疫調(diào)節(jié)作用并增強(qiáng)抗病毒能力。

(2)白細(xì)胞介素-2：即T細(xì)胞生長因子，具胡調(diào)節(jié)免疫、抗病毒、抗腫瘤作用。

(3)核苷類化合物：如阿昔洛韋是一種合成的無環(huán)嘌呤核苷類化合物，可抑制多種脫氧核糖核酸病毒的增殖。

(4)阿糖腺苷類：體內(nèi)、體外均證明對(duì)乙肝病毒有潛在的作用。經(jīng)觀察用藥期間部分患者的脫氧核糖核酸聚合酶陰轉(zhuǎn)，生化和肝組織異常也有好轉(zhuǎn)。

(5)其他：促肝細(xì)胞生長素、胸腺肽、抗乙肝核糖核酸、病毒唑、左旋咪唑、香菇多糖、強(qiáng)力寧及植物血凝素等。病毒性肝炎用藥物

大黃：性味苦寒，有瀉下攻積、瀉火解毒作用、活血祛瘀之功效。大黃醇提液在細(xì)胞培養(yǎng)上有明顯的抗病毒作用，并對(duì)HSV-1的感染有預(yù)防作用,對(duì)病毒顆粒也有直接殺傷作用.此外，大黃醇提液的細(xì)胞毒性極低，甚至有助于細(xì)胞生長。

黃芪：具有補(bǔ)氣升陽作用，為補(bǔ)氣要藥，有增強(qiáng)吞噬細(xì)胞功能、促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化及抑菌、抗HSV-1作用。黃芪A6組分與無環(huán)鳥苷(ACV)合用，療效明顯優(yōu)于單藥治療組，并可減少ACV的副作用，增強(qiáng)療效。

八角蓮：別名鬼臼。具清熱解毒、祛痰散結(jié)作用。實(shí)驗(yàn)表明其水溶性提取物對(duì)HSV-1有較好的抑制作用。

芍藥：其提取物CY對(duì)HSV-1感染所致的皮膚病損有良好治療作用，用藥后次日即可見效。具有抗病毒作用的中藥

大豆總苷：對(duì)HSV-1、柯薩奇B3病毒復(fù)制有明顯抑制作用，對(duì)皰疹型口唇炎有和口腔潰瘍療效顯著其作用機(jī)理與對(duì)病毒的直接殺傷作用密切相關(guān)。

甘草甜素衍物：甘草酸單胺能抑制細(xì)胞內(nèi)HSV-1的增殖。甘草多糖對(duì)HSV-1、VZV、腺病毒Ⅱ型和牛痘病毒均有明顯抑制作用

石榴皮：水煎劑有明顯抑制HSV-2感染作用，不僅能抑制HSV-2在細(xì)胞內(nèi)的增殖，且有較強(qiáng)滅活和阻止HSV-2吸附細(xì)胞作用。

板藍(lán)根和喜樹果：兩種藥物均有殺病毒作用。

芒果苷：其抗HSV-2作用的機(jī)制可能是抑制病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的晚期。

大蒜：HCMV是引起智力遲鈍和其他先天發(fā)育缺限的重要原因。已證明大蒜中含包括大蒜新素(dially

trisulfide)和ajoene等多種抗HCMV有效成分，臨床上用大蒜制劑防治HCMV感染取得了明顯效果。

常用于治療病毒性肝炎的中藥：茵陳、柴胡、虎杖、大黃、黃芩、龍膽草、板藍(lán)根或大青葉、蒲公英、連翹、郁金、丹參、五味子、黃芪等。第四節(jié)抗組胺藥抗組胺藥即常說的抗過敏藥。組胺是一種化學(xué)介質(zhì)，存在于人體的組織內(nèi)的肥大細(xì)胞和血液的嗜堿性白細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)這些細(xì)胞受到免疫性原因或其它理化因素刺激后，抗原與細(xì)胞表面的IgE結(jié)合，使細(xì)胞受傷釋放大量組胺等。組胺通過各組織器官的H1和H2受體引