唑來(lái)膦酸與骨質(zhì)疏松癥

骨質(zhì)疏松癥及唑來(lái)膦酸的應(yīng)用骨質(zhì)疏松癥的概念

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少，骨組織微結(jié)構(gòu)破壞，骨骼脆性增加和易發(fā)生骨折的全身性疾病WHO定義圖解T-值正常骨密度骨密度降低骨質(zhì)疏松癥峰值骨密度正常骨質(zhì)減少骨質(zhì)疏松癥WorldHealthOrganization(WHO),1994男性女性峰值骨密度絕經(jīng)后骨質(zhì)丟失增齡性骨質(zhì)丟失骨量（骨骼總鈣含量，克）年齡（歲）HomeCareProvider,1997,Vol.2,No1,37-4030歲達(dá)到高峰正常椎骨和骨質(zhì)疏松癥椎骨彎腰、駝背、身高變矮骨質(zhì)疏松性骨折的危害—“四高一低”

高復(fù)發(fā)率發(fā)生骨折后再次骨折的風(fēng)險(xiǎn)升高50%再發(fā)骨折患者占骨折總患者數(shù)10%以上

高致殘率和高死亡率髖部骨折患者50%終生殘疾，15%~25%生活不能自理髖部骨折后1年內(nèi)死亡率升高15%~20%

高費(fèi)用全球骨質(zhì)疏松性骨折年度費(fèi)用高達(dá)28億美元國(guó)內(nèi)骨折患者年治療費(fèi)用3~5萬(wàn)元不等

低生活質(zhì)量患者疼痛、行動(dòng)能力下降、跌倒恐懼、焦慮與壓抑嚴(yán)重并發(fā)癥為肺炎、褥瘡、肺栓塞、感染、老年癡呆等高復(fù)發(fā)率高致殘率高死亡率高費(fèi)用低生活質(zhì)量BoneDensitometryinClinicalPractice.BMJ.1995;310:1507-1510椎骨和髖關(guān)節(jié)骨折后果嚴(yán)重髖關(guān)節(jié)骨折的疼痛持續(xù)6個(gè)月髖關(guān)節(jié)骨折會(huì)有1/3失去活動(dòng)能力增加死亡率的17%椎骨骨折還會(huì)有其它并發(fā)癥原發(fā)和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥

:絕經(jīng)和增齡繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥

:疾病和藥物

1.外源性的皮質(zhì)激素,庫(kù)興綜合癥

2.甲旁亢、甲亢,性腺機(jī)能減退3.

多發(fā)性骨髓瘤

4.多種慢性腎臟疾病所致的腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良5.胃腸營(yíng)養(yǎng)性疾病：神經(jīng)性厭食癥，各種消化道的紊亂...6.肝病、血液系統(tǒng)疾病

7.器官移植

8.神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病長(zhǎng)期制動(dòng)、太空旅行

9.酒精中毒

10.藥物、毒物不可控制因素可控制因素人種（白種人、黃種人）低體重性別（女性）藥物（皮質(zhì)激素等）年齡（女性>65歲，男性>70歲）雌激素低下（閉經(jīng)或早絕經(jīng)）母系骨折家族史吸煙、過(guò)度飲酒和咖啡等出生低體重體力活動(dòng)缺乏引起低骨量的先天性疾病飲食中鈣、維生素D缺乏2010年的NOF指南中骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素/professionals/clinical-guidelines可引起骨質(zhì)疏松癥藥物長(zhǎng)期和過(guò)量使用糖皮質(zhì)激素苯妥英、苯巴比妥、去氧苯巴比妥呋塞米肝素考來(lái)烯胺含鋁的抗酸劑甲狀腺素四環(huán)素HomeCareProvider,1997,Vol.2,No1,37-40骨折好發(fā)的幾個(gè)部位腕骨腰椎髖跟骨指骨主要：腰椎、髖關(guān)節(jié)、腕骨規(guī)律的日照積極的生活方式健康的飲食骨骼健康骨骼健康非藥物干預(yù)措施杜絕不良嗜好嗜酒吸煙喝咖啡相關(guān)的藥物治療常用雙膦酸鹽類(lèi)藥物的給藥方式口服劑型靜脈劑型阿侖膦酸利塞膦酸伊班膦酸伊班膦酸唑來(lái)膦酸每日口服10mg的阿侖膦酸鈉最常見(jiàn)的副作用ProductinformationFosmax?brandofalendronatesodium.Merck&Co.,Inc.,WestPoint,PA19486,March1996口服雙膦酸鹽的服藥程序——繁瑣6-8盎司白水服用不可用礦化水、咖啡、茶、果汁前后30分鐘空腹、不能躺下ProductinformationFosmax?brandofalendronatesodium.Merck&Co.,Inc.,WestPoint,PA19486,March1996有嚴(yán)重低血鈣腎臟疾病孕婦需要護(hù)理的患者嚴(yán)重上消化道問(wèn)題的患者ProductinformationFosmax?brandofalendronatesodium.Merck&Co.,Inc.,WestPoint,PA19486,March1996口服阿侖不能給藥的人群雙膦酸鹽類(lèi)藥物的靜脈給藥方式伊班膦酸唑來(lái)膦酸每3月1次，2mg每年1次，5mg伊班膦酸鈉與唑來(lái)膦酸是靜脈治療骨質(zhì)疏松癥的藥物

治療骨質(zhì)疏松癥“三大誤區(qū)”

補(bǔ)鈣能夠治好骨質(zhì)疏松治療骨質(zhì)疏松不辯病因鈣補(bǔ)得越多越好骨質(zhì)疏松癥治療不能單靠補(bǔ)鈣老年人骨質(zhì)疏松的根本原因是：新骨生成的作用明顯減弱，骨質(zhì)丟失嚴(yán)重，因此抑制骨質(zhì)丟失對(duì)老年人防治骨質(zhì)疏松是非常重要的。老年人單純補(bǔ)鈣并不能使骨量停止減少。目前尚無(wú)充分證據(jù)表明單純補(bǔ)鈣可以替代其它抗骨質(zhì)疏松藥物治療。我已經(jīng)運(yùn)了那么多磚給你，怎么房子還越來(lái)越矮呀！唉，沒(méi)辦法，他拆得比我蓋得更快呀！Ca++骨量骨量骨量再多的鈣也會(huì)流失！?。〉偃缒环免}或維生素D受益風(fēng)險(xiǎn)

骨質(zhì)疏松癥藥物治療選擇

唑來(lái)膦酸的應(yīng)用療效最久作用最強(qiáng)使用最方便相對(duì)作用強(qiáng)度100000與羥磷灰石結(jié)合力最強(qiáng)骨結(jié)合時(shí)間達(dá)數(shù)月至數(shù)年之久最佳選擇唑來(lái)膦酸與骨羥基磷灰石結(jié)合力最強(qiáng)，相對(duì)作用強(qiáng)度是依替膦酸的100000倍，阿侖膦酸的10倍NancollasGH,etal.Bone.2006;38(5):617–627一年僅一次唑來(lái)膦酸的特點(diǎn)—作用最強(qiáng)、療效最久、使用最方便25唑來(lái)膦酸的作用機(jī)制唑來(lái)膦酸主要抑制細(xì)胞甲羥戊酸(MVA)代謝通路，影響破骨細(xì)胞功能

焦磷酸法尼酯(FPP)和香葉基焦磷酸(GGPP)合成受阻抑制膽固醇和類(lèi)戊二烯脂質(zhì)合成GTP酶失活破骨細(xì)胞抑制FPP和GGPP是

GTP酶轉(zhuǎn)錄后修飾所必需GTP酶調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞形態(tài)、骨架排列、膜刷狀緣的形成破骨細(xì)胞凋亡26唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的臨床療效改善骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)提升骨密度全面提升骨密度髖部骨折后患者骨密度提升改善骨結(jié)構(gòu)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)起效時(shí)間降低多發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)全面降低各部位骨折風(fēng)險(xiǎn)降低老年患者骨折風(fēng)險(xiǎn)降低死亡率27唑來(lái)膦酸顯著提升75歲以上老年患者髖部骨密度骨密度測(cè)定部位與安慰劑組比較差異*P值股骨頸1年2.3<0.0013年5.0<0.001全髖1年3.0<0.0013年6.3<0.001*為唑來(lái)膦酸和安慰劑相對(duì)于基線(xiàn)變化率的差值StevenBoonen，JournaloftheAmericanGeriatricsSociety2010,

Volume58,Issue2,,Pages:292-299唑來(lái)膦酸可以顯著改善患者髖部骨密度，但髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)降低不顯著，可能老年患者髖部骨折主要由于非骨骼原因存在，如跌倒風(fēng)險(xiǎn)等28唑來(lái)膦酸兩項(xiàng)核心研究結(jié)果表明唑來(lái)膦酸用于75歲以上的老年患者與其他口服雙膦酸藥物一樣，可以降低椎體以及非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著改善患者髖部骨密度顯著降低主要骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)（<75歲以及≥75歲患者骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)基線(xiàn)水平無(wú)顯著差異）與75歲以下年齡患者安全性一致

唑來(lái)膦酸可改善人工關(guān)節(jié)假體術(shù)后松動(dòng)WedemeyerC，etal.JBiomaterials，2005，26(17):3719~3725Wedemeyer等報(bào)道了唑來(lái)膦酸用于治療人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體骨溶解的研究。通過(guò)建立聚乙烯顆粒誘導(dǎo)的骨溶解模型,發(fā)現(xiàn)唑來(lái)膦酸能提高新骨形成面積和骨厚度，說(shuō)明唑來(lái)膦酸不僅能抑制假體周?chē)俏?，有效阻止假體周?chē)橇縼G失，還有促進(jìn)骨沉積的作用。骨面積骨厚度唑來(lái)膦酸顯著降低骨折術(shù)后的死亡率--雙膦酸鹽治療使老年和骨折高危人群死亡率下降11%--隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，唑來(lái)膦酸相對(duì)于安慰劑使死亡率下降28%在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑照的臨床研究中，共有1065例患者每年接受唑來(lái)膦酸注射治療(5mg)，1062例患者接受安慰劑治療?；颊呓邮芄钦凼中g(shù)后或發(fā)生髖部骨折后90天內(nèi)注射唑來(lái)膦酸。所有患者(平均年齡74.5歲)均補(bǔ)充鈣劑和維生素D。觀察時(shí)間為1.9年，終點(diǎn)事件為新臨床骨折的發(fā)生。在安全性分析中，唑來(lái)膦酸治療1054例患者中101例(9.6%)死亡，安慰劑治療1057例患者中141例(13.3%)死亡，唑來(lái)膦酸使全因死亡率下降了28%。研究表明，1年1次注射唑來(lái)膦酸，可有效降低髖部骨折術(shù)后患者的死亡率，改善預(yù)后MarkJ.Bolland，etal.JClinEndocrinolMetab,March2010,95(3):1174–1178KennethW.Lyles，etal.NEnglJMed357(18):1799-1804

骨折術(shù)后早期雙膦酸鹽用藥評(píng)價(jià)唑來(lái)膦酸對(duì)骨折愈合影響的文獻(xiàn)報(bào)道

唑來(lái)膦酸不影響骨折愈合進(jìn)程，在骨形成的過(guò)程中，唑來(lái)膦酸對(duì)干骺端連續(xù)刺激作用，產(chǎn)生較多小梁骨和較少纖維變性骨折愈合隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，唑來(lái)膦酸可促進(jìn)骨折鋼釘?shù)墓潭∕arcosAlmeidaMatos,etal.JOrthopaedTraumatol,2010,11:7–12MarcosAlmeidaMatos,etal.ActaCirúrgicaBrasileira,2007,Vol22(2):115-118AnnaKajsaHarding,etal.ActaOrthopaedica2011;82(4):465–470C.Colón-Emeric,etal.OsteoporosInt,2011,(22):2329–2336唑來(lái)膦酸可能在骨折愈合某些階段有促進(jìn)作用，術(shù)后2周內(nèi)不影響骨折愈合;術(shù)后2周后給藥效果最好。HORIZON-PFT研究結(jié)果提示，骨折術(shù)后2周內(nèi)給予唑來(lái)膦酸，不影響骨折愈合

骨折術(shù)后早期雙膦酸鹽用藥評(píng)價(jià)骨折早期用藥總結(jié)

骨質(zhì)疏松骨折診療指南建議骨折術(shù)后宜選用抗骨吸收藥物，在降鈣素緩解疼痛的基礎(chǔ)上，雙膦酸鹽可顯著降低再發(fā)骨折(脊柱、髖部等)的發(fā)生率；雙膦酸鹽對(duì)術(shù)后已恢復(fù)正常活動(dòng)的患者安全有效

對(duì)骨結(jié)構(gòu)影響的檢測(cè)骨穿刺檢查表明唑來(lái)膦酸不影響正常骨小梁結(jié)構(gòu)骨折術(shù)后2周后使用唑來(lái)膦酸效果較好，聯(lián)合降鈣素可有效緩解骨痛，降低再骨折風(fēng)險(xiǎn)；患者接受唑來(lái)膦酸治療，獲益大于風(fēng)險(xiǎn)

骨折早期使用的文獻(xiàn)報(bào)道骨折術(shù)后2周內(nèi)給予唑來(lái)膦酸，不影響骨折愈合；術(shù)后2周后使用效果好唑來(lái)膦酸的臨床應(yīng)用治療變形性骨炎優(yōu)于利塞膦酸鈉Paget’s病

易發(fā)生骨折骨生長(zhǎng)異常，新骨替代斷骨的正常循環(huán)中斷，骨折增多，形成的替代骨結(jié)構(gòu)變大和脆弱病因不明可能與病毒感染、炎癥、腫瘤、內(nèi)分泌紊亂、血供異常、自身免疫及結(jié)締組織代謝缺陷有關(guān)藥物治療治療標(biāo)準(zhǔn)藥物和常用藥物均為雙膦酸鹽，以唑來(lái)膦酸和利塞膦酸為主臨床癥狀風(fēng)濕樣骨關(guān)節(jié)痛、脊柱和四肢畸形、病理骨折及腦、脊髓壓迫癥狀，經(jīng)常會(huì)引發(fā)骨痛唑來(lái)膦酸的臨床應(yīng)用治療變形性骨炎優(yōu)于利塞膦酸鈉76.5年患者隨訪療效確證

患者分別接受唑來(lái)膦酸和

利塞膦酸鈉治療

對(duì)治療應(yīng)答者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)6.5

年的隨訪唑來(lái)膦酸組0.7%復(fù)發(fā)應(yīng)答丟失12.5%利塞膦酸鈉組20%復(fù)發(fā)應(yīng)答丟失62%唑來(lái)膦酸治療Paget’s病提供較長(zhǎng)的維持時(shí)間骨穿刺檢查表明正常骨骼無(wú)重塑和礦物質(zhì)缺失7.ReidIR,etal.JBoneMinerRes.2011Sep;26(9):2261-2270

唑來(lái)膦酸的臨床應(yīng)用治療變形性骨炎優(yōu)于利塞膦酸鈉86個(gè)月隨機(jī)

雙盲試驗(yàn)比較注射唑來(lái)膦酸與口服利塞膦酸療效骨形成標(biāo)記SAP、PINP骨吸收標(biāo)記b-CTX確證唑來(lái)膦酸治療作用優(yōu)于利塞膦酸起效更快速更多患者骨轉(zhuǎn)化率恢復(fù)正常利塞膦酸組58%SAP復(fù)?！騺?lái)膦酸組89%利塞膦酸組74%療效指標(biāo)--唑來(lái)膦酸組96%6個(gè)月綜合療效8.LylesK,etal.OsteoporosInt2005:16(3);S1-S15唑來(lái)膦酸的臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用不良反應(yīng)可控，安全性高9369.GrbicJT,etal.JAmDentAssoc.2010Nov;141(11):1365-1370包括大腿骨非典型骨折和心房顫動(dòng)等，目前未發(fā)現(xiàn)與BPs的使用存在明確關(guān)聯(lián)腎功能改變流感樣癥狀下頜骨壞死其他

唑來(lái)膦酸不良反應(yīng)嚴(yán)格控制靜脈注射的劑量和時(shí)間(延長(zhǎng)至30-60min)后，腎損傷極少出現(xiàn)；建議用藥前2小時(shí)內(nèi)補(bǔ)水500mL；不用于嚴(yán)重腎功能不全多見(jiàn)于初次使用，常見(jiàn)發(fā)熱、骨骼肌肉疼痛等，給予對(duì)乙酰氨基酚對(duì)癥治療后，可下降50%發(fā)生率小于1/14200治療前進(jìn)行口腔檢查治療期避免口腔手術(shù)

唑來(lái)膦酸，一年一次，患者依從性高英國(guó)研究數(shù)據(jù)顯示，口服雙膦酸鹽1年內(nèi)停藥率42%，5年內(nèi)停藥率76%其他研究表明，口服制劑47%患者6個(gè)月內(nèi)，54%患者1年內(nèi)依從性不佳相對(duì)于口服制劑，66%-79%患者更愿選擇1年1次注射唑來(lái)膦酸縱向隊(duì)列研究顯示，口服雙膦酸鹽1年內(nèi)停藥率較高口服日劑型停藥率68%，周劑型停藥率56%＊RajCarmona，etal.PatientPreferenceandAdherence2009(3):189-190

唑來(lái)膦酸的臨床應(yīng)用唑來(lái)膦酸應(yīng)用的患者類(lèi)型：原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥老年性骨質(zhì)疏松癥繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥:影響骨代謝的疾?。ㄈ纾?/p>

糖尿病、癌癥等）或長(zhǎng)期應(yīng)用藥物（如：激素）導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松Paget’s骨?。ㄗ冃涡怨茄祝?/p>

唑來(lái)膦酸的臨床應(yīng)用唑來(lái)膦酸的使用方法：骨折術(shù)后2周后應(yīng)用；測(cè)肌酐>35ml/min；測(cè)血鈣>2.13umoL/L。使用前靜滴500ml氯化鈉；100ml依固緩慢靜滴，時(shí)間在30分鐘1小時(shí)；之后靜點(diǎn)500ml氯化鈉。一年內(nèi)口服鈣片(1000~1500mg/d)、維生素D3(800~1200IU/d)。注射后避免發(fā)生流感樣不良反應(yīng)，可口服非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥3天。一年一次，全程防護(hù)40

40≤3天>3天任何一次唑來(lái)膦酸5mg輸注后最常見(jiàn)(>5%)一過(guò)性癥狀唑來(lái)膦酸5mg

(n=3862)

n(%)Placebo

(n=3852)n(%)唑來(lái)膦酸5mg

(n=3862)

n(%)Placebo

(n=3852)n(%)發(fā)熱621(16.1)79(2.1)120(3.1)107(2.8)肌痛365(9.5)66(1.7)122(3.2)85(2.2)流感樣癥狀301(7.8)61(1.6)54(1.4)44(1.1)頭痛273(7.1)90(2.3)247(6.4)243(6.3)關(guān)節(jié)痛245(6.3)76(1.9)739(19.1)744(19.3)Note:AEswithanincidenceofatleast2.0%inthefirst3daysarecomparedtotheirincidenceafterthefirst3days.唑來(lái)膦酸5mg給藥后一過(guò)性癥狀多在發(fā)生后3天內(nèi)緩解

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